朱玉潔　李麗　周莉莉

[摘要] 目的 基于GAMP5理論，總結(jié)出我國藥物臨床試驗機構(gòu)進行計算機化系統(tǒng)驗證的完整實施流程并進行實證研究。方法 基于GAMP5中提出的驗證生命周期V模型，結(jié)合ECTS系統(tǒng)實證研究，提出藥物臨床試驗計算機化系統(tǒng)驗證的實施方案。結(jié)果 順利完成對ECTS系統(tǒng)的風險評估、配置測試/安裝確認、功能測試/運行確認和需求測試/性能確認。結(jié)論 藥物臨床試驗機構(gòu)可在GAMP5理論指導下結(jié)合機構(gòu)計算機化系統(tǒng)制定有效的驗證流程與方案。

[關(guān)鍵詞] 計算機化系統(tǒng)；驗證；GAMP5

[中圖分類號] R951 [文獻標識碼] A [文章編號] 1672-5654（2018）02（a）-0151-03

2016年7月29日CFDA發(fā)布了《臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導原則》，提出“系統(tǒng)驗證必須在EDC（Electronic Data Capture， EDC）系統(tǒng)上線運行（包括系統(tǒng)升級版本或升級相關(guān)模塊）之前完成[1]。”藥物臨床試驗數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)驗證是各家國家藥物臨床試驗機構(gòu)面臨的重要課題。但關(guān)于藥物臨床試驗計算機化系統(tǒng)的驗證鮮有學者進行討論，國內(nèi)進行數(shù)據(jù)完整性和計算機系統(tǒng)驗證主要遵循國際制藥工程協(xié)會ISPE的GAMP5（Good Automated Manufacturing Practice-Rev5） 指南[2]。該文擬根據(jù)GAMP5的內(nèi)容對該醫(yī)院的ECTS系統(tǒng)進行系統(tǒng)驗證的實證研究。

1 藥物臨床試驗管理系統(tǒng)驗證實施研究

GAMP5中將計算機化系統(tǒng)分為硬件、軟件、網(wǎng)絡組件和可控的功能和相關(guān)文件幾個組成部分[2]。

目前，大部分醫(yī)療機構(gòu)使用的EDC硬件均屬于標準硬件，包括服務器和電腦終端，如表1所示[3]。軟件分類是指導性分類包括不可配置軟件、可配置軟件、定制軟件4類，中間沒有嚴格的界限[4]。GAMP5對驗證流程提出了驗證生命周期V模型，臨床試驗管理系統(tǒng)的生命周期包括系統(tǒng)的建立、驗證、維護、運營、變更管理、退役。根據(jù)V模型，計算機化系統(tǒng)驗證要經(jīng)歷5個階段。見圖2[1]。

藥物臨床試驗計算機化類型包括機構(gòu)辦公室的管理系統(tǒng)，專業(yè)信息采集系統(tǒng)，藥品管理系統(tǒng)和檢查科室的信息采集系統(tǒng)四大組成部分[5-6]。具體內(nèi)容見圖3。

2 ECTS系統(tǒng)驗證實證

ECTS系統(tǒng)（E-clinical Trial System）是藥物臨床試驗管理的信息化系統(tǒng)[6]。該軟件由于是自定義開發(fā)的，根據(jù) GAMP5 分級標準定級為第 5 類。

2.1 對系統(tǒng)進行風險評估

在以上驗證V模型，在ECTS系統(tǒng)驗證方案中規(guī)定供應商職責，編制用戶需求說明（URS）的基礎(chǔ)上，進行該系統(tǒng)的風險評估。

2.1.1 模塊關(guān)鍵性評估（CCA） 藥物臨床試驗計算機系統(tǒng)硬件部分較簡單，主要是服務器和終端設(shè)備，非關(guān)鍵性部分，主要評估軟件系統(tǒng)中的關(guān)鍵性模塊。確定關(guān)鍵性問題，對每個模塊進行關(guān)鍵性評估，如果模塊關(guān)鍵性問題任何一個回答為“是”，則確定為關(guān)鍵性模塊。對ECTS系統(tǒng)的部件進行關(guān)鍵性評估，部分評估結(jié)果如表1所示。

2.1.2 功能性風險評估 對關(guān)鍵模塊可能發(fā)生風險進行評估，確定各個模塊發(fā)生風險的嚴重性（severity S）、發(fā)生頻度（occurrence O）和可探測度（detection D）。應用公式RPN=S*P*D計算風險優(yōu)先級（RPN）. 將RPN分值按大小排序，得到了風險控制中的關(guān)鍵控制點。ECTS系統(tǒng)功能性風險評估內(nèi)容見表2。

2.1.3 風險再審查 在功能風險確認后，對中高風險的模塊采取一定措施后，再次進行確認。

2.2 配置測試/安裝確認

ECTS系統(tǒng)安裝確認分為資料確認，硬件安裝確認和軟件安裝確認。主要關(guān)注軟件使用說明書和標準操作規(guī)程是否齊全。硬軟件安裝到位，記錄型號和參數(shù)，標識清晰。

2.3 功能測試/運行確認

2.3.1 人機界面測試 人機界面是計算機化系統(tǒng)的操作界面，此測試通過對照操作文件，逐一檢查人機界面的操作、顯示與說明文件是否一致。

2.3.2 報警功能測試 報警功能測試目的是確認實驗室檢查值、受試者隨訪時間、藥品信息等超過設(shè)定限值時，系統(tǒng)能夠有報警提示。實驗室檢查值報警確認方法是輸入超過正常值上限2倍的肌酐（或其他指標）數(shù)值，確認研究者界面是否有報警提示。設(shè)置受試者隨訪日期為測試前3 d，確認研究者界面是否有提示信息。輸入藥品有效期日期為近1個月數(shù)值，確認藥品管理員界面是否有提示信息。

2.3.3 斷電測試 斷電測試一方面是確認系統(tǒng)在斷電重啟后各項功能運行正常，另一方面是確認信息不會因斷電而丟失。

2.3.4 數(shù)據(jù)存取測試 數(shù)據(jù)存取是ECTS系統(tǒng)的重要功能。該項測試要確認系統(tǒng)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)在保存期內(nèi)可以正常儲存和查看，存儲路徑正確，并可以形成數(shù)據(jù)表或者CRF。

2.4 需求測試/性能確認

2.4.1 電子簽名功能測試 該階段要確認電子簽名適用于ECTS系統(tǒng)要求電子簽名的所有電子記錄，包括產(chǎn)生、修正、維護、存檔、復原或傳遞的任何形式的電子表格。功能測試簽名的可用性和權(quán)限實現(xiàn)的保密性。

2.4.2 稽查軌跡日志功能測試 稽查軌跡內(nèi)容包括：數(shù)據(jù)的初始值，產(chǎn)生時間及操作者；對數(shù)據(jù)的任何修改，日期和時間，修改原因，操作者均有日志記錄[1]。稽查軌跡日志功能的實現(xiàn)是保證源數(shù)據(jù)真實性的重要功能。功能測試時刻意修改實驗室檢驗數(shù)值，主管評分結(jié)果，日期等重要數(shù)據(jù)內(nèi)容查看日志記錄信息是否完整。

2.4.3 源數(shù)據(jù)驗證、注釋、質(zhì)疑管理功能測試 源數(shù)據(jù)核查確認是確保臨床數(shù)據(jù)真實完整性的必要措施之一，確認ECTS系統(tǒng)具備標注的功能，監(jiān)察員可以借助數(shù)據(jù)質(zhì)疑功能和稽查軌跡日志功能對源數(shù)據(jù)進行核查。

2.4.4 邏輯核查功能測試 ECTS系統(tǒng)最重要的優(yōu)勢之一是能夠?qū)嶒炇覕?shù)值，評分值、時間等數(shù)據(jù)進行邏輯核查，確認ECTS系統(tǒng)具備構(gòu)建邏輯核查功能模塊，能夠根據(jù)不同項目的具體要求設(shè)計邏輯核查內(nèi)容。

3 結(jié)語

計算機化系統(tǒng)在我國藥物臨床試驗機構(gòu)數(shù)據(jù)管理和業(yè)務管理中運用廣泛，但在計算機化系統(tǒng)驗證方面缺乏足夠的法規(guī)與指南的支持，我國臨床試驗機構(gòu)難以開展規(guī)范的系統(tǒng)驗證工作。該文通過ECTS實證研究證實GAMP5可以作為藥物臨床試驗機構(gòu)進行計算機化系統(tǒng)驗證的指導方針，完善系統(tǒng)驗證工作。一方面是為了符合《EDC指導原則》[7]，另一方面也為保證臨床試驗數(shù)據(jù)完整性和真實性作出保障。

[參考文獻]

[1] SFDA.臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集技術(shù)指導原則[EB/OL].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/160963.html.

[2] ISPE.GAMP5： A risk-based Approach to Complicant GXP Computerized systems[S].[2015-6-15].http：//www.ispe.org/gamp-5.

[3] 翟鐵偉，丁恩峰，高海燕.符合新版GSP要求的計算機系統(tǒng)驗證[J].化工與醫(yī)藥工程，2014，35（1）：25-28.

[4] 秦垚，梁毅.基于GAMP5的我國制藥企業(yè)計算機化系統(tǒng)驗證的應用研究[J].現(xiàn)代制造，2016（17）：1-11.

[5] 丁倩，曹彩.我國藥物臨床試驗信息化建設(shè)初探[J]中國新藥雜志，2012（7）：722-727.

[6] 朱玉潔，周莉莉，李麗.藥物臨床試驗系統(tǒng)ECTS的構(gòu)建和特點[J].中國醫(yī)院藥學雜志，2017，37（6）：549-552.

[7] 國家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于征求藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范修訂稿意見的通知[EB/OL].[2015-02-06].http：//www.sda.gov.cn/WS01/CL0778/113991.html.

（收稿日期：2017-11-04）