高彬洋 盧強 黃顏 崔麗英

病歷摘要

患者 男性，61歲，主因頭痛伴復視3月余，于2017年11月21日入院?；颊?月余前（2017年8月）受涼后流清涕，伴左側頭痛，日間表現(xiàn)為左側額頂部過電樣疼痛，數(shù)字評價量表（NRS）4～5分，持續(xù)無緩解，夜間疼痛癥狀加重，表現(xiàn)為左側額頂部搏動性脹痛，NRS評分7～8分，無法入睡，自行服用布洛芬或氨芬咖匹林片（具體方案不詳）后，頭痛短暫性緩解，無惡心、嘔吐，無發(fā)熱。外院最初診斷不詳，予頭孢菌素類抗生素（具體方案不詳）治療5 d，癥狀未見改善，并逐漸出現(xiàn)眩暈、復視、左眼外展內收受限、遮蓋左眼后眩暈，復視可緩解，左眼左右視不能、上下視尚可，進一步行頭部CT檢查，臨床考慮“缺血性卒中可能”，予藥物治療（具體方案不詳）1.50個月，無明顯緩解。14 d前（2017年11月7日）無明顯誘因出現(xiàn)左側齒齦和面部感覺減退，雙耳偶有轟鳴音；11 d前（11月10日）出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難、言語不清、鼻音重，癥狀進行性加重至無法正常飲食，僅能進流食；外院行頭部MRI增強掃描（11月11日）顯示，左側顱底硬腦膜增厚伴強化征象，眼眶CT未見明顯異常，未予特殊治療；5 d前（11月16日）出現(xiàn)間斷性午后發(fā)熱，伴盜汗、乏力，體溫最高38.5℃，多發(fā)生于19:00～20:00，持續(xù)1～2 h后體溫自行恢復，無畏寒、寒戰(zhàn)，無咳嗽、咳痰、咯血。為求進一步診斷與治療，至我院就診?；颊咦园l(fā)病以來，精神尚可，睡眠較差，因飲水嗆咳、吞咽困難而飲食欠佳，小便正常，便秘，體重下降7 kg，否認口干、眼干、光過敏、皮疹、口腔潰瘍、關節(jié)腫痛和雷諾現(xiàn)象等。

既往史、個人史及家族史 患者既往有慢性鼻炎史，發(fā)病前鼻竇炎發(fā)作，經(jīng)治療后緩解。平素身體健康，無高熱驚厥史和顱腦創(chuàng)傷史，無特殊物品接觸史?；颊呶鼰熓?0余年、20支/d，已戒煙20年；不飲酒。否認家族中類似疾病病史，否認家族遺傳性疾病病史。

入院后體格檢查 體溫36.2℃，脈搏110次/min，呼吸20 次/min，血壓120/80 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），脈搏血氧飽和度（SpO2）0.94（0.90～1.00）；神志清楚，對答切題，粗測高級智力正常；雙側眼底未見明顯異常，左側眼裂大于右側，左眼瞬目反射減少、輻輳反射無法完成，左眼閉目偏弱，示齒口角右偏，語音低、鼻音重，懸雍垂右偏，右側咽腭弓稍高，雙側咽反射減弱；四肢肌容積和肌力正常、肌張力增高，共濟運動和深淺感覺檢查未見明顯異常，可直線行走，腱反射亢進，病理征陰性，腦膜刺激征陰性，自主神經(jīng)系統(tǒng)未見明顯異常。

輔助檢查 實驗室檢查：血常規(guī)白細胞計數(shù)為13.40×109/L［（4～ 10）×109/L］，中性粒細胞比例0.87（0.50～0.75）；肝功能試驗血清丙氨酸轉氨酶（ALT）282 U/L（7～40 U/L），天冬氨酸轉氨酶（AST）190 U/L（13～55 U/L）；尿常規(guī)和尿沉渣24 h尿蛋白定量52 g（0～150 g），紅細胞潛血25 個/μl（＜25 個/μl），紅細胞計數(shù)9.70 個/μl（≤ 7.50 個/μl）；尿常規(guī)、便常規(guī)、腎功能試驗、電解質和凝血功能均于正常值范圍；感染相關檢測結核菌素純蛋白衍生物（PPD）、血清結核分枝桿菌感染T細胞斑點試驗（T?SPOT.TB）、血清巨細胞病毒（CMV）/EB病毒（EBV）DNA、感染四項［乙型肝炎病毒表面抗原（HbsAg）、丙型肝炎病毒（HCV）抗體、梅毒螺旋體（TP）抗體、人類免疫缺陷病毒（HIV）抗體］均呈陰性，2次痰培養(yǎng)均呈陰性，包括細菌和真菌培養(yǎng)、奴卡菌涂片、抗酸染色、六胺銀（PASM）染色、墨汁染色、結核分枝桿菌（MTB）/非結核分枝桿菌（NTM）DNA均呈陰性；免疫相關檢測血清超敏C?反應蛋白（hs?CRP）158.95 mg/L（0～3 mg/L）、紅細胞沉降率（ESR）＞140 mm/h（0～20 mm/h），血清抗中性粒細胞胞質抗體（ANCA）IgG型免疫熒光法（IFA）呈陽性（＜1∶10）、髓過氧化物酶型ANCA（MPO?ANCA）137 RU/ml（＜20 RU/ml），抗核抗體（ANA）譜、抗可提取性核抗原（ENA）抗體（4+7項）和類風濕性關節(jié)炎（RA）相關自身抗體譜于正常值范圍，血清IgG及其亞型（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）均于正常值范圍。腰椎穿刺腦脊液檢查外觀清亮、透明，壓力58 mm H2O（1 mm H2O=9.81×10?3kPa，80～180 mm H2O），細胞總數(shù)28× 106/L［（0～8）×106/L］、白細胞計數(shù)22×106/L［（0～5）×106/L］、單核細胞計數(shù)22×106/L［（0～5）×106/L］，蛋白定量980 mg/L（150～450 mg/L）、葡萄糖和氯化物均于正常值范圍；病原學篩查呈陰性，包括細菌涂片和培養(yǎng)、真菌涂片、奴卡菌涂片和培養(yǎng)、墨汁染色、抗酸染色、結核分枝桿菌/非結核分枝桿菌DNA測定、梅毒螺旋體明膠凝集試驗（TPPA）和快速血漿反應素試驗（RPR）、TORCH 10項［弓形蟲（TOX）、風疹病毒（RV）、巨細胞病毒、Ⅰ型和Ⅱ型單純皰疹病毒（HSV?1和HSV?2）］、EB病毒衣殼抗原IgM（VCA?IgM）、布氏桿菌虎紅平板凝集試驗、隱球菌抗原、抗萊姆抗體、腦囊蟲抗體均呈陰性；細胞學白細胞計數(shù)1000個/0.50 ml（＜200個/0.50 ml）、淋巴細胞比例0.90（0.60～0.70），激活淋巴細胞陰性，細胞溶解陰性，呈淋巴細胞性炎癥反應；寡克隆區(qū)帶（OB）和副腫瘤相關抗體（抗Hu、Yo、Ri抗體等）于正常值范圍。影像學檢查：頭部MRI增強掃描（2017年11月11日）顯示，左側海綿竇、小腦幕和顱底硬腦膜增厚伴強化征象（圖1），考慮炎癥性病變可能性大。PET?CT顯示，右側肺尖斑片影，代謝稍增高，雙肺支氣管血管束走行區(qū)多發(fā)代謝增高，考慮炎癥性病變。胸部增強CT和高分辨力CT顯示，雙肺支氣管血管束增粗，支氣管壁多發(fā)增厚，雙肺散在索條影，右肺下葉鈣化點，雙側肺門和縱隔多發(fā)小淋巴結，部分鈣化。眼眶CT未見明顯異常。

診斷與治療經(jīng)過 臨床診斷為抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎，繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（HP）。為排除感染，明確病理性質后指導治療，建議行硬腦膜組織活檢術，患者及其家屬顧慮相關風險拒絕。予潑尼松50 mg/次、1次/d口服，每2周減量5 mg，莫昔沙星0.40 g/次、1次/d口服抗感染，曲馬朵50 mg/次、1次/晚口服鎮(zhèn)痛，治療10 d后肝功能試驗明顯升高，考慮藥物相關肝損傷可能，停用莫昔沙星和曲馬朵，改為必需磷脂（易善復）456 mg/次、3次/d和甘草酸二銨（甘利欣）150 mg/次、3次/d口服改善肝功能，體溫恢復正常，癥狀明顯好轉?；颊吖沧≡?8 d，出院后1個月門診隨訪，癥狀無反復，復查增強MRI顯示，增厚的硬腦膜變薄，強化征象減輕，病變范圍縮?。▓D2）。

臨床討論

神經(jīng)科主治醫(yī)師患者老年男性，急性發(fā)病，病程3月余；臨床以左側額頂部脹痛、復視、左眼外展受限為主要表現(xiàn)，進展迅速，出現(xiàn)飲水嗆咳、吞咽困難，伴發(fā)熱、盜汗、體重下降；既往有鼻炎病史；體格檢查可見左側眼裂偏大，左眼瞬目反射減少、閉目反射偏弱，示齒口角右偏，語音低、鼻音重，懸雍垂右偏；頭部MRI增強掃描提示左側顱底硬腦膜增厚伴強化征象。定位診斷：患者臨床癥狀與體征提示第5～10對腦神經(jīng)受累，頭部MRI增強掃描提示硬腦膜受累，臨床表現(xiàn)、體格檢查與影像學結果相符，定位于左側硬腦膜。定性診斷：患者急性發(fā)病，有頭痛等刺激性癥狀，多對腦神經(jīng)受累，結合頭部MRI增強掃描，肥厚性硬腦膜炎診斷明確。病因方面，（1）自身免疫性腦膜炎：①抗中性粒細胞胞質抗體相關腦膜炎，患者血清ANCA陽性，其中MPO?ANCA顯著升高；免疫學指標升高；尿常規(guī)和尿沉渣24 h檢測、胸部增強CT和高分辨力CT提示腎臟和肺受累，抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎診斷明確。腰椎穿刺腦脊液檢查提示非特異性炎癥性改變，考慮肥厚性硬腦膜炎繼發(fā)于抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎可能性大，必要時可行硬腦膜組織活檢術明確診斷。②IgG4相關性肥厚性硬腦膜炎，患者血清IgG及其亞型均于正常值范圍，為不支持點。（2）中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：①結核性腦膜炎，患者有發(fā)熱，伴盜汗、消瘦等全身癥狀；免疫學指標升高；PET?CT提示右肺尖斑片影，考慮全身炎癥反應明顯。且結核分枝桿菌感染易于顱底出現(xiàn)腦膜炎和硬腦膜炎，與該例患者病變部位一致，故不能排除結核分枝桿菌感染，但結核分枝桿菌感染常同時累及硬腦膜和軟腦膜，而該例患者無軟腦膜受累，且PPD試驗和T.SPOT?TB試驗、痰液和腦脊液抗酸染色、結核分枝桿菌/非結核分枝桿菌DNA測定均呈陰性，為不支持點。②其他，患者既往有鼻炎史，此次有鼻竇炎發(fā)作，不能排除其他細菌、真菌感染，但血液、痰液和腦脊液細菌、真菌、病毒等病原學檢測均呈陰性，為不支持點。（3）腫瘤相關腦膜炎：患者老年男性，病程中消瘦現(xiàn)象明顯，不能排除腫瘤，尤其是轉移瘤，但腫瘤標志物篩查均呈陰性，PET?CT未見明顯腫瘤征象，考慮惡性腫瘤可能性較小，必要時可行腦膜組織活檢術以進一步排除。

神經(jīng)科教授患者以頭痛為首發(fā)癥狀，病程中消瘦明顯，一般狀況較差；血清免疫學指標（超敏C?反應蛋白、紅細胞沉降率）明顯升高；頭部MRI增強掃描顯示，左側顱底硬腦膜增厚伴強化征象；既往有鼻炎病史，發(fā)病前鼻竇炎發(fā)作；結合臨床表現(xiàn)、實驗室和影像學檢查，肥厚性硬腦膜炎診斷明確。病因方面考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染或免疫性疾病所致?；颊卟〕讨械哪X神經(jīng)癥狀具有一定可復性，腦脊液細胞學以淋巴細胞反應為主，未見中性粒細胞，故考慮免疫因素介導，抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎可能性大。但患者病變主要累及單側顱中窩底，范圍較局限，有發(fā)熱癥狀，既往有鼻炎史，發(fā)病前有鼻竇炎發(fā)作，仍不能完全排除感染因素，且抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎易合并感染，考慮先予激素治療，觀察病情變化，警惕免疫抑制治療后可能繼發(fā)的感染或原有感染加重，若激素療效不佳，待肝功能恢復正常后，在充分排除感染的基礎上，謹慎加用免疫抑制劑。建議行硬腦膜組織活檢術明確病變性質，向患者及其家屬充分告知病情，交代相關風險和獲益，但患者本人及其家屬均拒絕行硬腦膜組織活檢術。

圖1 治療前頭部MRI增強掃描顯示 1a 冠狀位增強T1WI顯示，左側小腦幕增厚伴強化征象（箭頭所示） 1b 矢狀位增強T1WI顯示，硬腦膜廣泛性增厚伴線樣強化征象（箭頭所示） 1c 橫斷面增強T1WI顯示，左側海綿竇、顳區(qū)硬腦膜增厚伴強化征象（箭頭所示）Figure 1 Head enhanced MRI findings before treatment Coronal enhanced T1WI showed thickened and enhanced left tentorium cerebella(arrow indicates,Panel 1a). Sagittal enhanced T1WI showed extensively thickened dura with linear enhancement(arrows indicate,Panel 1b).Axial enhanced T1WI showed thickened and enhanced dura in left cavernous sinus and temporal region(arrow indicates,Panel 1c).

圖2 治療后復查頭部MRI增強掃描所見 2a 冠狀位增強T1WI顯示，左側小腦幕病變范圍縮?。^所示） 2b 矢狀位增強T1WI顯示，增厚的硬腦膜變薄，病變范圍縮小（箭頭所示） 2c 橫斷面增強T1WI顯示，左側海綿竇、顳區(qū)硬腦膜變薄，病變范圍縮小（箭頭所示）Figure 2 Head enhanced MRI findings after treatment Coronal enhanced T1WI showed shrunken lesion in left tentorium cerebella(arrow indicates,Panel 2a).Sagittal enhanced T1WI showed thickened dura was thinned and the lesion was shrunken(arrows indicate,Panel 2b).Axial enhanced T1WI showed thickened dura in left cavernous sinus and temporal region was thinned and the lesion was shrunken(arrow indicates,Panel 2c).

討 論

肥厚性硬腦膜炎是以硬腦膜肥厚和纖維化炎癥反應過程為特征的少見疾?。?］，由 Charcot和 Joffroy［2］于 1869 年首次描述。近年來，國內外文獻報道增多，Yonekawa等［3］報告159例肥厚性硬腦膜炎患者，主要發(fā)生于顱底、小腦幕和大腦鐮等部位，好發(fā)于成人，男性比例略高于女性，平均發(fā)病年齡約58歲，呈急性或亞急性發(fā)病，多為復發(fā)?緩解病程。研究顯示，其臨床特征主要是慢性頭痛和多發(fā)性腦神經(jīng)功能障礙［4?6］，慢性劇烈頭痛為最常見的首發(fā)癥狀，多數(shù)患者同時出現(xiàn)相應部位的腦神經(jīng)損傷；肥厚的硬腦膜直接壓迫鄰近腦組織或影響靜脈回流，也可以出現(xiàn)相應腦實質受累，以小腦共濟失調、癲發(fā)作常見；少數(shù)患者可以出現(xiàn)顱內靜脈竇血栓形成（CVST）、廣泛性自主神經(jīng)功能障礙、阻塞性腦積水等。

MRI對肥厚性硬腦膜炎有重要診斷價值，主要表現(xiàn)為硬腦膜局灶性或彌漫性增厚，可見結節(jié)狀、線樣病灶，靜脈竇受累也可以表現(xiàn)為結節(jié)狀病灶；T1WI呈現(xiàn)與腦皮質相同的等或略低信號、T2WI呈低信號，增強掃描病灶可見明顯強化［7］。

肥厚性硬腦膜炎的發(fā)病機制尚不明確，根據(jù)病因可以分為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎（IHP）和繼發(fā)性肥厚性硬腦膜炎，常見的繼發(fā)因素主要包括：（1）感染性疾病，如急慢性中耳炎、鼻竇炎，以及梅毒、結核分枝桿菌、隱球菌感染等。病原菌常通過顱骨骨折、中耳炎、鼻竇炎等疾病感染硬腦膜，可行硬腦膜組織活檢術或細菌培養(yǎng)以明確診斷。然而硬腦膜組織活檢術細菌學呈陰性并不能完全排除感染。Parney等［8］報告1例肥厚性硬腦膜炎患者，硬腦膜組織活檢術細菌學呈陰性，但結合其結核病疫區(qū)居住史、PPD試驗強陽性等病史，予抗結核治療后，肥厚性硬腦膜炎相關臨床表現(xiàn)和影像學明顯改善。（2）自身免疫性疾病，如IgG4相關性疾病、抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎［韋氏肉芽腫?。╓G）］、風濕性關節(jié)炎、結節(jié)病等，故認為肥厚性硬腦膜炎與機體免疫異常密切相關。（3）其他，如腫瘤引起的異常免疫反應［副腫瘤綜合征（PNS）］也可以導致肥厚性硬腦膜炎。對一些病因不明的肥厚性硬腦膜炎，排除繼發(fā)性因素后，可以診斷為特發(fā)性肥厚性硬腦膜炎。肥厚性硬腦膜炎病理學呈慢性、非特異性炎癥改變，纖維增生明顯、慢性炎性細胞浸潤，10%可見肉芽腫樣改變［8］；因其對激素治療有效，故認為是一種自身免疫性疾病。

近年來，關于抗中性粒細胞胞質抗體陽性的肥厚性硬腦膜炎的報道越來越多，尤其來自日本的研究報道較多。肥厚性硬腦膜炎可以繼發(fā)于抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎，且?guī)缀鮾H繼發(fā)于韋氏肉芽腫?。?］；臨床表現(xiàn)以頭痛、腦神經(jīng)麻痹、副鼻竇炎為主，全身系統(tǒng)受累輕微；實驗室檢查可見MPO?ANCA和抗人類中性蛋白酶3抗體ANCA（PR3?ANCA）陽性率無顯著差異，胞質型ANCA（c?ANCA）和核周型ANCA（p?ANCA）陽性率亦無顯著差異；病理學顯示硬腦膜肥厚，并可見肉芽腫型炎癥反應、血管炎、多核巨細胞等；免疫治療后可見硬腦膜病變明顯改善。部分學者認為，抗中性粒細胞胞質抗體陽性的肥厚性硬腦膜炎可能是抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎，特別是韋氏肉芽腫病的早期表現(xiàn)或特殊臨床表現(xiàn)［9］。

研究顯示，部分抗中性粒細胞胞質抗體陽性的肥厚性硬腦膜炎患者臨床主要表現(xiàn)為頭痛、腦神經(jīng)受累，全身癥狀輕微，幾乎無血管炎相關臨床證據(jù)；病情活動期c?ANCA呈陰性、p?ANCA呈陽性，部分伴抗核抗體或類風濕因子陽性，與抗中性粒細胞胞質抗體相關血管炎繼發(fā)肥厚性硬腦膜炎的臨床特征不相符，且韋氏肉芽腫病的特異性抗體為c?ANCA或PR3?ANCA；此部分患者病情活動期可見c?ANCA呈陰性、p?ANCA呈陽性，故不符合韋氏肉芽腫病的診斷標準；病程中無呼吸道、腎臟等多臟器受累證據(jù)［10］，因此提出p?ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎的診斷，認為其可能是一種獨立的疾病實體。

目前，國內外關于p?ANCA相關性肥厚性硬腦膜炎的報道較少，根據(jù)文獻總結其臨床特征［9?10］：（1）好發(fā)于50 ～ 70 歲成人，無明顯性別差異。（2）多無明顯誘因，呈亞急性發(fā)病。（3）常見臨床癥狀為頭痛，其次為腦神經(jīng)損害，亦可有其他癥狀，且全身癥狀輕微，部分患者無呼吸道和腎臟等多臟器受累證據(jù)。（4）病情活動期c?ANCA呈陰性、p?ANCA呈陽性，可伴抗核抗體或類風濕因子陽性。（5）血清炎癥反應指標升高，如紅細胞沉降率、超敏C?反應蛋白明顯升高且與病情進展高度相關。（6）采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療效果優(yōu)于激素單藥治療。

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［3］Yonekawa T,Murai H,Utsuki S,Matsushita T,Masaki K,Isobe N.A nationwide survey of hypertrophic pachymeningitis in Japan［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry,2014,85:732?739.

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