任寧 朱虹 胡靜儀 陳榮杰 徐小林

帕金森病（PD）是僅次于阿爾茨海默?。ˋD）的第2位常見神經(jīng)系統(tǒng)變性病，不僅累及黑質(zhì)?紋狀體系統(tǒng)，出現(xiàn)典型靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態(tài)異常等運動癥狀，還可以累及其他系統(tǒng)，出現(xiàn)多種非運動癥狀（NMS），如嗅覺減退、抑郁、焦慮、認知功能障礙、睡眠障礙、體位性低血壓、便秘、尿頻、流涎、疼痛等。一方面，非運動癥狀可以為帕金森病的早期診斷提供重要依據(jù)；另一方面，非運動癥狀尤其是抑郁嚴重影響帕金森病患者生活質(zhì)量，其治療是帕金森病綜合治療中的重要一環(huán)，因此，非運動癥狀業(yè)已受到越來越多的關(guān)注。研究顯示，帕金森病發(fā)病率與性激素水平之間存在某種聯(lián)系，雌激素替代治療可能降低帕金森病發(fā)病率并減輕運動癥狀［1］。然而大多數(shù)研究僅關(guān)注性激素水平與帕金森病運動癥狀之間的關(guān)系，對其與非運動癥狀之間的關(guān)系研究甚少。本研究旨在探討性激素水平與帕金森病抑郁和焦慮癥狀的相關(guān)性，以為雌激素替代治療或雌激素類似物在帕金森病治療中的應用提供理論依據(jù)。

資料與方法

一、臨床資料

1.納入標準 （1）帕金森病的診斷符合英國帕金森病學會腦庫帕金森病臨床診斷標準［2］。（2）女性患者均為絕經(jīng)后女性。（3）本研究經(jīng)天津市環(huán)湖醫(yī)院道德倫理委員會審核批準，所有患者或其家屬均知情同意并簽署知情同意書。

2.排除標準 （1）存在下丘腦?垂體?腎上腺（HPA）軸器質(zhì)性病變。（2）正在接受性激素替代治療。（3）正在接受抗抑郁和抗焦慮治療。（4）無法配合檢查。

3.一般資料 選擇2014年6月-2015年1月在天津市環(huán)湖醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科運動障礙性疾病?？崎T診就診的帕金森病患者共計46例，男性27例，女性19例；年齡46～76歲，平均（64.65±7.34）歲；體重指數(shù)（BMI）為 20.52～30.11 kg/m2，平均為（25.20±2.03）kg/m2；受教育程度 0～16年，平均為（9.11±2.27）年；病程0.30～11.00年，中位病程為2.00（0.78，4.25）年；統(tǒng)一帕金森病評價量表第一部分（UPDRSⅠ）評分為0～11分，中位評分為3.00（2.00，5.25）分；統(tǒng)一帕金森病評價量表第三部分（UPDRSⅢ）評分 3～40分，中位評分 13.50（7.00，28.25）分；Hoehn?Yahr分期 1～3級，平均（1.92±0.66）級。

二、研究方法

1.血清性激素測定 所有患者均于停用抗帕金森病藥物12 h后空腹采集肘靜脈血5 ml，采用電化學發(fā)光（ECL）法檢測血清雌二醇（E2）、雌三醇（E3）、孕酮和睪酮水平。

2.神經(jīng)心理學測驗 所有患者均于停用抗帕金森病藥物12 h后同時行漢密爾頓抑郁量表（HAMD）和漢密爾頓焦慮量表（HAMA）評價。（1）HAMD 量表：包括抑郁情緒、負罪感、自殺傾向、入睡困難、睡眠淺、早醒、工作和興趣缺失、思維和言語遲緩、激越、精神焦慮、軀體焦慮、胃腸道癥狀、全身癥狀、性癥狀、疑病妄想、體重減輕、自知力減退、癥狀晝夜變化、人格解體或現(xiàn)實解體、偏執(zhí)癥狀、強迫癥狀、能力減退感、絕望感、自卑感共24項內(nèi)容，每項評分0～4分或0～2分，總評分為78分，評分＜8分，正常；8～19分，輕度抑郁；20～35分，中度抑郁；＞35分，重度抑郁。（2）HAMA量表：包括焦慮情緒、緊張、害怕、失眠、認知功能障礙、抑郁心境、肌肉系統(tǒng)癥狀、感覺系統(tǒng)癥狀、心血管系統(tǒng)癥狀、呼吸系統(tǒng)癥狀、胃腸道癥狀、生殖泌尿系統(tǒng)癥狀、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、會談時行為表現(xiàn)共14項，每項評分0～4分，總評分56分，評分＜7分，無焦慮；7～13分，可能焦慮；14～20分，肯定焦慮；21～29分，肯定明顯焦慮；＞29分，可能重度焦慮。

3.統(tǒng)計分析方法 采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理與分析。計數(shù)資料以相對數(shù)構(gòu)成比（%）或率（%）表示。呈正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用兩獨立樣本的t檢驗；呈非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，采用 Mann?Whitney U 檢驗。帕金森病患者血清性激素水平與抑郁和焦慮癥狀的相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析和偏相關(guān)分析。以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

結(jié) 果

本組46例患者中14例（30.43%）診斷為可能的（possible）抑郁癥（HAMD評分 8～19分），5例（10.87%）診斷為確定的（definite）抑郁癥（HAMD評分≥20分）；9例（19.57%）診斷為可能的焦慮癥（HAMA評分7～13分），7例（15.22%）診斷為確定的焦慮癥（HAMA評分≥14分）。

一、男性與女性帕金森病患者血清性激素水平以及HAMD和HAMA評分的比較

將帕金森病患者按照性別分組，女性患者體重指數(shù)高于男性（P=0.000），血清雌二醇（P=0.000）、孕酮（P=0.006）和睪酮（P=0.000）水平均低于男性，而男性與女性年齡、HAMD和HAMA評分差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05，表1）。由于本研究檢測到的血清雌三醇水平過低，超出儀器可以檢測的范圍，未進行統(tǒng)計分析。

表1 男性與女性帕金森病患者血清性激素水平以及HAMD和HAMA評分的比較（±s）Table1. Comparisonof sexhormone levels,HAMD score and HAMA score between male and female PD patients(±s)

表1 男性與女性帕金森病患者血清性激素水平以及HAMD和HAMA評分的比較（±s）Table1. Comparisonof sexhormone levels,HAMD score and HAMA score between male and female PD patients(±s)

Two?independent?sample t test for comparison of age,BMI,estradioland testosterone,and Mann?Whitney U testfor comparison of others。BMI，body mass index，體重指數(shù)；HAMD，Hamilton Depression Rating Scale，漢密爾頓抑郁量表；HAMA，Hamilton Anxiety Rating Scale，漢密爾頓焦慮量表

Item P value Age(x±s,year)BMI(x±s,kg/m2)Estradiol(x±s,pmol/L)Progesterone[M(P25,P75),nmol/L]Testosterone(x±s,nmol/L)HAMD[M(P25,P75),score]HAMA[M(P25,P75),score]Male(N=27)64.15±7.05 23.99±1.51 129.64±32.34 1.30(0.86,2.04)13.52±5.41 5.00(3.00,10.00)6.00(3.00,8.00)Female(N=19)65.37±7.87 26.93±1.29 46.29±17.87 0.99(0.67,1.18)0.38±0.17 9.00(5.00,14.00)6.00(5.00,10.00)t or Z value 0.551 6.872 10.080?2.722 10.538?1.834?0.718 0.584 0.000 0.000 0.006 0.000 0.067 0.472

二、帕金森病患者血清性激素水平與抑郁和焦慮癥狀的相關(guān)分析

1.女性帕金森病患者血清性激素水平與抑郁和焦慮癥狀的相關(guān)分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示，女性帕金森病患者年齡與HAMA評分呈負相關(guān)（rs=?0.661，P=0.002），血清雌二醇水平與HAMD 評分（rs=?0.503，P=0.028）和 HAMA 評分（rs=?0.668，P=0.002）呈負相關(guān)，而年齡、體重指數(shù)、血清孕酮和睪酮水平與HAMD評分以及體重指數(shù)、血清孕酮和睪酮水平與HAMA評分無關(guān)聯(lián)性（均P＞0.05，表2）。進一步行偏相關(guān)分析顯示，女性帕金森病患者體重指數(shù)與HAMA評分呈負相關(guān)（r=?0.591，P=0.020），血清雌二醇水平與HAMD評分（r=?0.558，P=0.031）和HAMA評分（r=?0.675，P=0.006）呈負相關(guān)，血清睪酮水平與HAMA評分呈正相關(guān)（r=0.674，P=0.006），而年齡、體重指數(shù)、血清孕酮和睪酮水平與HAMD評分以及年齡和血清孕酮水平與HAMA評分無關(guān)聯(lián)性（均P＞0.05，表3），表明女性帕金森病患者血清雌二醇水平越低、抑郁癥狀越嚴重；體重指數(shù)和血清雌二醇水平越低、血清睪酮水平越高、焦慮癥狀越嚴重。

2.男性帕金森病患者血清性激素水平與抑郁和焦慮癥狀的相關(guān)分析 Spearman秩相關(guān)分析顯示，男性帕金森病患者血清睪酮水平與HAMD評分（rs=?0.481，P=0.011）和 HAMA 評分（rs=?0.446，P=0.020）呈負相關(guān)，而年齡、體重指數(shù)、血清雌二醇和孕酮水平與HAMD和HAMA評分無關(guān)聯(lián)性（均P＞0.05，表4）。進一步行偏相關(guān)分析顯示，男性帕金森病患者僅血清睪酮水平與HAMD評分（r=?0.450，P=0.031）和HAMA評分（r=?0.507，P=0.013）呈負相關(guān)，而年齡、體重指數(shù)、血清雌二醇和孕酮水平與HAMD和HAMA評分無關(guān)聯(lián)性（均P＞0.05，表5），表明男性帕金森病患者血清睪酮水平越低、抑郁和焦慮癥狀越嚴重。

表2 女性帕金森病患者血清性激素水平與HAMD和HAMA評分的Spearman秩相關(guān)分析Table 2. Spearman rank correlation analysis of sex hormonelevelswithHAMD scoreandHAMA scorein female PD patients

表3 女性帕金森病患者血清性激素水平與HAMD和HAMA評分的偏相關(guān)分析Table 3. Partialcorrelation analysis ofserum sex hormone levels with HAMD score and HAMA score in female PD patients

表4 男性帕金森病患者血清性激素水平與HAMD和HAMA評分的Spearman秩相關(guān)分析Table 4. Spearman rank correlation analysis of sex hormone levels with HAMD score and HAMA score in male PD patients

表5 男性帕金森病患者血清性激素水平與HAMD和HAMA評分的偏相關(guān)分析Table 5. Partialcorrelation analysis ofserum sex hormone levels with HAMD score and HAMA score in male PD patients

討 論

流行病學調(diào)查研究顯示，男性帕金森病患病率是女性的1.50倍［3］。本研究納入46例帕金森病患者，男女比例為1.42∶1，與既往研究結(jié)果相符［3］，究其原因可能與男性缺乏雌激素的保護作用相關(guān)。我們研究團隊的既往研究顯示，＜40歲的女性帕金森病發(fā)病率明顯低于男性，而40～59歲女性發(fā)病率驟然上升［4］，可能是由于40～59歲為女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期，血清雌激素水平急劇下降，僅為正常水平的1%，提示血清雌激素水平突然下降可能是帕金森病的誘因之一，因此，本研究納入的帕金森病患者均≥46歲，且男性患者血清雌二醇水平［（129.64±32.34） pmol/L］高 于 女 性［（46.29±17.87）pmol/L］，亦證實上述觀點。Kotagal等［5］認為，帕金森病運動癥狀和非運動癥狀具有性別差異。Gillies和 McArthur［6］的研究顯示，中樞神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺水平與帕金森病發(fā)病密切相關(guān)，此外，多巴胺能神經(jīng)支配也存在性別差異，如雄性動物黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元數(shù)目多于雌性。研究顯示，雌激素對受損的多巴胺能神經(jīng)元具有保護作用［7］；雌激素及其受體可以調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)分化和自身穩(wěn)定性并減少神經(jīng)元凋亡［8］；血清雌二醇可以激活磷脂酰肌醇 3?激酶（PI3K）/絲氨酸/蘇氨酸激酶（AKT）信號轉(zhuǎn)導通路，磷酸化AKT可以使B細胞淋巴瘤/白血病?2（Bcl?2）表達上調(diào)［9］，此外，雌激素亦具有抗凋亡作用［10］，可以保護受損的多巴胺能神經(jīng)元，但雌激素對抑郁和焦慮相關(guān)去甲腎上腺素能神經(jīng)元、5?羥色胺（5?HT）能神經(jīng)元的作用尚不明確。

內(nèi)源性雌激素主要包括雌酮、雌二醇和雌三醇，不僅由性腺分泌，腎上腺和脂肪組織也可以產(chǎn)生少量雌激素；而且，部分睪酮在芳香化酶的作用下亦可以轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に?，因此，本研究同時探討男性和女性帕金森病患者血清性激素水平與抑郁和焦慮等非運動癥狀的相關(guān)性，結(jié)果顯示，女性患者血清雌二醇水平與HAMD和HAMA評分呈負相關(guān)，提示女性患者血清雌二醇水平越低、抑郁和焦慮癥狀越嚴重，與既往研究結(jié)果相一致［11］；而未發(fā)現(xiàn)男性患者血清雌二醇水平與HAMD和HAMA評分的關(guān)聯(lián)性。女性圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)期雌激素絕對或相對不足，且血清雌二醇水平下降程度與焦慮癥狀嚴重程度呈正相關(guān)，即隨著血清雌二醇水平于圍絕經(jīng)期、絕經(jīng)早期和絕經(jīng)后期的依次遞減，焦慮癥狀依次嚴重［11］。本研究女性帕金森病患者體重指數(shù)與HAMA評分呈負相關(guān)，提示體重指數(shù)較高的女性患者焦慮癥狀較輕微，可能是由于體重指數(shù)較高的患者脂肪組織相對豐富，而部分雌激素由脂肪組織分泌，間接提示雌激素有助于改善焦慮癥狀。

既往研究顯示，孕激素可能對帕金森病有保護作用［12］，但本研究未發(fā)現(xiàn)此種關(guān)聯(lián)性。不同性別帕金森病患者血清孕酮水平與HAMD和HAMA評分均無關(guān)聯(lián)性，可能與本研究樣本量較小、老年人群血清孕激素水平較低有關(guān)。

睪酮是雄激素，主要由男性睪丸分泌，女性卵巢和腎上腺也可以產(chǎn)生少量睪酮，雄激素對維持正常神經(jīng)功能具有一定作用。男性血清睪酮水平降低可以引起一系列非運動癥狀，如缺乏主動性、抑郁、易疲勞、認知功能障礙等。Okun等［13］研究顯示，睪酮替代治療可以在一定程度上改善帕金森病患者難治性非運動癥狀。Nitkowska等［14］發(fā)現(xiàn)，血清睪酮水平與較好的情緒和生活質(zhì)量相關(guān)。現(xiàn)有研究顯示，雄激素神經(jīng)保護作用機制可能包括3種：（1）雄激素可以增加β?淀粉樣蛋白（Aβ）代謝酶腦啡肽酶水平，減少Aβ在腦組織的沉積，調(diào)節(jié)神經(jīng)元對毒性損傷的易感性。（2）雄激素具有抗自由基生成和抗凋亡作用［15］。（3）雄激素可以快速增加環(huán)腺苷酸（cAMP）反應元件結(jié)合蛋白磷酸化，介導神經(jīng)保護作用。本研究結(jié)果顯示，男性帕金森病患者血清睪酮水平與HAMD和HAMA評分呈負相關(guān)，提示血清睪酮水平較低的男性患者更易出現(xiàn)抑郁和焦慮癥狀，與國內(nèi)關(guān)承斌［16］發(fā)現(xiàn)的血清睪酮水平越低、遲緩和焦慮癥狀越嚴重的結(jié)論相一致；而女性帕金森病患者血清睪酮水平與HAMA評分呈正相關(guān)，提示女性患者血清睪酮水平越高、焦慮癥狀越嚴重。為何睪酮在男性和女性帕金森病患者中的作用不同，尚待進一步探討。

本研究亦存在局限性，樣本量較小，女性患者均為絕經(jīng)后女性，尚待進一步擴大樣本量進一步深入研究?；谛约に貙ε两鹕〔糠址沁\動癥狀的改善作用，未來可以考慮將雌激素替代治療尤其是不良反應相對輕微的植物雌激素替代治療作為帕金森病非運動癥狀的新治療方案。

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