李明霞，洪智峰，陳偉健，馮潔儀

(廣州醫(yī)科大學附屬順德醫(yī)院內二科，廣東 佛山 528315)

呼吸機相關性肺炎(VAP)是機械通氣嚴重的并發(fā)癥之一，早期診斷以給予早期充分抗生素治療成為降低發(fā)生率和死亡率，改善VAP預后的關鍵。然而現(xiàn)有的臨床和病原學診斷標準因有創(chuàng)性，缺乏敏感性和特異性等問題，使VAP早期診斷成為臨床醫(yī)師和研究者面臨的嚴峻挑戰(zhàn)，因此，尋找更加敏感、可靠、簡單、快速的診斷指標迫在眉睫。可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體1(sTREM-1)因具有出現(xiàn)早、半衰期較短、與體內感染同步、檢測耗時短等優(yōu)點，成為感染性疾病新近發(fā)現(xiàn)的一個高度敏感、特異的獨立診斷指標。目前研究[1-3]已經證實sTREM-1在社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎、細菌性肺炎和膿毒癥等炎癥性疾病中具有重要的臨床診斷價值，在VAP診斷中亦有不少報道，其診斷價值獲得大多數研究肯定，但得出的結論不盡一致，在諸如實驗室檢測方法、采用何種標本及診斷閾值、參考標準等方面仍存在較大爭議，甚至其VAP診斷價值正備受質疑。目前國內外研究[4-5]已證實可溶性血紅蛋白清道夫受體(sCD163)在冠狀動脈粥樣硬化、敗血癥、肝衰竭及2型糖尿病等眾多疾病中，具有重要評估價值。新近發(fā)現(xiàn)sCD163與膿毒癥密切相關，并發(fā)現(xiàn)sTREM-1與sCD163呈顯著正相關，其結果表明sTREM-1+sCD163聯(lián)合檢測可作為診斷膿毒癥的可靠指標[6]。本研究對VAP患者、普通肺炎患者和正常健康者血清中sTREM-1與sCD163水平進行聯(lián)合檢測，分析各組sTREM-1與sCD163水平差異及兩者的相關性，探討sTREM-1、sCD163及其聯(lián)合檢測在VAP早期診斷中的價值，為VAP臨床治療提供重要參考和指導。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015—2016年廣州醫(yī)科大學附屬樂從醫(yī)院呼吸內科重癥監(jiān)護室的VAP患者50例為A組，男31例，女19例，年齡45～77歲，平均(62.1±5.5)歲，均符合重癥肺炎標準[7]，并根據患者預后情況分為康復組(23例)和死亡組(27例)；選擇同期本院呼吸內科收治的普通肺炎患者50例為B組，男35例，女15例，年齡49～75，平均(59.2±4.9)歲，均符合社會獲得性肺炎的診斷標準[7]；選擇同期本院體檢中心接受健康體檢人員50例為C組，男33例，女17例，年齡50～71例，平均(59.2±4.9)歲。3組的性別、年齡等資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具可比性。均對本研究知曉并簽署知情同意書，并經本院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 標本采集與檢測

A組于治療前(第1天)、治療后第3、7天及出院或死亡時，B組于治療前(第1天)及出院時，C組于入組(第1天)時抽取受試者外周血4 mL，用帶有肝素鈉的試劑管保存，采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清sTREM-1、sCD163及C反應蛋白(CRP)水平，操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 入組第1天3組血清sTREM-1和sCD163水平比較

A組血清sTREM-1和sCD163水平明顯高于B、C組，B組明顯高于C組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表1。

組別nsTREM-1ρ/(ng·L-1)sCD163ρ/(μg·L-1)A組5071.5±15.9*#322.8±59.9*#B組5041.9±9.9*176.9±38.9*C組5016.7±3.322.9±5.6

*P<0.05與C組比較；#P<0.05與B組比較。

2.2 VAP患者康復組與死亡組血清sTREM-1水平比較

康復組血清sTREM-1水平經治療后逐漸下降，出院當天sTREM-1水平明顯低于第1、3、7天(P<0.05)；死亡組sTREM-1水平在死亡當天處于最高水平，明顯高于第1、3、7天(P<0.05)；2組同時間sTREM-1水平比較，死亡組均明顯高于康復組(P<0.05)，見表2。

表2VAP患者康復組與死亡組血清sTREM-1水平比較

組別n第1天第3天第7天出院或死亡當天康復組2361.5±11.2*57.8±9.7*50.7±7.7*38.6±5.6*#死亡組2783.5±15.979.6±13.385.8±16.995.9±18.1#

*P<0.05與死亡組同時間比較；#P<0.05與同組治療第1、3、7天比較。

2.3 VAP患者康復組與死亡組血清sCD163水平比較

康復組血清sCD163水平經治療后逐漸下降，出院當天sCD163水平明顯低于第1、3、7天(P<0.05)；死亡組sCD163水平在死亡當天處于最高水平，明顯高于第1、3、7天(P<0.05)；2組同時間sCD163水平比較，死亡組均明顯高于康復組(P<0.05)，見表3。

表3VAP患者康復組與死亡組血清sCD163水平比較

組別n第1天第3天第7天出院或死亡當天康復組23277.6±67.9*235.9±55.7*212.9±49.9*171.2±38.6*#死亡組27370.9±78.7377.9±82.1433.8±86.9475.9±98.1*#

*P<0.05與死亡組同時間比較；#P<0.05與同組治療第1、3、7天比較。

2.4 3組出院或死亡當天血清sTREM-1、CRP水平比較

出院或死亡當天，VAP患者死亡組血清sTREM-1、CRP水平均明顯高于VAP患者康復組、B組和C組(P<0.05)；VAP患者康復組、B組、C組3組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表4。

組別nsTREM-1ρ/(ng·L-1)CRPρ/(mg·L-1)A組 康復組2338.6±5.635.7±10.6 死亡組2795.9±18.1*71.9±18.9*B組5036.9±4.933.3±7.1C組5016.7±3.323.8±6.8

*P<0.05與VAP患者康復組、B組、C組比較。

3 討論

目前對VAP發(fā)病機制的研究[7-8]認為，VAP機體內存在炎癥因子的過度表達、促炎介質與抗炎介質的失衡，若以促炎介質占主導地位，將引起肺部炎癥反應過度激活，導致系統(tǒng)性炎癥反應甚至急性呼吸窘迫綜合征，引發(fā)多器官功能損害，因此，過度炎癥反應和免疫抑制是VAP的重要機制,通過對炎癥介質的檢測,可對VAP做出早期診斷。近年來隨著檢測技術的提高和對VAP的深入研究,早期反映VAP的新炎癥介質或生物標志物不斷出現(xiàn),其中以CRP及sTREM-1備受國內外臨床醫(yī)師和研究者關注，但有關CRP是否有助早期診斷VAP目前仍存在不少爭議。

sTREM-1是由Bouchon等[9]首次發(fā)現(xiàn)的髓系細胞觸發(fā)性受體1(TREM-1)的可溶性形式，在嗜中性粒細胞、成熟單核細胞和巨噬細胞表面表達，與感染的關系非常密切。sTREM-1具有出現(xiàn)早、半衰期較短、與體內感染同步、檢測耗時短等優(yōu)點，是感染性疾病的一個高度敏感、特異的獨立預測指標。Chastre等[10]的一項早期研究證明sTREM-1在VAP診斷中具有高度敏感性(98%)和特異性(90%)；許啟霞等[11]研究發(fā)現(xiàn)，當取閾值為143.83 ng·L-1時，sTREM-1可得到最佳診斷敏感性和特異性，分別為92.9%、81.8%；Oudhuis等[12]的研究雖然發(fā)現(xiàn)VAP患者支氣管肺泡灌洗液(BALF)中sTREM-1濃度的均值顯著高于非VAP患者，但ROC曲線下面積僅為0.58，即BALF中sTREM-1診斷VAP特異度和敏感度均不高，診斷價值有限；Horonenko等[13]一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)呼吸機呼出氣冷凝液(EVC)中sTREM-1的檢測對VAP的診斷有較大的應用價值；周超等[14]的研究亦支持了這一觀點；陳月馨等[15]發(fā)現(xiàn)血漿sTREM-1濃度VAP組顯著高于非VAP組，ROC曲線分析顯示診斷的特異度高，但敏感度低，認為sTREM-1可作為早期診斷VAP特異性高的一種參考指標；張婷婷等[16]的對比研究則表明，VAP患者氣管內抽吸物(EA)中sTREM-1的診斷價值優(yōu)于血漿sTREM-1，認為其是VAP診斷和治療療效判斷的一種較理想的參考指標。上述研究提示，sTREM-1作為炎癥反應標志物為VAP的診斷提供了新的證據支持，其VAP診斷價值已獲國內外大多數研究者的肯定，sTREM-1水平檢測無疑可提高臨床醫(yī)師識別VAP的能力。但目前各研究得出的結論不盡一致，在諸如實驗室檢測方法、采用何種標本及診斷閾值、標準等方面仍存在較大爭議。甚至隨著臨床研究的不斷深入，sTREM-1對VAP的早期診斷價值正不斷受到質疑。很多研究者[10-16]提出sTREM-1應聯(lián)合檢測其他敏感指標以提高VAP診斷敏感性和特異性。新近發(fā)現(xiàn)與感染性疾病如膿毒癥、敗血癥和肝衰竭等密切相關的sCD163可能是具有研究和診斷價值的sTREM-1聯(lián)合指標[6]。

sCD163是CD163的可溶性形式，在血清、組織液中易于檢測。最近有研究[17-18]發(fā)現(xiàn)，sCD163與感染性疾病—膿毒癥關系密切。Gaini等[17]研究顯示，sCD163在嚴重膿毒癥組中高于非感染組；鄧文龍等[18]研究發(fā)現(xiàn)，膿毒癥患者血漿sTREM-1和sCD163的表達水平均明顯高于非膿毒癥者和健康對照者，且sTREM-1和sCD163的AUC均高于PCT、CRP和WBC，其結果表明，sTREM-1和sCD163均能作為炎癥感染指標通過影響膿毒癥機體的非特異免疫來發(fā)揮作用，其表達水平能反映膿毒癥嚴重程度。另外，他們還發(fā)現(xiàn)sTREM-1與sCD163呈顯著正相關，提示sTREM-1與sCD163可能存在某種相關。其機制可能是TREM-1通過激活NF-κB途徑促進CD163的表達和sCD163的釋放，TREM-1作為“放大器”擴大了機體炎癥反應，含有膜CD163的巨噬細胞作為“效應器”執(zhí)行病原體的清除，膜TREM-1與膜CD163顯著相關，sTREM-1與sCD163可間接反映這種關系。綜上所述，sTREM-1聯(lián)合sCD163檢測可作為診斷膿毒癥的可靠指標。

本研究結果顯示，入組第1天A組血清sTREM-1和sCD163水平明顯高于B、C組，B組明顯高于C組；VAP患者康復組血清sTREM-1、sCD163水平經治療后逐漸下降，出院當天明顯低于第1、3、7天，死亡組血清sTREM-1、sCD163水平在死亡當天處于最高水平，明顯高于第1、3、7天，2組同時間血清sTREM-1、sCD163水平比較，死亡組均明顯高于康復組；出院或死亡當天，VAP患者死亡組血清sTREM-1、CRP水平均明顯高于VAP患者康復組、B組和C組。表明sTREM-1、sCD163可能參與呼吸機相關性肺炎的發(fā)病過程，在呼吸機相關性肺炎的診斷中具有較高的價值，sTREM-1+sCD163聯(lián)合檢測診斷呼吸機相關性肺炎比單一指標更有意義，兩者相互補充，可以提高呼吸機相關性肺炎的診斷準確率，有利于早期進行綜合治療，提高治療效果，且動態(tài)監(jiān)測sTREM-1、sCD163水平有助于判斷呼吸機相關性肺炎的預后。

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