古子娟 盧如玲 袁爍 鄧高丕

[摘要] 目的 評(píng)價(jià)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)（曼月樂(lè)）治療子宮腺肌病的效果及安全性。 方法 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方、維普、CBM、Pubmed、The Cochrane Library、The Web of Science中英文數(shù)據(jù)庫(kù)關(guān)于散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，各個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)間均由建庫(kù)至2017年12月10日。分為散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)組、單用曼月樂(lè)組兩組，觀察指標(biāo)：總有效率、病灶縮小率、痛經(jīng)評(píng)分、子宮內(nèi)膜厚度、血清CA125水平。對(duì)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取及方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用RevMan 5.3軟件作Meta分析。結(jié)果 共納入文獻(xiàn)6篇，包括602例患者。Meta分析結(jié)果示：散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)組與單用曼月樂(lè)組對(duì)比，聯(lián)合用藥組總有效率更高（OR=5.38，95%CI：[3.01，9.63]，P < 0.000 01），病灶縮小率（OR=17.94，95%CI：[7.47，43.10]，P < 0.000 01）、痛經(jīng)評(píng)分（MD =-1.72，95%CI：[-3.37，-0.07]，P = 0.04）、子宮內(nèi)膜厚度（MD=-1.52，95%CI：[-1.77，-1.27]，P < 0.000 01）、血清CA125水平（MD =-5.74，95%CI：[-8.12，-3.35]，P < 0.000 01）等指標(biāo)改善程度均優(yōu)于單藥組，且未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。 結(jié)論 現(xiàn)有證據(jù)顯示散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病效果顯著，能明顯改善患者的痛經(jīng)評(píng)分、病灶大小、子宮內(nèi)膜厚度、血清CA125等指標(biāo)，提高總有效率，可供臨床參考借鑒。

[關(guān)鍵詞] 散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊；曼月樂(lè)；子宮腺肌??；Meta分析

[中圖分類(lèi)號(hào)] R711.71 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2018）02（c）-0088-06

Meta analysis of the efficacy of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in treatment of adenomyosis

GU Zijuan1 LU Ruling2 YUAN Shuo2 DENG Gaopi2

1.Guangzhou University of Traditional Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China； 2. Women and Children Center the second Department of Gynecology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of Chinese Medicine， Guangdong Province， Guangzhou 510405， China

[Abstract] Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis. Methods Published papers about randomized controlled trials （RCTs） of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis from the establishment of the database till December 10， 2017 with language restriction of Chinese and English were searched from various databases， which included PubMed， the Cochrane Library， Web of Science， CBM， Wanfang Data， CNKI， VIP. The subjects were divided into two groups， including Sanjie Zhentong capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System group and mere Levonorgestrel Intrauterine System group. Moreover， the observations including the total efficiency and the indexes of Lesion reduction rate and dysmenorrhea score and endometrial thickness and serum CA125 levels. In addition， a Meta-analysis was conducted with Review Manager 5.3 software. Results Six articles involving 602 patients were included. The Meta-analysis showed that there was a significantly positive effect of San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System in the treatment of adenomyosis. Conclusion San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System can improve not only the indexes of Lesion reduction rate （OR=17.94， 95%CI： [7.47， 43.10]， P < 0.000 01）， Dysmenorrhea score （MD=-1.72， 95%CI： [-3.37， -0.07]， P=0.04）， Endometrial thickness （MD =-1.52， 95%CI： [-1.77， -1.27]， P < 0.000 01）， Serum CA125 levels （MD =-5.74， 95%CI： [-8.12， -3.35]， P < 0.000 01）， but also the total efficiency （OR=5.38， 95%CI： [3.01， 9.63]， P < 0.000 01） and it seems to have no obvious adverse reactions. Conclusion The evidences support that San Jie Zhen Tong Capsules combined with Levonorgestrel Intrauterine System have potential advantages compared to mere Levonorgestrel Intrauterine System therapy in the treatment of adenomyosis.

[Key words] San Jie Zhen Tong Capsules； Levonorgestrel Intrauterine System； Adenomyosis； Meta-analysis

子宮腺肌病是育齡期女性常見(jiàn)而難治的疾病之一，臨床主要表現(xiàn)為繼發(fā)性漸進(jìn)性加重的痛經(jīng)、月經(jīng)量過(guò)多、經(jīng)期延長(zhǎng)[1]。對(duì)無(wú)生育要求或癥狀嚴(yán)重或藥物保守治療無(wú)效者，切除子宮可達(dá)到根治的目的。但對(duì)于年輕、有生育要求的患者則需要選擇安全有效的保守治療措施。左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)屬于宮腔內(nèi)孕激素釋放系統(tǒng)裝置，又稱(chēng)為曼月樂(lè)，呈T型支架樣，主要含有左炔諾孕酮成分，能降低子宮內(nèi)膜對(duì)血液循環(huán)中雌二醇的敏感性，從而起到強(qiáng)力的拮抗內(nèi)膜增生的作用，起到減少性激素分泌、減少月經(jīng)量、調(diào)節(jié)性激素水平的作用[2]。國(guó)內(nèi)中醫(yī)學(xué)家近年來(lái)對(duì)本病的病因病機(jī)進(jìn)行了許多的研究，1990年中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第三屆學(xué)術(shù)會(huì)議，將本病定義為血瘀證已經(jīng)得到普遍公認(rèn)[3]。散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊是由龍血竭、浙貝母、三七、薏苡仁組成的一種中成藥，由《增效產(chǎn)乳備要》古方血竭散和《醫(yī)學(xué)心悟》消瘰丸加減而來(lái)，具有化瘀定痛、軟堅(jiān)散結(jié)之功效。相關(guān)動(dòng)物試驗(yàn)研究表明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊具有一定的抗炎、解痙、鎮(zhèn)痛作用，能使血漿前列腺素（PGF1α）、血栓素（TXB 2）及血清雌二醇（E2）的濃度降低，提高血清孕酮含量，提高小鼠機(jī)體免疫功率并改善微循環(huán)[4]。本研究采用Meta分析的方法，對(duì)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，以期為臨床用藥提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無(wú)論是否采用盲法，語(yǔ)言限定為中文、英文。

1.2 制訂檢索策略

采用計(jì)算機(jī)和手工相結(jié)合的方法檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普、CBM、萬(wàn)方、PubMed、The Cochrane Library、The Web of Science相關(guān)中、英文數(shù)據(jù)庫(kù)近年來(lái)關(guān)于散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（檢索時(shí)間均由建庫(kù)至2017年12月），中文檢索詞為“散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊”“左炔諾孕酮宮內(nèi)節(jié)育系統(tǒng)”“曼月樂(lè)”“子宮腺肌病”，英文檢索詞為“San Jie Zhen Tong Capsule”“Levonorgestrel Intrauterine System”“Mirena”“Adenomyosis”。

1.3 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合子宮腺肌病診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者[5-6]：①繼發(fā)性漸進(jìn)性加重的痛經(jīng)和經(jīng)量過(guò)多的病史；②子宮均勻增大或局限性隆起，質(zhì)硬，有壓痛；③陰道B超或MR確定病變的部位和范圍。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有嚴(yán)重的心、腎、腦、肺等內(nèi)科疾病的患者；②進(jìn)行藥物抗復(fù)發(fā)的相關(guān)治療的患者。

1.4 干預(yù)措施

治療組為散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)，對(duì)照組為單用曼月樂(lè)的直接比較，或在相同治療的基礎(chǔ)上，治療組給予散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)，對(duì)照組單用曼月樂(lè)。

1.5 結(jié)局指標(biāo)

包括：①總有效率，顯效：患者痛經(jīng)狀況完全消失（痛經(jīng)評(píng)分≤4分），月經(jīng)量正常，經(jīng)期變規(guī)律，子宮體積較前明顯減??；有效：患者痛經(jīng)癥狀有所好轉(zhuǎn)（痛經(jīng)評(píng)分為4～7分），經(jīng)量較前減少30 mL以上，經(jīng)期癥狀較前好轉(zhuǎn)，子宮體積有所減?。粺o(wú)效：患者的經(jīng)量、經(jīng)期、痛經(jīng)等癥狀無(wú)明顯改善（痛經(jīng)評(píng)分>7分），甚至加重。顯效+有效=總有效。②病灶縮小率；③痛經(jīng)評(píng)分；④子宮內(nèi)膜厚度；⑤血清CA125水平。

1.6 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名研究者交叉篩選核對(duì)納入文獻(xiàn)，對(duì)有分歧者，可討論或經(jīng)第三方裁定。采用NoteExpress軟件管理文獻(xiàn)，首先閱讀文題和摘要進(jìn)行初篩，再進(jìn)一步通過(guò)閱讀全文篩選試驗(yàn)性文獻(xiàn)，確定是否納入。并對(duì)納入的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。

1.7 資料提取與分析

根據(jù)預(yù)先設(shè)計(jì)好的資料提取表，將數(shù)據(jù)提取至Excel表格中進(jìn)行管理，數(shù)據(jù)提取包括：①第一作者、發(fā)表年份、總病例數(shù)；②干預(yù)措施：藥物名稱(chēng)；③研究結(jié)果：總有效率、病灶縮小率、痛經(jīng)評(píng)分、子宮內(nèi)膜厚度、血清CA125水平。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

利用Cochrane協(xié)作網(wǎng)RevMan5.3軟件作Meta分析。二分類(lèi)變量采取比值比（OR）及其95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)性變量采取加權(quán)均數(shù)差（MD）及其95%CI表示療效分析統(tǒng)計(jì)量。對(duì)各納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用χ2檢驗(yàn)分析研究間的異質(zhì)性，當(dāng)P≥0.10，I2≤50%，采用固定效應(yīng)模型作Meta分析，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。如數(shù)據(jù)無(wú)法歸并，可采用描述性分析。是否存在發(fā)表偏倚采取“漏斗圖”判斷。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及文獻(xiàn)質(zhì)量

2.1.1 檢索結(jié)果 通過(guò)數(shù)據(jù)庫(kù)檢索出相關(guān)文獻(xiàn)共146篇，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐層篩選后共納入文獻(xiàn)6篇，均為中文隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。文獻(xiàn)篩選的過(guò)程和結(jié)果如圖1所示。

2.1.2 納入文獻(xiàn)的基本特征 共納入文獻(xiàn)6篇，602例患者，其中散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)組306例，單用曼月樂(lè)組296例，其中，3篇文獻(xiàn)比較了總有效率，5篇文獻(xiàn)比較了痛經(jīng)評(píng)分，2篇文獻(xiàn)比較了子宮內(nèi)膜厚度，2篇文獻(xiàn)比較了病灶縮小率，3篇文獻(xiàn)比較了血清CA125水平。納入研究的基本特性見(jiàn)表1。

2.1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)均參考Jadad[13]評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，見(jiàn)表1。根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的評(píng)價(jià)方法應(yīng)用統(tǒng)一的評(píng)價(jià)表對(duì)所納入的研究作方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)[14]。見(jiàn)表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 總有效率 3篇文獻(xiàn)[7-9]比較了兩組治療子宮腺肌病的總有效率，共380例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.94，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型作Meta分析，結(jié)果提示兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=5.38，95%CI：[3.01，9.63]，P < 0.000 01），說(shuō)明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的總有效率高于單用曼月樂(lè)組。見(jiàn)圖2。

2.2.2 病灶縮小率 2篇文獻(xiàn)[7-8]比較了兩組治療子宮腺肌病的病灶縮小率，共310例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示各研究間沒(méi)有異質(zhì)性（P=0.99，I2=0%），采用固定效應(yīng)模型作Meta分析，結(jié)果提示兩組病灶縮小率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=17.94，95%CI：[7.47，43.10]，P < 0.000 01），說(shuō)明散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的病灶縮小率高于單用曼月樂(lè)組。見(jiàn)圖3。

2.2.3 痛經(jīng)評(píng)分 5篇文獻(xiàn)[7-8，10-12]比較了兩組治療子宮腺肌病的痛經(jīng)評(píng)分，共532例患者。各研究間存在異質(zhì)性（P < 0.000 01，I2=99%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并，結(jié)果提示兩組痛經(jīng)評(píng)分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD =-1.72，95%CI：[-3.37，-0.07]，P=0.04），說(shuō)明聯(lián)合用藥組改善痛經(jīng)評(píng)分療效優(yōu)于單用曼月樂(lè)組。見(jiàn)圖4。

2.2.4 子宮內(nèi)膜厚度 2篇文獻(xiàn)[7-8]比較了兩組治療子宮腺肌病的子宮內(nèi)膜厚度，共310例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=1.00，I2 =0%），采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果提示兩組子宮內(nèi)膜厚度比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD =-1.52，95%CI：[-1.77，-1.27]，P < 0.000 01），說(shuō)明聯(lián)合用藥組降低子宮內(nèi)膜厚度的療效優(yōu)于單用曼月樂(lè)組。見(jiàn)圖5。

2.2.5 血清CA125水平 3篇文獻(xiàn)[9-10，12]比較了兩組治療子宮腺肌病的血清CA125水平，共224例患者。各研究間無(wú)異質(zhì)性（P=0.99，I2 =0%），采用固定效應(yīng)模型合并，結(jié)果提示兩組血清CA125水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD =-5.74，95%CI：[-8.12，-3.35]，P < 0.000 01），說(shuō)明聯(lián)合用藥組降低血清CA125水平效果優(yōu)于單用曼月樂(lè)組。見(jiàn)圖6。

2.2.6 不良反應(yīng) 上述所納入文獻(xiàn)均報(bào)道了治療過(guò)程中出現(xiàn)的不良事件，包括惡心、乳脹、不規(guī)則陰道出血、環(huán)下移等，經(jīng)觀察和對(duì)癥處理后均恢復(fù)正常。

2.2.7 發(fā)表偏倚 根據(jù)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病與單用曼月樂(lè)對(duì)比的總有效率繪制漏斗圖（以納入文獻(xiàn)的OR值為橫坐標(biāo)，SE（log[OR]）為縱坐標(biāo)），漏斗圖不對(duì)稱(chēng)，說(shuō)明可能存在發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖7。

3 討論

子宮內(nèi)膜的腺體和間質(zhì)侵入子宮肌壁層，稱(chēng)為子宮腺肌病，子宮腺肌病是婦科的常見(jiàn)病、多發(fā)病，是子宮內(nèi)膜異位癥的一種特殊類(lèi)型，好發(fā)于30～50歲的經(jīng)產(chǎn)婦，其病因及發(fā)病機(jī)制尚不明確。選擇子宮腺肌病的治療方案應(yīng)視患者的年齡、生育要求、癥狀決定，手術(shù)切除子宮是根治的方法，但對(duì)于有生育要求的女性顯然不是最好的方法。子宮動(dòng)脈栓塞術(shù)是一種較好的治療手段，但因其技術(shù)含量較高，不適合基層普及使用。保守手術(shù)或藥物治療均無(wú)法達(dá)到根治的目的，且復(fù)發(fā)率高。所以尋求簡(jiǎn)單、安全、有效的保守治療方式尤為重要。

曼月樂(lè)為T(mén)型局部孕激素釋放系統(tǒng)裝置，放入宮腔后以20 μg/d的濃度緩慢而穩(wěn)定地釋放左炔諾孕酮，宮腔內(nèi)高濃度的左炔諾孕酮環(huán)境能較好地抑制子宮內(nèi)膜中雌激素受體的合成，降低子宮內(nèi)膜對(duì)血循環(huán)中E2的敏感性，從而起到強(qiáng)力的拮抗內(nèi)膜增生的作用[15]。此外，高濃度的左炔諾孕酮能抑制子宮內(nèi)膜增生，使子宮平滑肌對(duì)縮宮素的興奮性和敏感性降低，從而降低子宮收縮強(qiáng)度，緩解患者痛經(jīng)癥狀。

傳統(tǒng)中醫(yī)雖無(wú)“子宮腺肌病”之稱(chēng)，根據(jù)其臨床癥狀，可歸于“痛經(jīng)”“癥瘕”“月經(jīng)失調(diào)”“不孕”等范疇。1990年在西安召開(kāi)的中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)婦產(chǎn)科專(zhuān)業(yè)委員會(huì)第三屆學(xué)術(shù)會(huì)議，將本病定為血瘀證已經(jīng)得到大家的公認(rèn)[16]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)中醫(yī)學(xué)者對(duì)本病進(jìn)行了深入的理論探討和大量的臨床、實(shí)驗(yàn)研究，從客觀上證實(shí)了血瘀是本病的根本病因[17]。故治療當(dāng)以活血化瘀為大法。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示，活血化瘀中藥對(duì)于內(nèi)異癥具有調(diào)節(jié)內(nèi)分泌及免疫功能，抑制異位內(nèi)膜黏附、侵襲和血管生成，促進(jìn)細(xì)胞凋亡及顯著的鎮(zhèn)痛作用等[18-22]。散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊是以三七、龍血竭、浙貝母、薏苡仁為主要成分制成的一種中成藥。方中君藥為龍血竭，臣藥為三七，兩藥配合起化瘀定痛、軟堅(jiān)散結(jié)之功，輔以浙貝母、薏苡仁除痰濕、消癥結(jié)、利血行。

因目前單純西醫(yī)治療未能達(dá)到預(yù)期治療效果，越來(lái)越多學(xué)者對(duì)子宮腺肌病的病因病機(jī)及治法治則進(jìn)行深入探究和思索，使得中醫(yī)藥在子宮腺肌病的治療中發(fā)揮出獨(dú)特作用。本研究通過(guò)Meta分析的方法，對(duì)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的臨床效果作系統(tǒng)評(píng)價(jià)，Meta分析結(jié)果提示：對(duì)比單用曼月樂(lè)組，聯(lián)合用藥組能明顯改善痛經(jīng)評(píng)分、病灶縮小率、子宮內(nèi)膜厚度、血清CA125水平等指標(biāo)，并提高總有效率。提示散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病是一種較有效的方法。但由于本研究缺乏標(biāo)準(zhǔn)化、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且可能存在發(fā)表偏倚，因而系統(tǒng)評(píng)價(jià)散結(jié)鎮(zhèn)痛膠囊聯(lián)合曼月樂(lè)治療子宮腺肌病的效果及安全性還期望更多高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，以作進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（收稿日期：2017-12-21 本文編輯：任 念）