尉小聰 仝海波

創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）是人類面臨的重大公共健康問題。TBI后抗凝與促凝平衡機制紊亂導(dǎo)致的凝血功能障礙嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，其住院死亡率高達(dá)50%[1]。凝血機制非常復(fù)雜，一直是臨床上研究的熱點。傳統(tǒng)的凝血功能檢查不能全面反映TBI后復(fù)雜的凝血功能障礙[2]。血栓彈力圖（thromboelastography，TEG）是能綜合反映凝血啟動、血凝塊形成及纖維蛋白溶解過程的全血試驗，目前已經(jīng)被 《嚴(yán)重創(chuàng)傷出血和凝血病處理歐洲指南（第四版）》推薦用于凝血功能的早期或連續(xù)性常規(guī)監(jiān)測[3-4]。本研究在輕、重2組TBI患者同時行TEG和常規(guī)凝血功能檢查，探討2組TBI患者凝血功能障礙的差異性，同時比較2種檢查方法的相關(guān)性。

資料與方法

一、一般資料

1.臨床資料：選取山西醫(yī)科大學(xué)附屬大醫(yī)院神經(jīng)外科自2017年2月至11月收治的TBI患者60例，其中男性43例，女性17例；年齡19～71歲，平均年齡（41.92±7.31）歲；根據(jù)入院GCS評分分為重型組 （GCS≤8分，38例）和輕型組 （GCS>8分，22例）。重型組：男性27例，女性11例；年齡19～69歲，平均（39.77±6.42）歲；致傷原因：車禍外傷 23例，高處墜落傷9例，重物砸傷6例。輕型組：男性16 例，女性 6 例；年齡 22～71 歲，平均（43.26±7.14）歲；致傷原因：車禍外傷13例，高處墜落傷6例，重物砸傷3例。選擇同期本院健康體檢者16例為對照組，男性9例，女性7例，年齡27～71歲，平均（46.22±11.15）歲。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡 18～75 歲；（2）傷后 24 h內(nèi)入院；（3）CT 等檢查證實為 TBI；（4）入院肝腎功能等各項指標(biāo)無明顯異常。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）先天性凝血功能障礙者；（2）肝功能原發(fā)性損害者；（3）長期酗酒者；（4）發(fā)病前6個月內(nèi)服用阿司匹林、氯吡格雷、利伐沙班等抗凝藥者；（5）既往病史中接受過凝血酶或抗凝血酶治療者。

二、研究方法

所有患者均于入院后采集血標(biāo)本，于本院檢驗科行常規(guī)凝血檢查檢測凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、 纖 維 蛋 白 原 濃 度（fibrinogen，F(xiàn)ib）和血小板計數(shù)（platelet count，PLT），同時于本院輸血科經(jīng)由5 000 series型血栓彈力圖儀（Haemoscope公司，美國）行TEG各指標(biāo)檢測，包括反應(yīng)時間R、凝血塊形成時間K、凝血塊形成速率α和最大振幅MA。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，常規(guī)凝血檢查及TEG各指標(biāo)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較采用單因素方差分析，其中兩兩比較采用LSD-t檢驗，TEG各項參數(shù)與常規(guī)凝血檢查各項參數(shù)的多元正態(tài)分布采用Pearson相關(guān)性分析，以Ρ＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、3組患者常規(guī)凝血檢查指標(biāo)的比較

PT與Fib檢查中，3組組間比較均有差異；隨患者GCS評分降低，PT呈增加趨勢，重型組高于輕型組與對照組，輕型組患者PT高于對照組；隨患者GCS評分降低，F(xiàn)ib呈減少趨勢，重型組低于輕型組與對照組，輕型組患者Fib低于對照組；差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。APTT與 PLT檢查中，3組 APTT差異不明顯，PLT隨患者GCS評分降低有減少趨勢，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；其中重型組患者APTT高于輕型組與對照組，重型組與輕型組患者PLT均低于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。詳細(xì)信息見表1。

表1 3組患者的常規(guī)凝血功能指標(biāo)對比（±s）

表1 3組患者的常規(guī)凝血功能指標(biāo)對比（±s）

與對照組比較，aΡ＜0.05；與輕型組比較，bΡ＜0.05；PT：凝血酶原時間；APTT：活化部分凝血活酶時間；Fib：纖維蛋白原濃度；PLT：血小板計數(shù)

組別 PT（s） APTT（s） Fib（g/L） PLT（×109/L）對照組 11.69±1.08 28.05±4.91 3.30±0.52 218.67±74.77輕型組 12.64±0.92a 22.70±2.50 2.61±1.23a 194.87±72.03a重型組 13.63±1.95ab 29.05±5.35ab 2.14±1.20ab 190.46±71.56a F值 18.363 0.860 11.891 1.411 Ρ 值 ＜0.001 0.375 0.001 0.239

二、3組患者TEG各指標(biāo)的比較

隨患者TBI程度加重，GCS評分降低，對照組、輕型組和重型組之間的TEG參數(shù)表現(xiàn)為R值呈逐漸縮短的趨勢，K值呈逐漸延長的趨勢，α角和MA值呈逐漸縮小的趨勢，除輕型組與對照組的K值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＞0.05），其余參數(shù)各組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（Ρ＜0.05）。詳細(xì)信息見表2。

表2 3組患者的的血栓彈力圖指標(biāo)對比（±s）

表2 3組患者的的血栓彈力圖指標(biāo)對比（±s）

與對照組比較，aΡ＜0.05；與輕型組比較，bΡ＜0.05；R：反應(yīng)時間；K：凝血塊形成時間；α：凝血塊形成速率；MA：最大振幅

凝血指標(biāo) R值（min） K值（min） α角（°） MA值（mm）對照組 5.35±1.06 1.65±0.37 67.22±4.04 63.71±6.73輕型組 4.92±0.69a 1.85±0.37 65.20±3.97a 59.11±3.94a重型組 4.01±1.75ab 3.44±3.15ab 57.02±16.44ab 56.01±13.55ab F值 12.016 8.591 9.831 6.290 Ρ值 0.001 0.004 0.002 0.014

三、TEG與常規(guī)凝血檢測的相關(guān)分析

圖1 血栓彈力圖與常規(guī)凝血檢測的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示：R值與 PT、APTT呈正相關(guān) （r=0.230，Ρ=0.047；r=0.297，Ρ=0.010）；K值與 Fib 呈顯著負(fù)相關(guān) （r=-0.483，Ρ＜0.01）；α 角與Fib 呈顯著正相關(guān) （r=0.516，Ρ＜0.01）；MA 值與 PLT呈顯著正相關(guān)（r=0.497，Ρ＜0.01）。 詳細(xì)信息見圖1。

討 論

創(chuàng)傷后凝血功能障礙（trauma-induced coagulopathy，TIC）在 TBI早期即可發(fā)生，組織因子（tissue factor，TF）的大量釋放、血小板功能及數(shù)量的變化、纖維蛋白原及凝血因子的消耗、血管內(nèi)皮損傷及炎癥反應(yīng)的相互作用均可在一定程度上導(dǎo)致TIC的發(fā)生，表明TIC是由TBI后一連串復(fù)雜的病理生理機制打破出血與凝血機制之間的動態(tài)平衡所導(dǎo)致的凝血功能紊亂[5]。

對TBI患者進(jìn)行常規(guī)凝血檢查和TEG各項參數(shù)檢測分析，發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙與TBI的嚴(yán)重程度存在關(guān)聯(lián)，凝血功能異常表現(xiàn)為PT升高，F(xiàn)ib、PLT降低，R值縮短，K值延長，α角縮小，MA值變窄，TBI病情越重，GCS評分越低，凝血功能障礙會越早出現(xiàn)、程度會愈加嚴(yán)重，特別嚴(yán)重情況下會發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。腦組織血管內(nèi)皮和星形膠質(zhì)細(xì)胞含有大量凝血活酶，當(dāng)頭部受到外力作用時，沖擊力對腦血管產(chǎn)生剪切力致使腦血管損傷產(chǎn)生腦內(nèi)血腫，腦組織的加減速運動可造成腦挫傷，腦挫裂傷和腦內(nèi)血腫周圍區(qū)域的腦細(xì)胞水腫、微血管破裂和炎癥反應(yīng)共同導(dǎo)致血腦屏障破壞，進(jìn)而致使大量的TF短時間內(nèi)釋放入血，與活化Ⅶ因子結(jié)合，激活外源性凝血過程[6]。TF和活化Ⅶ因子形成的TF-FⅦa因子復(fù)合物不僅可以激活Ⅹ因子啟動外源性凝血過程，還可以激活內(nèi)源性凝血過程中的Ⅸ因子生成FⅨa，使內(nèi)源性和外源性凝血過程相互聯(lián)系起來，引起級聯(lián)反應(yīng)，形成正反饋效應(yīng)，最終激活大量凝血酶原形成凝血酶，交聯(lián)纖維蛋白，導(dǎo)致機體的高凝狀態(tài)[7]。Lustenberger等[8]的研究表明受傷至出現(xiàn)凝血障礙的時間間隔與受傷的嚴(yán)重程度成反比，說明腦部受傷越嚴(yán)重，腦細(xì)胞水腫、微血管破裂和炎癥反應(yīng)就愈加嚴(yán)重，血腦屏障破壞越多，短時間內(nèi)釋放入血的凝血因子愈多，發(fā)生的凝血功能障礙愈嚴(yán)重。

本研究中，組間APTT變化不明顯，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。APTT著重于反映內(nèi)源性凝血過程，TBI發(fā)生時血腦屏障受到破壞，暴露的TF啟動外源性凝血系統(tǒng)，暴露的膠原等異物啟動內(nèi)源性凝血系統(tǒng)，內(nèi)外源性凝血途徑相互聯(lián)系促進(jìn)，但臨床發(fā)現(xiàn)先天性缺乏FⅫ和膠原的患者并沒有出血癥狀，則說明上述凝血激活物在人體生理性止凝血機制中并非必需，其所參加的激活內(nèi)源性凝血途徑的表面接觸可能并不是體內(nèi)生理性凝血啟動的關(guān)鍵。綜上，外源性凝血途徑是引起TBI后凝血功能障礙的重要機制，TF是TBI后凝血反應(yīng)途徑的啟動物。

常規(guī)凝血功能檢查著重于從 PT、APTT、PLT、Fib等指標(biāo)反映凝血過程，忽略了血小板和血細(xì)胞所參與的血凝塊形成的二期止血過程，其不能全面反映復(fù)雜的凝血與纖溶機制，TEG是在全血中進(jìn)行的試驗，能動態(tài)、完整地反映參與從凝血啟動、血凝塊形成及纖維蛋白溶解過程中所有物質(zhì)的綜合功能狀態(tài)，從而更好地評估凝血酶生成能力、血凝塊形成動力學(xué)和形成后的穩(wěn)定性等信息[9]。TEG參數(shù)中，R值為全血注入儀器至凝血開始啟動的時間，反映凝血因子的功能；K值為凝血啟動到血凝塊達(dá)到一定的堅固性所需時間，α角代表纖維蛋白和凝血塊生成的速度，二者主要受Fib水平的影響；MA值為血栓最大幅度，反映PLT相互聯(lián)結(jié)后最終產(chǎn)生的血凝塊的最大強度，該值與血小板的功能和數(shù)目相關(guān)[10]。本研究證實，R值與APTT、PT呈正相關(guān)，α角與Fib呈正相關(guān)，K值與Fib呈負(fù)相關(guān)，MA值與PLT呈正相關(guān)，說明TEG與常規(guī)凝血檢查存在一定的相關(guān)性；TBI患者隨著病情加重，PLT呈逐漸減少趨勢，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而3組間MA值對比差異有統(tǒng)計學(xué)意義。說明血小板數(shù)目異常與功能異常均可在一定程度上導(dǎo)致凝血功能障礙，其中血小板功能異常占主要作用。研究表明，TBI后促凝與抗凝機制發(fā)生紊亂之前就可能出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板功能障礙，表現(xiàn)為花生四烯酸活化血小板的能力降低[11]。TBI后血管損傷和血腦屏障破壞促使血小板和血管內(nèi)皮接觸以激活血小板，同時血小板內(nèi)的磷脂酶A2也被激活，釋放的花生四烯酸在環(huán)加氧酶作用下成為前列腺素G2和H2，并進(jìn)一步在血烷栓合成酶的催化下生成血栓烷 A2（thromboxane A2，TXA2）。 TXA2不僅可收縮血管，還可通過降低血小板內(nèi)環(huán)磷腺苷濃度正反饋的促進(jìn)血小板聚集。此外，前列腺素G2可在前列環(huán)素合成酶的催化下生成為前列環(huán)素（prostacyclin，PGI2），PGI2能提高環(huán)磷腺苷濃度，舒張血管并抑制血小板聚集。生理狀況下，體內(nèi)PGI2與TXA2含量保持相對平衡，而不使血小板發(fā)生聚集[12]。這表明TBI后打破PGI2與TXA2的動態(tài)平衡使血小板聚集功能障礙可能是TIC的一個獨特因素。

在本研究中，TBI患者傳統(tǒng)凝血功能檢查PT正常占55.00%，延長占45.00%；APTT正常占63.33%，延長占6.67%，縮短占30.00%。TEG檢查顯示，R值正常者占55.00%，縮短即高凝患者占41.67%，延長即低凝患者占3.33%。檢測機制不同導(dǎo)致傳統(tǒng)凝血功能檢查和TEG結(jié)果有所差異。傳統(tǒng)凝血功能檢查需將全血分離后，再分別檢測血漿中的內(nèi)外源性凝血因子，但APTT、PT不能反映全部凝血酶的產(chǎn)生[13]。TEG中的R值是凝血啟動過程的綜合反映，比常規(guī)凝血檢查更加準(zhǔn)確可靠。2例重型TBI患者TEG檢查表現(xiàn)為低凝狀態(tài)。TBI后啟動凝血系統(tǒng)的同時，體內(nèi)纖溶系統(tǒng)常常也被激活，血管損傷和血腦屏障的破壞不僅使TF釋放入血，也使組織型纖溶酶原激活物釋放入血，同時在敏感底物纖維蛋白（原）的作用下，纖溶酶原被活化為纖溶酶，激活纖溶系統(tǒng)[14-15]。在纖溶酶的溶解作用下，纖維蛋白（原）被降解為可溶性低分子肽，通常不再凝固，其中部分還具有抗凝作用。此外纖溶酶特異性較低，可一定程度上降解FⅡ、FⅤ、FⅧ、FⅩ、FⅫ等凝血因子。TBI后凝血因子的大量消耗分解和低分子肽的抗凝作用可導(dǎo)致機體低凝狀態(tài)，產(chǎn)生出血傾向[16]。

TEG中的R值全面監(jiān)控參與內(nèi)外源性凝血過程中的所有凝血因子，相比于常規(guī)凝血檢測單個指標(biāo)意義更大，增高或降低可反映機體高凝和低凝兩種不同的凝血功能障礙，進(jìn)而指導(dǎo)止血藥或抗纖溶藥的使用。常規(guī)凝血檢查指標(biāo)著重于監(jiān)測血小板計數(shù)，而忽略了血小板功能所參與的凝血級聯(lián)反應(yīng)，TEG中的MA值可同時反映血小板數(shù)量、質(zhì)量及功能的狀態(tài)，為臨床提供更為豐富的信息[17]。綜上所述，TEG相對于常規(guī)凝血檢查存在優(yōu)勢，通過對TBI后凝血功能障礙程度進(jìn)行評價并區(qū)分凝血功能障礙類型，可間接判斷病情嚴(yán)重程度。TEG檢測結(jié)果可以有效指導(dǎo)血液制品的輸注和止血藥的應(yīng)用，尤其是對于凝血因子、血小板的早期輸注有特殊指導(dǎo)價值，便于早期診斷、及時治療，縮短患者凝血功能障礙的恢復(fù)時間，有利于提高患者生存率。

TEG與常規(guī)凝血檢測存在著很強的相關(guān)性，在臨床工作中可將TEG與常規(guī)凝血功能檢查相結(jié)合，動態(tài)監(jiān)測TBI患者凝血功能，相互補充驗證，才能全面準(zhǔn)確的評估患者的凝血狀態(tài)，對TBI患者的治療具有重要指導(dǎo)意義?？傊?，TBI患者在創(chuàng)傷早期普遍存在凝血功能紊亂，傳統(tǒng)檢查及TEG各指標(biāo)對于預(yù)后及病情輕重的判斷都具有重要價值。

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