張金銘， 李東穎， 李建生

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052

非特異性小腸潰瘍(nonspecific small bowel ulcers)是指一類(lèi)位于十二指腸至回腸之間的一種非常少見(jiàn)的潰瘍性疾病，通常只有通過(guò)手術(shù)才能發(fā)現(xiàn)其存在，在術(shù)前則極少被發(fā)現(xiàn)[1-3]。1990年以前也曾出現(xiàn)過(guò)非特異性小腸潰瘍病例報(bào)道[4-5]，但因檢查手段局限，僅有少量相關(guān)研究。值得注意的是，近年來(lái)內(nèi)鏡與影像學(xué)檢查技術(shù)水平不斷完善，尤其是末端回腸鏡[6]、膠囊內(nèi)鏡和雙氣囊小腸鏡的臨床應(yīng)用更加廣泛，小腸潰瘍的檢出率得以提高[7]。在經(jīng)過(guò)系統(tǒng)性的檢查，如膠囊內(nèi)鏡、單氣囊及雙氣囊小腸鏡及組織病理學(xué)等其他檢查后可以明確部分小腸潰瘍患者的病因，但仍有部分病例難以確診。本研究旨在對(duì)非特異性小腸潰瘍的病程進(jìn)展進(jìn)行多方面的回顧性分析及臨床隨訪(fǎng)，并評(píng)估早期臨床特征及實(shí)驗(yàn)室、影像、病理檢查等是否有助于預(yù)測(cè)非特異性小腸潰瘍發(fā)展為克羅恩病(Crohn’s disease,CD)、白塞氏病等其他疾病的可能。

1 資料與方法

1.1臨床資料選取鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年7月1日至2017年7月31日54例診斷為非特異性小腸潰瘍的病例，年齡(41.4±17.9)歲(14～71歲)，男26例，女28例，男女比例為1∶1.07。入選標(biāo)準(zhǔn)[7]：(1)發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下存在于十二指腸至回腸(包括回盲瓣)之間的潰瘍；(2)病理活檢為慢性炎癥，但無(wú)明確病理學(xué)診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：所有患者經(jīng)膠囊內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)小腸潰瘍后確診，并初步排除以下常見(jiàn)的引起小腸潰瘍的疾病[3]：(1)感染，各種類(lèi)型的病毒,如人類(lèi)免疫缺陷病毒、巨細(xì)胞病毒等，以及細(xì)菌、結(jié)核、梅毒等寄生蟲(chóng)及其他微生物。(2)藥物，包括非甾體類(lèi)抗炎藥、口服補(bǔ)鉀藥等；(3)腫瘤，包括間質(zhì)瘤、淋巴瘤、癌癥等；(4)炎癥性腸病，包括CD、潰瘍性結(jié)腸炎等；(5)風(fēng)濕性疾病，包括白塞病、強(qiáng)直性脊柱炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等；(6)血管性疾病，包括缺血性腸病等；(7)其他，包括放射性腸病、嗜酸性胃腸炎、腸道術(shù)后、隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎(cryptogenie multifocal ulcerous stenosing enteritis，CMUSE)[8]等。CD診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2012年《我國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)》[9]。

1.2方法

1.2.1 腸道準(zhǔn)備：參照2013年《中國(guó)消化內(nèi)鏡診療相關(guān)腸道準(zhǔn)備指南(草案)》[10]進(jìn)行腸道準(zhǔn)備，在行結(jié)腸鏡、小腸鏡、膠囊內(nèi)鏡前6～8 h給予患者復(fù)方聚乙二醇電解質(zhì)散口服，配以溫開(kāi)水3～4 L，半小時(shí)飲用1 L，之后禁食、禁水。

1.2.2 病理檢查：所有患者均經(jīng)胃鏡、結(jié)腸鏡及膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡發(fā)現(xiàn)位于十二指腸至回腸之間的小腸潰瘍，發(fā)現(xiàn)潰瘍后對(duì)部分患者于病變處鉗取2～4塊組織，并立即取質(zhì)量濃度為40 g/L的甲醛固定送病理檢查，后續(xù)給予常規(guī)蘇木精-伊紅染色。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)：目前國(guó)際上尚未對(duì)非特異性小腸潰瘍給出統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合患者的病史、臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室影像檢查及內(nèi)鏡下表現(xiàn)和病理結(jié)果進(jìn)行排除診斷。

1.2.4 治療：對(duì)入組患者進(jìn)行常規(guī)對(duì)癥支持治療，主要給予口服頗得斯安(美沙拉嗪緩釋片)，2次/d，4粒/次；復(fù)方谷氨酰胺腸溶膠囊，2粒/次，3次/d[11]。

1.2.5 隨訪(fǎng)方法：收集2015年7月1日至2017 年7月31日的54例非特異性小腸潰瘍患者的初診及每次復(fù)診的臨床表現(xiàn)、影像、實(shí)驗(yàn)室檢查[主要包括血常規(guī)、血沉(ESR)、C反應(yīng)蛋白(CRP)、病毒四項(xiàng)、IgG/IgA等]、病理結(jié)果等資料。收集資料起始日期為2015年10月，其后每3個(gè)月對(duì)組內(nèi)病例隨訪(fǎng)1次，重復(fù)前述必要檢查，并記錄。

從初診開(kāi)始，建議入組患者每3個(gè)月復(fù)查1次內(nèi)鏡，由于存在各種客觀原因，僅有部分患者復(fù)查內(nèi)鏡。每3個(gè)月通過(guò)電話(huà)癥狀隨訪(fǎng)1次，若臨床癥狀加重，則建議患者復(fù)查內(nèi)鏡、實(shí)驗(yàn)室檢查、病理活檢。在隨訪(fǎng)終點(diǎn)對(duì)所有患者重復(fù)內(nèi)鏡檢查。所有隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)錄入數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[12]：(1)內(nèi)鏡評(píng)估：治愈：內(nèi)鏡下黏膜無(wú)充血、水腫、糜爛等病變；緩解：內(nèi)鏡下為潰瘍進(jìn)入恢復(fù)期或面積較前縮?。晃从翰∽冚^初次內(nèi)鏡結(jié)果嚴(yán)重或未見(jiàn)減輕；復(fù)發(fā)：黏膜愈合后再次出現(xiàn)與初期相同病變。(2)癥狀評(píng)估：治愈：臨床癥狀完全消失；緩解：臨床癥狀改善;復(fù)發(fā)：癥狀完全消失后再次出現(xiàn)與初期相同的臨床表現(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1患者初診時(shí)臨床表現(xiàn)本組所有患者均表現(xiàn)出輕重不等的胃腸道癥狀，持續(xù)3個(gè)月～14年，其中主要表現(xiàn)為黑便或大便潛血陽(yáng)性17例(31.5%)，腹痛26例(48.1%)，腹瀉4例(7.4%)，便秘5例(9.3%)，乏力2例(3.7%)。本組病例無(wú)特異性陽(yáng)性體征，但多有臍周及右下腹壓痛。

2.2初診時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查所有入組患者初診時(shí)均給予一般實(shí)驗(yàn)室檢查,如血常規(guī)、肝功能、腎功能、ESR、CRP等，54例患者中共8例ESR高于正常水平(正常參考值<21 mm/h)，12例CRP升高(正常參考值<5 mg/L)，9例血紅蛋白低于正常水平(正常參考值115～150 g/L)，白細(xì)胞升高3例[正常參考值(4.0～10.0)×109L-1]。所有入組患者中共16例患者檢查病毒四項(xiàng)，其中6例CMV-IgG陽(yáng)性，8例EBV-IgG陽(yáng)性；13例患者檢查抗核抗體，結(jié)果均為陰性；10例檢查T(mén)B-IGRA，4例陽(yáng)性。

2.3初診時(shí)影像檢查結(jié)果20例患者進(jìn)行了影像學(xué)檢查，5例CT提示回盲部、升結(jié)腸病變，3例CT檢查未見(jiàn)明顯異常，2例顯示回腸末端、賁門(mén)局部管壁增厚。磁共振小腸成像(magnetic resonance enterography，MRE)提示,3例十二指腸降部壁增厚，2例回盲部、乙狀結(jié)腸壁增厚伴強(qiáng)化，3例小腸管壁增厚。2例全消化道鋇餐提示回腸末端病變，考慮炎癥，CT、MRE定位病變部位大致與內(nèi)鏡檢查所見(jiàn)病變部位相近或相同。

2.4初診時(shí)內(nèi)鏡表現(xiàn)及病理表現(xiàn)本組54例患者皆行胃鏡、結(jié)腸鏡及膠囊內(nèi)鏡或小腸鏡檢查?；颊咧袃H累及回腸末段者14例(25.9%)，累及回腸中下段3/4者8例(14.8%)，盲腸(包括回盲瓣)者5例(9.3%)，累及空腸上段者2例(3.7%)，末段回腸和盲腸(包括回盲瓣)同時(shí)受累者25例(46.3%)。潰瘍病變大部分為多發(fā)淺表小潰瘍，共有34例病例初診時(shí)進(jìn)行了病理檢查，內(nèi)鏡活檢均有黏膜慢性炎癥，炎癥程度輕-重度，活動(dòng)度+～+++。并有15例局灶性病變，8例淋巴組織增生，3例淋巴濾泡生成。2例不典型增生，4例嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。25例活檢病理抗酸染色，無(wú)陽(yáng)性者。

2.5隨訪(fǎng)結(jié)果平均隨訪(fǎng)11.6個(gè)月，在隨訪(fǎng)終點(diǎn)，54例非特異性小腸潰瘍患者內(nèi)鏡聯(lián)合癥狀復(fù)查1次，其中有3例患者因客觀原因拒絕復(fù)查內(nèi)鏡，最終共51例患者進(jìn)行內(nèi)鏡復(fù)查。癥狀單獨(dú)復(fù)查2次。第2次癥狀隨訪(fǎng)結(jié)果同第1次(見(jiàn)表1)。最終5例診斷為CD，1例診斷為小腸腫瘤，23例恢復(fù)正常，25 例仍為非特異性小腸潰瘍。

表1 隨訪(fǎng)過(guò)程中組內(nèi)病例癥狀評(píng)估(第1次復(fù)查)Tab 1 The symptom assessment during the follow-up (the 1st review)

最終診斷為CD的5例患者：5例初診時(shí)均無(wú)診斷指征，均經(jīng)長(zhǎng)期治療檢查后得以臨床診斷。5例患者隨訪(fǎng)期間臨床癥狀反復(fù)。復(fù)診時(shí)多次內(nèi)鏡檢查均診斷為非特異性小腸潰瘍，活檢病理為黏膜慢性活動(dòng)性炎癥，輕重程度不等，并皆伴有潰瘍炎性肉芽組織增生，可見(jiàn)個(gè)別多核巨細(xì)胞，TB-DNA檢測(cè)皆為陰性。多次對(duì)癥支持治療無(wú)效后，結(jié)合多次病理活檢結(jié)果并多科討論后臨床診斷為CD，給予英夫利昔單抗治療，5例患者臨床癥狀均得到緩解。隨訪(fǎng)過(guò)程中，3例內(nèi)鏡下可見(jiàn)末端回腸及回盲部潰瘍水腫炎癥輕重情況反復(fù)，另2例內(nèi)鏡癥狀緩解，目前5例CD患者皆行英夫利昔單抗維持治療中，臨床癥狀皆有好轉(zhuǎn)。

最終診斷為小腸腫瘤的1例患者：初次就診實(shí)驗(yàn)室檢查顯示,ESR、CPR、白細(xì)胞、血紅蛋白、腫瘤標(biāo)志物均正常，并經(jīng)多次影像檢查MRE、CT提示，空腸末端管壁增厚，兩次行小腸鏡未見(jiàn)明顯異常，病理活檢結(jié)果顯示慢性炎癥，后轉(zhuǎn)至我院胃腸外科行腹腔鏡探查手術(shù)，取病變處活檢，經(jīng)病理確診為泌尿系腫瘤小腸轉(zhuǎn)移。

23例最終腸鏡檢查恢復(fù)正常的患者有8例3個(gè)月后復(fù)查腸鏡結(jié)果正常，11例6～9個(gè)月后恢復(fù)正常，3例12～15個(gè)月后恢復(fù)正常，1例2年后恢復(fù)正常。在隨訪(fǎng)終點(diǎn)仍有25例患者診斷為非特異性小腸潰瘍，在對(duì)其隨訪(fǎng)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，內(nèi)鏡下見(jiàn)潰瘍范圍及部位均變化不大，其活檢病理仍提示慢性活動(dòng)性炎癥，無(wú)特異性病理改變。

54例病例臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查與內(nèi)鏡下表現(xiàn)總結(jié)：內(nèi)鏡下觀察可發(fā)現(xiàn)組中5例診斷為CD的潰瘍多累及回盲瓣，為單發(fā)或多發(fā)潰瘍，縱行、不規(guī)則形等，其大小可不等，該5例患者在隨訪(fǎng)過(guò)程中復(fù)查腸鏡表現(xiàn)反復(fù)。而48例復(fù)診仍為非特異性小腸潰瘍的患者其潰瘍病變多位于空回腸，少見(jiàn)累及，53.9%未經(jīng)特殊治療而恢復(fù)正常，截至觀察終點(diǎn)，未見(jiàn)有發(fā)展為CD、白塞氏病等其他相關(guān)疾病的病例；說(shuō)明位于小腸潰瘍多為良性病變。在本次研究中，復(fù)查內(nèi)鏡下黏膜愈合的患者大多仍有持續(xù)的臨床癥狀，如黑便、腹痛、腹瀉等，因此在初診時(shí)的臨床癥狀還不能為排除非特異性小腸潰瘍之外的其他疾病，如CD等提供有效證據(jù)。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，5例最終診斷為CD的患者均存在持續(xù)性的ESR、CRP升高(見(jiàn)表2)。通過(guò)病理活檢和影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，組內(nèi)患者所取病變處活檢結(jié)果多為黏膜慢性活動(dòng)性炎，部分病例存在淋巴組織增生，少數(shù)有嗜酸細(xì)胞浸潤(rùn)等病變，并無(wú)特異性病理改變。但通過(guò)多次復(fù)查及活檢，強(qiáng)調(diào)多點(diǎn)活檢，并經(jīng)過(guò)資歷高的消化內(nèi)科方向病理學(xué)專(zhuān)家予以觀察診斷，對(duì)于明確最終診斷有重要意義。

表2 54例患者診斷與臨床特征總結(jié)Tab 2 The summary of 54 patients’ diagnoses and clinical features

3 討論

本研究對(duì)一組特殊的非特異性小腸潰瘍患者進(jìn)行了回顧性研究，平均隨訪(fǎng)11.6個(gè)月，54例患者中，有5例最終診斷為CD，1例最終診斷為泌尿系腫瘤小腸轉(zhuǎn)移，其余48例目前診斷仍為非特異性小腸潰瘍。本組患者大多是由于胃鏡、結(jié)腸鏡檢查未見(jiàn)明顯異常，但臨床癥狀較為明顯，在進(jìn)一步行膠囊內(nèi)鏡與小腸鏡檢查后證實(shí)為非特異性小腸潰瘍，內(nèi)鏡下表現(xiàn)為位于十二指腸至回腸之間的單發(fā)或多發(fā)潰瘍。膠囊內(nèi)鏡檢查無(wú)痛苦，對(duì)慢性小腸出血的檢出價(jià)值較高[12]，是本組病例檢出小腸潰瘍的主要檢查手段。

部分文獻(xiàn)報(bào)道此類(lèi)小腸病變的臨床初診表現(xiàn)并無(wú)特異性，癥狀可為腹痛、黑便、腹瀉、腹脹等，大多可伴有穿孔、腸腔狹窄，有些病例甚至需要手術(shù)[13]。但也有部分研究[3,7,14]稱(chēng),小腸非特異性潰瘍預(yù)后較好。本研究顯示，該病患者多有腹痛、腹瀉、便秘、消化道出血史，癥狀持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)但預(yù)后良好，在所有入組病例中并未發(fā)現(xiàn)臨床癥狀加重或有腸梗阻等并發(fā)癥的患者，這也符合近年來(lái)相關(guān)研究關(guān)于該病預(yù)后較好的報(bào)道，大多數(shù)該病患者早期常被誤診為功能性胃腸病[3,14]。

由組內(nèi)內(nèi)鏡結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及影像學(xué)檢查、病理結(jié)果可查：全組病理組中5例診斷為CD的潰瘍多累及回盲瓣，為單發(fā)或多發(fā)潰瘍，縱行、不規(guī)則型等，其大小可不等。實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)，最終仍診斷為非特異性小腸潰瘍的病例，其ESR、CRP大多為正常水平，而5例最終診斷為CD的患者及1例診斷為小腸腫瘤的患者均存在持續(xù)性的ESR、CRP升高。

綜上所述，非特異性小腸潰瘍目前病因尚未明確，目前僅累及空腸及回腸上、中段的潰瘍多為良性病變[3,7]，ESR、CRP、中性粒細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)室檢查高于正常水平的病例較少。對(duì)于該病目前尚無(wú)國(guó)際認(rèn)可的治療方案，主要給予對(duì)癥支持治療，國(guó)內(nèi)多使用復(fù)方谷氨酰胺、益生菌類(lèi)藥物等治療，預(yù)后一般較好。對(duì)于臨床癥狀持續(xù)或加重的患者，建議其定期進(jìn)行復(fù)查內(nèi)鏡觀察病情進(jìn)展。潰瘍病變累及末段回腸、盲腸及回盲瓣，且ESR、CRP等炎癥指標(biāo)升高者應(yīng)引起重視，強(qiáng)烈建議對(duì)其積極定期復(fù)查腸鏡、活檢病理、炎癥指標(biāo)，并與CD、腸結(jié)核、白塞氏病、非留體抗炎藥物相關(guān)性腸炎進(jìn)行積極鑒別。

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