王丹丹，程亞穎

（河北省人民醫(yī)院 兒科，河北 石家莊 050051）

1 臨床資料

患兒男性，1月12天。主訴：皮膚、黏膜黃染1個月余。查體：營養(yǎng)欠佳，全身皮膚黃染，無光澤，鞏膜黃綠色，心肺查體無明顯異常，腹澎隆，肝于肋下3.5 cm處捫及，質(zhì)稍韌，邊緣鈍，脾于肋下約3.4 cm可觸及，質(zhì)中等，邊緣鈍，四肢肌張力尚可，吸吮、吞尚協(xié)調(diào)。輔助檢查：肝功能TBIL：151.6 μmol/L、DBIL：118.5 μmol/L。血、尿及大便常規(guī)均無異常。肝膽動態(tài)顯像結(jié)果示，肝外膽道通暢。TORCH抗體檢測、肝炎相關(guān)病毒均陰性。腹部彩超示肝脾大。經(jīng)保肝、消炎利膽治療，皮膚黏膜黃染無減輕，肝脾進行性腫大。行外顯子二代測序檢測結(jié)果示，患兒NPC1基因c.2972-2973delAG和c.3382-3399del18 2個片段發(fā)生雜合變異，患兒父親攜帶1個NPC1基因的雜合變異（c.2972-2973delAG位點），患兒母親攜帶NPC1基因的雜合變異（c.3382-3399del18）（見圖1～3），確診尼曼-匹克病（Niemann-Pick disease，NPD）。家長放棄治療，自動出院。后隨訪患兒出院后出現(xiàn)鞏膜發(fā)藍，腹瀉、大便藍色，于10個月齡死亡。

圖1 受檢者NPC1基因位點檢測

圖2 受檢者之母NPC1基因位點檢測

圖3 受檢者之父NPC1基因位點檢測

2 討論

2.1 概述

NPD系常染色體隱性遺傳的先天性脂代謝紊亂性疾病，主要特點是神經(jīng)鞘磷脂及膽固醇在單核-巨噬細胞系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)中大量沉積，形成特征性的泡沫細胞（尼曼-匹克細胞），導致內(nèi)臟腫大、神經(jīng)細胞死亡及白質(zhì)髓鞘脫失等。臨床特征包括肝脾腫大、肺功能不全和（或）中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損[1]。

2.2 臨床表現(xiàn)

尼曼-匹克病臨床表現(xiàn)多樣，可分為5型（A～E型）：A型（急性神經(jīng)性），起病多在生后3～6個月，常表現(xiàn)為厭食嘔吐、肝脾腫大、肌張力低及智力運動進行性減退等，嚴重可引起失聰、失明，或伴有貧血、惡病質(zhì)，多因繼發(fā)感染于學齡期前死亡。B型（慢性非神經(jīng)型），多于嬰幼兒或兒童期起病，病程進展相對緩慢，臨床主要表現(xiàn)為肝脾腫大、脾功能亢進及肝功能和血脂異常等，無神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)，智力運動發(fā)育正常。A型和B型均是位于第11號染色體（11p15）上SMPD1基因突變，使其編碼的酸性鞘磷脂酶（ASM）活性低下或缺乏，導致鞘磷脂不能有效降解，堆積在肝脾、淋巴結(jié)、腎上腺皮質(zhì)及骨髓中，形成富含脂質(zhì)的尼曼-匹克細胞[2]。C型（慢性神經(jīng)病型）自圍產(chǎn)期至成人期均可發(fā)病，表現(xiàn)在內(nèi)臟、神經(jīng)、精神3大系統(tǒng)。內(nèi)臟癥狀常見于4歲以下患兒，多表現(xiàn)為膽汁淤積性黃疸、進行性肝脾腫大[3]。神經(jīng)癥狀常見于4歲以上的患兒[4]，多表現(xiàn)為智能減退，構(gòu)音、吞咽障礙，癇樣發(fā)作，進行性共濟失調(diào)及易跌跤等。精神癥狀多見于青少年及成人期，表現(xiàn)為偏執(zhí)妄想、幻覺、認知障礙及攻擊行為等。D型（Nova-Scotia型）具有與C型等位的缺陷基因，臨床表現(xiàn)與C型相似，但病程進展緩慢，多數(shù)患兒發(fā)病于2～4歲。C型或D型是同時伴有第18號染色體（18q11）上NPC1和（或）第14號染色體NPC2基因突變，引起膽固醇轉(zhuǎn)運障礙[5]，使游離膽固醇在組織細胞內(nèi)大量沉積。E型（成人非神經(jīng)病型）極為少見，起病隱匿，表現(xiàn)為不同程度的肝脾腫大，智力正常，無神經(jīng)系統(tǒng)受損表現(xiàn)。

2.3 診斷

NPD發(fā)病率低，易造成漏診、誤診，其診斷需全面的了解病史，細致的體格檢查，以及相關(guān)的實驗室檢查。臨床疑似NPD的要點包括：①持續(xù)性黃疸、肝脾腫大；②精神運動發(fā)育遲緩或倒退；③其他系統(tǒng)相關(guān)表現(xiàn)，如：病因不明的失聰、失明，皮膚櫻桃紅斑，骨、關(guān)節(jié)疼痛或畸形等。確診需要骨髓檢查，肝脾、淋巴結(jié)活檢及基因檢測，有條件可行神經(jīng)鞘磷脂酶活性的測定。該患兒新生兒期發(fā)病，以膽汁淤積、進行性肝脾腫大為主要表現(xiàn)，肝膽動態(tài)顯像、TORCH抗體檢測、肝炎病毒均無異常，為避免骨髓穿刺、淋巴結(jié)活檢等有創(chuàng)操作，行基因檢測。根據(jù)臨床表現(xiàn)及基因檢測結(jié)果，患兒確診為尼曼-匹克?。–型）。

2.4 治療

NPD尚無特異、療效確切的方法，主要采用對癥支持治療。隨著近年來國內(nèi)外對該病的探索研究，有新的治療方法逐漸在臨床上應(yīng)用。在歐盟、巴西等地區(qū)，美格魯特（Miglustat）已作為治療NPC型的首選藥物，其可穩(wěn)定并改善NPD-C患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，延長預期壽命[6-7]，且如能在神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)之前開始使用，預后更好[8]。美國有報道提出用酶替代治療NPD-B型患者，其動物模型為用重組人ASM替代治療ASM基因敲除的小鼠，結(jié)果顯示肝脾肺神經(jīng)鞘磷脂含量降低，但神經(jīng)系統(tǒng)癥狀無改善[9]，適合用于非神經(jīng)型尼曼-匹克病的治療。

尼曼-匹克病作為一類發(fā)病罕見的代謝性疾病，臨床表現(xiàn)多樣，小嬰兒癥狀不典型時，診斷尤其困難，要求臨床醫(yī)生應(yīng)全面詢問病史、詳細體格檢查，盡量完善相關(guān)檢查，避免漏診、誤診。本例患兒采用二代測序技術(shù)對相關(guān)疾病行早期篩查，檢測出致病基因NPCI，明確診斷。二代測序技術(shù)可對疾病相關(guān)致病基因進行高通量測序，突變基因的檢出率高，對于臨床遺傳異質(zhì)性高的疾病，有利于早期篩查及診斷，盡早治療。

參 考 文 獻：

[1] SCHUCHMAN E H. Desnick RJ Types A and B Niemann-Pick disease[J]. Mol Genet Metab, 2017, 120(1/2): 27-33.

[2] STERN G. Niemann-Pick’s and Gaucher’s diseases[J].Parkinsonism Relat Disord, 2014, 20(Suppl 1): S143-S146.

[3] 胡亞美, 楊艷玲, 尼曼-匹克病[M] //胡亞美, 江載芳, 申昆玲,主編,諸福棠實用兒科學. 第8版. 北京: 人民衛(wèi)生出版社,2015: 2304-2305.

[4] MENGEL E, PINEDA M, HENDRIKSZ C J, et al. Differences in Niemann-Pick disease Type C symptomatology observed in patients of different ages[J]. Mol Genet Metab, 2017, 120(3): 180-189.

[5] SUZUKI O, ABE M. Secondary sea-blue histiocytosis derived from Niemann-Pick disease[J] J Clin Exp Hematop, 2007, 47(1): 19-21.

[6] PATTERSON M C, VECCHIO D, PRADY H, et al. Miglustal for treatment of Niemann-Pick C disease: a randomised controlled study[J]. Lancet Neurol, 2007, 6(9): 765-772.

[7] 任守臣, 尼曼匹克病C型診療新進展[J]. 中國當代兒科雜志,2015, 17(5): 533-538.

[8] DI ROCCO M, DARDIS A, MADEO A, et al. Early miglustat therapy in infantile Niemann-Pick disease type C[J]. Pediatr Neurol, 2012, 47(1): 47-43.

[9] MIRANDA S R, HE X, SIMONARO C M, et al. Infusion of recombinant human acid sphingomyelinase into Niemann-Pick disease mice leads tu visceral,but not neurological, correction of the pathophysiology[J]. FASEB, 2000, 14(13): 1988-1995.