陳陽、董徽綜述，蔣雄京審校

血栓閉塞性血管炎（Thromboangiitis obliterans，TAO）是一種非動脈粥樣硬化、節(jié)段性的炎癥疾病，主要累及中青年四肢中小動脈、靜脈和神經(jīng)，多見于男性吸煙者。Von Winiwarter在1878年首次報道該病[1]，Leo Buerger于1908年描述該病的性質(zhì)為血栓閉塞性血管炎[2]，故該病也稱為伯格氏?。˙uerger’s disease）。血栓閉塞性血管炎較為罕見，呈全球散發(fā)，但主要分布于地中海、中東和亞洲，在外周動脈疾病人群中患病率尚無準(zhǔn)確報告[3]。

1 病因與病理生理

TAO病因尚不明確，可能與吸煙、性別、遺傳易感性、感染和免疫等相關(guān)。研究顯示，絕大多數(shù)TAO患者為男性吸煙者，女性少見，而且戒煙后可顯著改善預(yù)后，這提示吸煙是影響TAO起始和轉(zhuǎn)歸的重要因素[4]。但在男性吸煙人群中TAO發(fā)生率并不高，考慮吸煙可能是疾病發(fā)生的協(xié)同因素而非主要因素。男女患病率差異懸殊提示疾病的發(fā)生可能與性激素有關(guān)，然而此方面機制尚不明確。另外，有研究發(fā)現(xiàn)人類白細(xì)胞抗原多種亞型如A9和B5顯著升高[5]，提示該病可能與自身的遺傳易感性有關(guān)。日本研究通過比較下肢閉塞血管和口腔內(nèi)細(xì)菌DNA的相似性，發(fā)現(xiàn)其可能與口腔細(xì)菌感染有關(guān)[6]。有研究稱TAO患者的血管內(nèi)皮細(xì)胞對膠原纖維具有高度敏感性[7]，還有研究發(fā)現(xiàn)TAO患者體內(nèi)抗內(nèi)皮抗體水平升高以及內(nèi)皮依賴性血管舒張功能受損[8,9]，近來研究也發(fā)現(xiàn)該病的內(nèi)皮細(xì)胞舒張功能相關(guān)基因如eNOS-T786C異常[10]。

根據(jù)血栓狀態(tài)和炎癥細(xì)胞特征，TAO病理特征[11]分三個時期：急性期、亞急性期和慢性期。急性期最具有代表性，表現(xiàn)為血管壁全層炎癥以及阻塞性細(xì)胞炎性血栓，血栓周圍主要聚集伴核破裂的分葉核白細(xì)胞，即微膿腫，也可見少量多核巨細(xì)胞；亞急性期表現(xiàn)為進行性血栓機化以及主要炎癥細(xì)胞浸潤，但血管壁炎癥較輕；終末期表現(xiàn)為血栓完全機化、血管再通以及血管中膜、外膜和血管周圍的纖維化，但TAO終末期病理與其他下肢疾病的慢性期并無差異。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

TAO與動脈粥樣硬化和其它血管炎相比，有兩個重要特點：（1）缺乏特異的炎癥反應(yīng)陽性血清學(xué)標(biāo)志和自身抗體；（2）病理顯示血管內(nèi)彈性層保持完整。目前診斷TAO主要根據(jù)臨床表現(xiàn)和造影等影像學(xué)檢查并需要排除其他類似疾病（表1）。

表1 診斷血栓閉塞性血管炎的推薦檢查[12,13]

該病的4個臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下（表2）[12,14-16]。Shionoya標(biāo)準(zhǔn)[14]是最早提出的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前仍廣泛使用，具體包括：（1）吸煙史：絕大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為該病僅見于吸煙者，然而非吸煙者也有報道[17]；（2）發(fā)病年齡＜ 50歲：該病可能見于50歲以上患者，診斷應(yīng)慎重；（3）膝下動脈閉塞：足部皮膚發(fā)紅以及間歇性跛行是最普遍的下肢缺血癥狀；（4）上肢受累或游走性靜脈炎：上肢受累與下肢動脈受累比例上并無差異，游走性靜脈炎反映了該病的炎癥本質(zhì)；（5）無其他動脈粥樣硬化危險因素：若該病診斷后出現(xiàn)糖尿病等，則須重新考慮診斷，但遠期的動脈粥樣硬化危險因素不應(yīng)該妨礙先前診斷；當(dāng)上述5條都滿足時Shionoya診斷才成立[18]。Olin等[16]提出，發(fā)病年齡＜45歲，并增加動脈造影、排除自身免疫病和近端血栓來源等，同時強調(diào)必要時活檢；但其未納入上肢受累和淺表游走性靜脈炎，值得商榷。Papa等[15]提出首個評分標(biāo)準(zhǔn)（表3），優(yōu)勢在于量化診斷為明確（6分以上）、可能（4～5分）、疑似（2～3分）或排除（0～1分），但尚有爭議，比如不吸煙是否可以直接排除診斷這一問題。Mills標(biāo)準(zhǔn)[12]增加雷諾氏綜合征等，強調(diào)末梢動脈病變的篩查如四肢血壓和節(jié)段末梢血壓的測量，并且劃分主要和次要標(biāo)準(zhǔn)，然而并未得到廣泛認(rèn)可。

表2 血栓閉塞性血管炎不同診斷標(biāo)準(zhǔn)比較

表3 血栓閉塞性血管炎診斷的Papa評分系統(tǒng)[15]

血管造影有助于明確TAO血管病變性質(zhì)，但不足以成為診斷金標(biāo)準(zhǔn)。典型動脈造影特征[3,12]包括：（1）中小動脈（脛、腓、足底、手掌等）閉塞；（2）側(cè)支循環(huán)血管呈螺旋狀、蜘蛛狀或樹根狀；（3）近段動脈正常，無動脈粥樣硬化或栓塞（圖1）。側(cè)支循環(huán)并非TAO造影的特征性表現(xiàn)，其他疾病如動脈粥樣硬化、糖尿病足和近端血管栓塞以及結(jié)締組織病等在慢性期也有類似表現(xiàn)。根據(jù)側(cè)支血管直徑和彎曲程度，日本學(xué)者將側(cè)支血管分為四級，發(fā)現(xiàn)Ⅲ和Ⅳ級（＜1 mm和小螺旋）側(cè)支為潰瘍和壞疽的獨立危險因素[19]。

近來，TAO患者其他臟器血管受累的報道不斷增加，如腎動脈受累導(dǎo)致高血壓和腎功能受損[20]，頸動脈受累引起腦卒中[21]等，其中冠狀動脈受累所致心肌梗死的報道最多[22-24]，橋血管（左內(nèi)乳動脈）也可受累[25]。這些重要臟器血管病變往往引起嚴(yán)重的臨床事件，顯著影響了患者的生活質(zhì)量和壽命[12]，臨床上應(yīng)加強對這些特殊血管受累的診斷。

圖1 一例46歲男性血栓閉塞性血管炎患者下肢動脈造影

3 治療

3.1 戒煙

目前完全戒煙是阻止TAO進展的最主要手段，與癥狀緩解和預(yù)防截肢密切相關(guān)。Ohta等[26]報道，所有失去四肢的患者都沒有戒煙；Cooper等[27]研究表明，繼續(xù)吸煙將增加截肢風(fēng)險，戒煙后8年截肢風(fēng)險大大降低。

3.2 抗炎治療

激素及免疫抑制治療僅見于個案報道[28,29]。TAO定義為血管炎，但激素和免疫抑制劑并未廣泛應(yīng)用；抗炎治療效果欠佳提示TAO作為血管炎的本質(zhì)需要重新考慮。

3.3 抗血小板/抗凝及溶栓治療

抗血小板治療包括應(yīng)用阿司匹林、氯吡格雷和西洛他唑等藥物，但療效尚缺少大型臨床試驗證實。最近Meta分析證實，靜脈注射前列環(huán)素類似物（伊洛前列素）比口服阿司匹林在潰瘍愈合和疼痛減輕方面更有效[30]；尿激酶等溶栓藥物可用于配合行介入治療的小部分患者[31]；抗凝治療雖少見報道，但肝素及華法林的使用可能減少動脈內(nèi)血栓。

3.4 血運重建治療

（1）外科旁路移植術(shù)：這種治療手段遠期通暢率欠佳，與遠端血管彌漫受損有關(guān)；保肢率尚可，因為短時間內(nèi)移植血管通暢促使?jié)冇希ū?）[26,32-35]，但近年來少用。

表4 血栓閉塞性血管炎患者旁路移植術(shù)的效果

（2）腔內(nèi)介入治療：Graziani等[36]研究稱擴大介入治療可行，然而腔內(nèi)治療報道較少，且主流觀點認(rèn)為該病膝下動脈嚴(yán)重破壞，腔內(nèi)治療困難；目前當(dāng)近端大血管受累或者局部狹窄時可以嘗試腔內(nèi)介入，聯(lián)合溶栓治療可增加側(cè)支循環(huán)供血。

3.5 其他治療

某些藥物治療有一定療效，比如內(nèi)皮細(xì)胞受體拮抗劑波生坦可改善內(nèi)皮細(xì)胞功能[37,38]，二氫吡啶類鈣拮抗劑可擴張血管[39]，以及一些促進微循環(huán)的藥物也可發(fā)揮一定作用；在藥物治療無效時，可選擇交感神經(jīng)切除術(shù)[40]和脊髓刺激器[41]?；颊咄砥诳梢圆捎醚茉偕姆椒▉碓黾觽?cè)支循環(huán)，目前血管內(nèi)皮生長因子基因治療[42]和骨髓單核細(xì)胞移植[43,44]等方法仍處于前期研究階段；高壓氧治療[45]和髓內(nèi)克氏針治療[46]等方法研究較少。

經(jīng)過戒煙、抗炎、抗栓、血運重建和促進循環(huán)等治療后，多數(shù)患者癥狀可以改善。部分患者會發(fā)展為下肢動脈嚴(yán)重缺血，當(dāng)潰瘍和壞疽難以控制時則需截肢。Cooper等[27]報道，TAO患者5年全部截肢風(fēng)險為25%，10年和20年分別為38%和46%，并且患者壽命低于美國平均人口壽命。對于伴頸動脈、冠狀動脈以及下肢靜脈受累的患者要關(guān)注腦卒中，心肌梗死以及肺栓塞等危重癥，注重早期預(yù)防以減少心腦等不良事件發(fā)生。

4 結(jié)論

TAO這種累及中青年四肢中小動靜脈的炎癥性閉塞性血管炎，絕大多數(shù)患者為男性吸煙者。TAO罕見而預(yù)后較差，臨床上多沿用傳統(tǒng)shionoya診斷標(biāo)準(zhǔn)，尚乏特異診斷試驗和血清學(xué)陽性標(biāo)記物。治療方面，目前戒煙是最重要的手段，外科和血管腔內(nèi)介入等血運重建治療困難，抗炎及抗凝治療效果有限，慢性期采用血管再生促進側(cè)支循環(huán)較有希望，期待進一步的研究在治療上有所突破。

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