王 昞，武炳慧，吳惠琴，陸慧琴

西安市第一醫(yī)院眼科(西安710001)

黃斑水腫(Macularedema)是由不同眼內(nèi)病變所引起的一種病理變化過(guò)程。臨床診斷的黃斑水腫是指黃斑中心部位細(xì)胞間的液體積聚，分為黃斑囊樣水腫和不定型黃斑水腫。常見(jiàn)的引起黃斑水腫的疾病包括糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等[1,2]。由于其發(fā)病原因不同，首先應(yīng)治療其原發(fā)疾病，此基礎(chǔ)上再針對(duì)黃斑水腫進(jìn)行治療。以往對(duì)黃斑水腫的治療以黃斑格柵樣激光為主，但是由于其效果有限，而不被推薦[3]；此后又出現(xiàn)了玻璃體腔注射曲安奈德治療黃斑水腫，雖然有一定的效果，但繼發(fā)性青光眼、并發(fā)性白內(nèi)障、眼內(nèi)炎等并發(fā)癥限制了它的使用[4]。近年來(lái)抗VEGF藥物在治療黃斑水腫方面顯示了良好的效果，目前我國(guó)眼科用于抗VEGF藥物有康柏西普和雷珠單抗兩組，有研究顯示二者在治療黃斑水腫方面都有一定的效果[5-6]，本研究通過(guò)對(duì)玻璃體腔注射康柏西普與雷珠單抗治療黃斑水腫的病例進(jìn)行回顧性分析，對(duì)比兩種藥物在黃斑水腫治療早期的治療效果。

資料與方法

1 一般資料 收集2016年1-6月就診于我院眼科的黃斑水腫患者78例(78眼)，所有患者經(jīng)眼底檢查、光學(xué)相干斷層成像、眼底熒光血管造影確診，并分別接受抗康柏西普(2 mg/0.2 ml)、雷珠單抗(Lucentis,Novartis Pharma Schweiz AG,2 mg/0.2 ml)玻璃體腔注射治療，其中男性39例，女性39例，病程2周至6月?；颊咭话阗Y料見(jiàn)表1，兩組患者病程及年齡對(duì)比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

表1 患者一般資料比較

2 治療方法

2.1 注藥方法:常規(guī)局部使用抗生素滴眼液3 d，術(shù)前沖洗雙眼淚道及結(jié)膜囊。兩組患者均在手術(shù)室進(jìn)行玻璃體腔注藥，取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾，鹽酸奧布卡因點(diǎn)術(shù)眼，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，2:00處角膜緣后3.5 mm垂直鞏膜進(jìn)針，分別注入康柏西普0.05 ml或雷珠單抗0.05 ml。術(shù)畢，眼膏凃眼包扎。

2.2 觀察指標(biāo)：治療前及治療后1 d、1周、1月分別對(duì)兩組患者的最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中心凹厚度(CMT)、眼壓進(jìn)行檢查，同時(shí)觀察有無(wú)玻璃體出血、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、眼內(nèi)炎、晶狀體明顯渾濁、視網(wǎng)膜脫離等不良事件發(fā)生。

結(jié) 果

1 最佳矯正視力 治療前康柏西普組與雷珠單抗組最佳LogMARBCVA分別為0.84±0.41、0.70±0.33，兩組間差異無(wú)意義(P>0.05)，康柏西普組患者LogMARBCVA術(shù)后1 d、1周、1月分別為(0.72±0.41)、(0.58±0.38)、(0.52±0.41)，雷珠單抗組患者分別為(0.70±0.33)、(0.53±0.34)、(0.44±0.33)、(0.41±0.37)。兩組患者logMARBCVA術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)均好于術(shù)前，但各時(shí)間點(diǎn)上兩組間視力無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2 黃斑中心凹厚度 采用光學(xué)相干斷層成像術(shù)掃描眼底，對(duì)黃斑中心凹厚度(CMT)進(jìn)行測(cè)量。治療前康柏西普組與雷珠單抗組CMT分別為(714.73±59.90)μm、(585.93±42.30)μm，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)兩組CMT較術(shù)前均有明顯下降，其中術(shù)后1周時(shí)康柏西普組CMT降低較雷珠單抗組更明顯(F=14.799，P=0.001)，余時(shí)間點(diǎn)兩組間差異不明顯(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表2 患者治療前后CMT厚度(μm)

3 眼 壓 采用非接觸式眼壓計(jì)對(duì)兩組患者術(shù)前及術(shù)后各時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行眼壓測(cè)量。康柏西普組術(shù)前及術(shù)后1 d、1周、1月眼壓分別為(14.32±2.67) mmHg、(13.33±1.83) mmHg、(16.32±2.56) mmHg、(15.76±3.10) mmHg，雷珠單抗組分別為(15.23±1.79) mmHg、(14.87±3.14) mmHg、(15.72±2.14) mmHg、(16.23±3.24) mmHg。所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重眼壓升高事件(眼壓較初始眼壓升高超過(guò)10 mmHg或眼壓大于25 mmHg)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析兩組患者術(shù)后眼壓較術(shù)前無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

4 不良事件 所有患者中1例出現(xiàn)結(jié)膜下出血，余未見(jiàn)與注射相關(guān)的玻璃體出血、視網(wǎng)膜色素上皮脫離、眼內(nèi)炎、晶狀體明顯渾濁、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥。

討 論

黃斑中心凹是視錐細(xì)胞集中的區(qū)域，對(duì)中心視力極其重要，各種原因引起的血-視網(wǎng)膜屏障(內(nèi)屏障)和(或)色素上皮屏障(外屏障)受損，均可導(dǎo)致黃斑水腫的發(fā)生[7]，進(jìn)而導(dǎo)致患者中心視力下降。常見(jiàn)原因包括糖尿病、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、葡萄膜炎等疾病或者白內(nèi)障等內(nèi)眼術(shù)后。而血-視網(wǎng)膜屏障功能的破壞與缺血狀態(tài)下一些內(nèi)源性細(xì)胞因子，如前列腺素、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等釋放有關(guān)。因此黃斑水腫的主要治療方法也由以前的黃斑格柵樣激光光凝、曲安奈德玻璃體腔注射等向抗VEGF治療轉(zhuǎn)變。

VEGF是血管內(nèi)皮細(xì)胞特異性的肝素結(jié)合生長(zhǎng)因子，它可以增加血管通透性，引發(fā)炎癥，誘導(dǎo)新生血管生成[8]。當(dāng)出現(xiàn)缺血、缺氧、炎癥等應(yīng)激發(fā)應(yīng)時(shí)，VEGF的表達(dá)水平會(huì)明顯增高，進(jìn)而誘導(dǎo)病態(tài)新生血管形成，破壞血-視網(wǎng)膜屏障?？筕EGF藥物通過(guò)拮抗作用抑制新生血管，從而達(dá)到促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收、改善黃斑水腫的作用[9]。目前我國(guó)用于眼科的抗VEGF藥物有雷珠單抗和康柏西普。雷珠單抗是專(zhuān)為眼科設(shè)計(jì)的人源化的重組單克隆抗體片段(Fab)，靶向抑制人VEGF-A，可以阻斷VEGF-A所有活性亞型從而抑制新生血管形成[10]。而康柏西普則由我國(guó)自主研發(fā)一種基因工程抗體類(lèi)藥物，能廣泛結(jié)合VEGF-A、VEGF-B及P1GF等多個(gè)靶點(diǎn)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新生血管的生長(zhǎng)。

Cruz等[11]對(duì)392例患者進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床實(shí)驗(yàn)，6個(gè)月的隨訪后，他們發(fā)現(xiàn)每月0.3 mg或0.5 mg雷珠單抗玻璃體腔注射均能改善BRVO并發(fā)黃斑水腫患者的視力和黃斑中心厚度，并認(rèn)為雷珠單抗玻璃體腔注射是安全、有效。康柏西普目前主要針對(duì)濕性老年性黃斑變性，國(guó)內(nèi)畢燃等對(duì)玻璃體腔注射康柏西普治療BRVO引起的黃斑水腫進(jìn)行了一項(xiàng)回顧性研究，認(rèn)為康柏西普可以有效治療BRVO引起的黃斑水腫，但長(zhǎng)期效果有待進(jìn)一步觀察[5]。Li等對(duì)36例BRVO引起的黃斑水腫患者進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻、隨機(jī)、可對(duì)比的研究認(rèn)為，玻璃體腔注射康柏西普或雷珠單抗均可以改善黃斑水腫患者的BCVA和CMT，而且兩組間平均注射次數(shù)無(wú)差異，進(jìn)一步肯定了康柏西普治療黃斑水腫是安全、有效的。

本組78例黃斑水腫患者中，我們發(fā)現(xiàn)玻璃體腔注射康柏西普與雷珠單抗，隨訪1月后，兩組患者的BCVA和CMT均可以得到明顯改善，這也進(jìn)一步肯定了康柏西普的療效。Wykoff等[12]在玻璃體腔注射雷珠單抗后1 h就觀察到黃斑中心厚度下降，并且1 h下降幅度與1個(gè)月后下降幅度呈正相關(guān)。他們認(rèn)為視力的提高理論上應(yīng)該在視網(wǎng)膜水腫消退之后，多數(shù)認(rèn)為應(yīng)該在接受抗VEGF治療后7 d。而在我們的研究中，術(shù)后最早1 d即可以觀察到患者的BCVA上升、CMT下降。CMT的變化與Kriechbaum等[13]發(fā)現(xiàn)注射Avastin第二天后患者的CMT明顯下降一致，而視力的變化出現(xiàn)的更早。連海燕等[14]在對(duì)44例BRVO引起的ME患者進(jìn)行回顧性分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，與玻璃體腔注射雷珠單抗比較,玻璃體腔注射康柏西普治療CRVO黃斑水腫能取得相似治療效果,但注射次數(shù)更少，并且他們發(fā)現(xiàn)術(shù)前橢圓體帶完整性與術(shù)后BCVA具有相關(guān)性。在我們的研究中，術(shù)后1周隨訪時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)康柏西普組患者CMT下降程度優(yōu)于雷珠單抗組，這提示在早期隨訪時(shí)，康柏西普組更有利于提高患者的治療信心。

盡管我們的研究發(fā)現(xiàn)康柏西普在治療黃斑水腫方面與雷珠單抗效果無(wú)明顯差異，甚至早期優(yōu)于雷珠單抗，但抗VEGF治療只是針對(duì)黃斑水腫的對(duì)癥處理，不是病因治療，大部分患者會(huì)出現(xiàn)再次黃斑水腫，需要二次甚至更多次注射治療。因此對(duì)康柏西普與雷珠單抗治療黃斑水腫的效果比較仍需進(jìn)一步大樣本、多中心、長(zhǎng)期觀察隨訪。

[1] Hee MR,Quantitative assessment of macular edema with optical coherence tomography[J]. Archives of Ophthalmology, 1995,113(8):1019.

[2] Klein R.The Wisconsin epidemiologic study of diabetic retinopathy III. Prevalence and risk of diabetic retinopathy when age at diagnosis is 30 or more years[J]. Archives of Ophthalmology, 1984,102(4): 527-32.

[3] Listed N.Evaluation of Grid Pattern Photocoagulation for Macular Edema in Central Vein Occlusion : The Central Vein Occlusion Study Group M Report[J]. Ophthalmology, 1995,102(10):1425-1433.

[4] 魏文斌.曲安奈德眼內(nèi)注射的并發(fā)癥不容忽視[J].眼科,2005,14(4):228-231.

[5] 畢 燃.康柏西普治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞黃斑水腫的臨床觀察[J].赤峰學(xué)院學(xué)報(bào)：自然版,2014,23:71-73.

[6] 金 昱,石安娜,劉 淼.玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(Ranibizumab)治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫[J].眼科新進(jìn)展,2014.34(9):855-857.

[7] Wu L.1336 Title: The abnormalities of dense matrix mappings and local ERG in age-related macular degeneration[J]. Vision Research, 1995,35(1): 72.

[8] Ferrara N,Gerber HP.The Role of Vascular Endothelial Growth Factor in Angiogenesis[J]. Acta Haematologica, 2001,106(4): 148-156.

[9] Hufendiek K.Visual and morphological outcomes of bevacizumab (Avastin) versus ranibizumab (Lucentis) treatment for retinal angiomatous proliferation[J]. Int Ophthalmol, 2012,32(3): 259-268.

[10] Narayanan R.Ranibizumab. Nature Reviews Drug Discovery[J], 2006,5(10): 815-816.

[11] Cruz N.Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion[J]. Ophthalmology, 2010,117(6): 1124.

[12] Wykoff CC. Aflibercept treatment for patients with exudative age-related macular degeneration who were incomplete responders to multiple ranibizumab injections (TURF trial)[J]. British Journal of Ophthalmology, 2014,98(7): 951-5.

[13] Kriechbaum K.Intravitreal Avastin for macular oedema secondary to retinal vein occlusion: a prospective study[J]. British Journal of Ophthalmology, 2008, 92(4): 518-522.

[14] 連海燕.康柏西普與雷珠單抗玻璃體腔注射治療視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞黃斑水腫短期療效對(duì)比觀察[J].中華眼底病雜志,2016,32(4):367-371.