馬西文

青海省交通醫(yī)院婦產(chǎn)科(西寧 810001)

子宮內(nèi)膜異位癥(Endometriosis，EMT)是25～45歲育齡婦女中的常見病，臨床表現(xiàn)為痛經(jīng)、月經(jīng)不調(diào)及不孕等。如不及時(shí)治療，會(huì)使陰道出血、不孕等病加重。目前以藥物和手術(shù)治療為主。腹腔鏡手術(shù)因創(chuàng)傷小、恢復(fù)快成為治療EMT的首選方式，但大量研究表明，患者單獨(dú)手術(shù)治療后病情復(fù)發(fā)率較高；術(shù)前或術(shù)后輔以藥物治療，可顯著提高治療效率，降低或延緩病情復(fù)發(fā)率[1-2]。本研究對(duì)孕三酮聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)輔助治療中重度EMT臨床效果進(jìn)行研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

資料與方法

1 一般資料 選取2013年2月至2015年2月期間入院接受治療的中重度EMT患者96例，患者均接受過雙合、三合診檢查，子宮后穹窿存在觸痛性的結(jié)節(jié)；均經(jīng)組織病理學(xué)及腹部彩超檢查確診[3]。納入標(biāo)準(zhǔn)：未有激素治療史者；R-AFS分期Ⅲ～Ⅳ者；有生育需求的已婚者。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重肝、腎、肺、心功能障礙者；處于妊娠、哺乳期者。本研究選擇隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為3組，每組均為32例。對(duì)照組：平均年齡(33.56±4.87)歲；病程(2.57±0.43)年；EMT分期(R-AFS)：Ⅲ期19例；Ⅳ期13例；A組：平均年齡(31.92±5.11)歲；病程(2.33±0.45)年；EMT分期(R-AFS)：Ⅲ期17例；Ⅳ期15例；B組：平均年齡(33.03±4.64)歲；病程(2.47±0.51)年；EMT分期(R-AFS)：Ⅲ期21例；Ⅳ期11例。三組患者在年齡、病程間對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。所有患者均自愿簽署知情協(xié)議書，且本研究得到醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批。

2 治療方法 患者均在全麻狀態(tài)下行腹腔鏡EMT剔除術(shù)。對(duì)照組：患者在行腹腔鏡手術(shù)前及術(shù)后均不使用任何激素類藥物；A組：術(shù)前3個(gè)月月經(jīng)來潮及術(shù)后初次月經(jīng)來潮第3d腹部皮下注射3.75 mg GnRH-a(批準(zhǔn)文號(hào)：H20110290)，1次/4周，共6次；B組：術(shù)前于A組用藥一致；術(shù)后初次月經(jīng)來潮改服孕三烯酮(批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H19980020)，2.5 mg/次，2次/周，共12周。術(shù)后隨訪6～24個(gè)月，記錄患者病情復(fù)發(fā)和妊娠情況。

3 觀察和判斷指標(biāo) 治療前后用放射性酶聯(lián)免疫標(biāo)記法檢測(cè)患者血清中CA125、E2、LH及FSH水平；藥物引發(fā)不良反應(yīng)(骨質(zhì)疏松、陰道異常出血、肝損傷、絕經(jīng)期癥狀)、復(fù)發(fā)率(隨訪過程中患者出現(xiàn)性交痛、痛經(jīng)等癥狀，彩超顯示有EMT病灶則判定為復(fù)發(fā))及妊娠率[4]。療效判斷：痊愈，主要臨床癥狀消除徹底，彩超檢查無病灶、體檢未見盆腔包塊；有效，主要臨床癥狀緩解，未見盆腔包塊；無效，主要臨床癥狀未見明顯改善，甚至加劇。總有效率= (總病例數(shù)- 無效)/總病例數(shù)×100%[5]。

結(jié) 果

1 各組患者治療前后血清CA125及性激素水平對(duì)比 見表1。治療前三組患者CA125、E2、FSH及LH水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后各組激素水平均明顯下降； A組及B組患者體內(nèi)以上激素水平均明顯低于對(duì)照組，且B組明顯低于A組，差異均具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 各組患者治療前后血清CA125及性激素水平對(duì)比

注：與本組治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05；與B組相比，△P<0.05

2 兩組患者藥物引發(fā)不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及妊娠率情況對(duì)比 見表2。A、B兩組在藥物引發(fā)的骨質(zhì)疏松、肝損傷等不良反應(yīng)及復(fù)發(fā)率和妊娠率方面差異無顯著意義； B組在陰道異常出血及絕經(jīng)期癥狀等不良反應(yīng)方面病例數(shù)明顯少于A組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表2 兩組患者藥物引發(fā)不良反應(yīng)、復(fù)發(fā)率及妊娠率情況對(duì)比[例(%)]

注：與A組相比，*P<0.05

3 各組患者療效對(duì)比 見表3。A組及B組患者治療總有效率(90.63%、93.75%)均明顯比對(duì)照組高(56.25%)，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；A組和B組之間差異無顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 各組患者療效對(duì)比[例(%)]

注：與對(duì)照組相比，*P<0.05

討 論

EMT為雌激素依賴性婦科疾病，育齡婦女中EMT發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)。近年報(bào)道顯示，有10%育齡期女性出現(xiàn)EMT，而在不孕及盆腔痛患者中該疾病發(fā)病率更高，可達(dá)33%～60%[4]。而目前臨床治療方式以手術(shù)為主，常用的腹腔鏡手術(shù)對(duì)于肉眼可見的RMT病灶清除率高，但對(duì)于腹腔鏡下位置特殊、病灶特征不典型徹底清除率低，且術(shù)后易受激素影響而復(fù)發(fā)[5]。此外，EMT病灶區(qū)引起周圍組織激化，導(dǎo)致盆腔結(jié)構(gòu)粘連或改變，影響卵巢及輸卵管等組織的生理功能；同時(shí)，增加病灶清除難度，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高[6]。治療該類疾病原則為：清除病灶或縮小病灶范圍；降低或預(yù)防EMT復(fù)發(fā)率及不良反應(yīng)率；提高或促進(jìn)受孕率等?，F(xiàn)在臨床多用腹腔鏡手術(shù)進(jìn)行治療，且發(fā)現(xiàn)該治療方案能減少患者痛經(jīng)、性交痛、非經(jīng)期盆腔痛，降低EMT復(fù)發(fā)率及短期內(nèi)再次手術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)，增加不孕患者術(shù)后自然妊娠率[7]。然國(guó)外某些隨機(jī)對(duì)照組研究顯示，該術(shù)式并不能提高患者術(shù)后自然妊娠率[8]。而患者術(shù)后妊娠成功與否受多方面因素影響，諸如盆腔結(jié)構(gòu)、卵巢功能及機(jī)體免疫功能。手術(shù)雖可改善患者盆腔微環(huán)境，恢復(fù)盆腔內(nèi)部解剖學(xué)結(jié)構(gòu)，但對(duì)于卵巢及機(jī)體免疫功能改善效果不確定。研究表明，合理的藥物輔助治療可抑制潛在的肉眼不可見的或殘存病灶，使其萎縮、退化，從而達(dá)到預(yù)防及延緩病情反復(fù)的目的[9-11]。

GnRH-a是臨床中廣泛應(yīng)用于EMT術(shù)后治療的藥物之一。與腦垂體分泌的受體具有較強(qiáng)親和力，耗盡患者腦垂體受體，使促性腺激素(Gn)水平下降，進(jìn)而改善盆腔痛、痛經(jīng)等臨床癥狀，促使異位內(nèi)膜萎縮、甚至壞死，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率[12]。研究表明，異位的子宮內(nèi)膜組織同樣會(huì)表達(dá)GnRH 受體，GnRH-a與前者結(jié)合，起到抑制細(xì)胞增殖及血管生成、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用[13]；Weng[14]研究發(fā)現(xiàn)，GnRH-a可通過GRP78下調(diào)誘發(fā)子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞凋亡，達(dá)到治療EMT的目的。但服用該藥物會(huì)引起機(jī)體雌激素水平下降，而長(zhǎng)期服用還會(huì)使骨密度下降等副作用，因此用藥療程不可超過半年；此外該藥物費(fèi)用高，增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此限制了其在基層醫(yī)院的推廣使用。孕三烯酮具有抗雌激素和孕激素作用的去甲睪酮衍生物，可抑制Gn釋放和卵巢分泌功能，抑制卵巢排卵，降低患者體內(nèi)雌、孕激素，抑制EMT病灶生長(zhǎng)；同時(shí)具有相對(duì)較弱的雄激素活性，可增加機(jī)體內(nèi)游離雄性激素含量，從而抑制子宮內(nèi)膜，促進(jìn)異位性病灶萎縮吸收；此外，可直接與異位的子宮內(nèi)膜受體作用，使異位的內(nèi)膜出現(xiàn)萎縮。因此在EMT治療中效果顯著，同時(shí)可顯著降低治療所需藥物費(fèi)用，減輕患者及家庭負(fù)擔(dān)。王麟淞等研究指出，EMT患者術(shù)后采用孕三酮輔助治療可顯著提高治療效率，降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，但每天劑量為7.5 mg者術(shù)后6個(gè)月痤瘡發(fā)病率明顯高于5.0 mg組，因此不可忽視劑量增加所引發(fā)的不良反應(yīng)；王海霞等[15]報(bào)道，孕三酮與米非司酮合用可有效降低EMT患者機(jī)體內(nèi)性激素水平，改善妊娠結(jié)局。這些報(bào)道均表明，孕三酮是可顯著縮小EMT病灶，提高臨床治療效果。

本研究顯示，治療A組及B組患者血清CA125、E2、FSH及LH水平明顯下降，提示，手術(shù)圍術(shù)期輔以藥物治療，可有效抑制機(jī)體激素分泌水平。B組治療后，血清CA125、E2、FSH及LH水平明顯低于A組，提示，EMT患者在行腹腔鏡手術(shù)前3個(gè)月輔以GnRH-a，術(shù)后三個(gè)月改為孕三烯酮，可更加有效的抑制機(jī)體各類激素水平分泌。且B組治療后總有效率明顯高于對(duì)照組及A組，藥物引發(fā)的陰道異常出血、絕經(jīng)期癥狀患者比例均明顯降低，表明該方案可有效臨床治療效果，且并發(fā)癥低；但A、B組患者在骨質(zhì)疏松、肝損傷、復(fù)發(fā)率、妊娠率及總治療有效率方面無明顯差異，提示，腹腔鏡手術(shù)前3個(gè)月輔以GnRH-a，術(shù)后孕三烯酮治療，具有較高安全性。

綜上所述，腹腔鏡手術(shù)圍術(shù)期輔以GnRH-a、孕三烯酮治療，可有效抑制激素分泌水平，提高治療效果，降低并發(fā)癥發(fā)生率，安全性高。

[1] Jin X, Ruiz BJ. Laparoscopic surgery for subfertility related to endometriosis: A meta-analysis[J]. Taiwanese Journal of Obstetrics & Gynecology, 2014, 53(3):303-308.

[2] 孫 飛, 姜 鋒, 尹國(guó)武,等. GnRH-a與孕三烯酮在腹腔鏡治療內(nèi)膜異位術(shù)后用藥預(yù)防復(fù)發(fā)的療效比較[J]. 陜西醫(yī)學(xué)雜志, 2014, 43(12):1582-1583.

[3] Somigliana E, Viganò P, Vignali M. Endometriosis and unexplained recurrent spontaneous abortion: pathological states resulting from aberrant modulation of natural killer cell function [J]. Human Reproduction Update, 2016, 5(1):40-51.

[4] Somigliana E, Vercellini P, Vigano P,etal. Postoperative medical therapy after surgical treatment of endometriosis: from adjuvant therapy to tertiary prevention[J]. Journal of Minimally Invasive Gynecology, 2014, 21(3):328-334.

[5] Koga K, Takamura M, Fujii T,etal. Prevention of the recurrence ofsymptom and lesions after conservative surgery for endometriosis[J]. Fertility & Sterility, 2015, 104(4):793-801.

[6] Dell'Endometriosi GIPLS. Ablation of lesions or no treatment in minimalmild endometriosis in infertile women: a randomized trial[J]. Human Reproduction, 2016, 14(5): 1332-1334.

[7] 葉遠(yuǎn)征, 王彥紅, 何 艷,等. 腹腔鏡不同術(shù)式治療卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫療效及安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)循證醫(yī)學(xué)雜志, 2013, 13(1):55-61.

[8] 劉維星. 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療中重度子宮內(nèi)膜異位癥的臨床研究[J]. 中國(guó)計(jì)劃生育和婦產(chǎn)科, 2015, 7(2):27-29.

[9] Xue H L, Yu N, Wang J,etal. Therapeutic effects of mifepristone combined with Gestrinone on patients with endometriosis[J]. Pakistan Journal of Medical Sciences, 2016, 32(5):1268-1272.

[10] 程 珊, 馬建芳. 腹腔鏡聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH -a)治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析[J]. 中國(guó)性科學(xué), 2015, 24(8):19-21.

[11] 孫 彥, 車艷辭. 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療子宮內(nèi)膜異位癥臨床效果的Meta分析[J]. 現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展, 2015, 24 (1):37-39.

[12] Sadler GJ, Feldman HA, Stokes NA,etal. The Effects of Gonadotropin-Releasing Hormone Agonist Combined with Add-Back Therapy on Quality of Life for Adolescents with Endometriosis: A Randomized Controlled Trial[J]. Journal of Pediatric & Adolescent Gynecology, 2017, 30(2):215.

[13] 張玲玲, 應(yīng)小燕. 腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥療效的比較研究[J]. 中國(guó)微創(chuàng)外科雜志, 2015, 15(4):305-308.

[14] Weng H. GnRH agonists induce endometrial epithelial cell apoptosis via GRP78 down-regulation[J]. Journal of Translational Medicine, 2014, 12(1):1-10.

[15] 王海霞, 李 天. 米非司酮聯(lián)合孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效觀察[J]. 現(xiàn)代藥物與臨床, 2015，3:39-42.