趙淑紅，黃鳳仙，靳榮輝，高 暉，杜 春

1.陜西省人民醫(yī)院放療科(西安710068)，2.陜西省人民醫(yī)院泌尿外科(西安710068)

瘢痕疙瘩在臨床上是常見的疾病，一般需手術(shù)切除及術(shù)后的預(yù)防性放療。如果瘢痕疙瘩發(fā)生在尿道，將引起尿道狹窄，表現(xiàn)為排尿困難或排尿不能，形成比皮膚表面的瘢痕更為嚴(yán)重及痛苦的癥狀；尤其在尿道經(jīng)受外傷或經(jīng)腔鏡治療時(shí)醫(yī)療器械的操作常誘發(fā)導(dǎo)致尿道瘢痕疙瘩生長(zhǎng)形成尿道狹窄，泌尿外科需反復(fù)多次進(jìn)行尿道內(nèi)切開手術(shù)治療。為尋求無痛有效的治療方法，借鑒瘢痕疙瘩的治療原理，本研究對(duì)尿道狹窄術(shù)后的患者進(jìn)行預(yù)防性腔內(nèi)放療，療效滿意，現(xiàn)具體報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 2014年1月至2015年12月于陜西省人民醫(yī)院收治尿道狹窄內(nèi)切開術(shù)后患者79例，其中符合排除標(biāo)準(zhǔn)6例(并發(fā)神經(jīng)源性膀胱的尿道狹窄5例，伴有惡性腫瘤性疾病1例)，故實(shí)際入組73例。73例均為男性，年齡18～60歲，平均年齡33歲。狹窄長(zhǎng)度0.5～4.0 cm。其中51例為騎跨傷引起的尿道狹窄，22例為前列腺電切術(shù)后引發(fā)尿道狹窄。術(shù)前均行尿道造影證實(shí)為尿道狹窄。73例采用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為放療組34例和觀察組39例。放療組的平均年齡33.18歲，尿道狹窄的平均長(zhǎng)度為1.74 cm。觀察組的平均年齡32.56歲，尿道狹窄的平均長(zhǎng)度為1.63 cm。兩組患者的一般資料(年齡、狹窄段的長(zhǎng)度)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，具有可比性(見表1)。入組標(biāo)準(zhǔn)：尿道狹窄內(nèi)切開術(shù)后患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)神經(jīng)源性膀胱的尿道狹窄，既往伴有惡性腫瘤性疾病，或有精神性疾病妨礙放療正常進(jìn)行或隨訪的患者排除在外。

表1 放療組與觀察組一般資料比較

2 手術(shù)方法 所有患者均在陜西省人民院泌尿外科行尿道內(nèi)切開手術(shù)，由同一名資深的泌尿外科醫(yī)師負(fù)責(zé)外科手術(shù)的質(zhì)量控制。手術(shù)采用截石位，硬膜外麻醉，電視影像冷刀鏡直視下插入21F Storz尿道內(nèi)切開鏡進(jìn)入尿道，找到狹窄段的遠(yuǎn)近端，并置入3F導(dǎo)絲行瘢痕放射狀切開，使21F尿道鏡能順利通過，視瘢痕情況換用24F電切鏡分別于3、6、9、12點(diǎn)切除尿道內(nèi)的瘢痕組織。術(shù)中量取狹窄段之長(zhǎng)度，給出尿道狹窄段之遠(yuǎn)近端距尿道外口的距離(患者為截石位，陰莖在自然未勃起狀態(tài)下量取)，術(shù)后留置20F三腔氣囊導(dǎo)尿管。

3 術(shù)后處理方法 放療組術(shù)后24 h內(nèi)待患者生命體征平穩(wěn)后即行192銥腔內(nèi)近距離放射治療。具體方法為：將5F施源器放入術(shù)中留置的20F三腔氣囊導(dǎo)尿管內(nèi)腔，通過后裝遙控操作將192銥放射源置入行腔內(nèi)近距離放療，根據(jù)術(shù)中所見狹窄段距尿道外口的距離確定狹窄長(zhǎng)度，治療長(zhǎng)度為尿道狹窄長(zhǎng)度兩端各向正常尿道外放0.5 cm，以除外體位及擺位誤差?；颊咧委煵捎媒厥?，后裝機(jī)為山東新華醫(yī)療器械廠生產(chǎn)的型號(hào)XHDR18B的后裝治療機(jī)，放療總劑量為1200～1500 cGy，分4～5次，300 cGy/次，3次/周，隔日照射。因20F導(dǎo)尿管的管腔半徑為5 mm，故后裝腔內(nèi)放療時(shí)參考點(diǎn)選為源中心軸外5 mm，相當(dāng)于尿道粘膜表面，以使尿道表面達(dá)到100%處方劑量的照射。觀察組不做放療，密切隨診觀察。

4 觀察項(xiàng)目 主要觀察兩組患者的臨床癥狀，尿道狹窄需經(jīng)尿道造影攝片檢查確定，計(jì)算復(fù)發(fā)時(shí)間(從放療開始至出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間)；并觀察有無尿道癌的發(fā)生。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，年齡及狹窄長(zhǎng)度，復(fù)發(fā)時(shí)間對(duì)比采用t檢驗(yàn)，復(fù)發(fā)率對(duì)比采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

所有入組患者治療后門診復(fù)查，拔出尿管后1月，以后每3個(gè)月復(fù)查1次，追問臨床癥狀，進(jìn)行常規(guī)的體檢，檢查血尿常規(guī)，排尿通暢者則不用行尿道造影檢查；對(duì)有排尿困難及排尿不能的患者必須行尿道造影檢查確定為尿道狹窄復(fù)發(fā)；同時(shí)記錄出現(xiàn)復(fù)發(fā)的時(shí)間，計(jì)算復(fù)發(fā)時(shí)間。在觀察尿道是否出現(xiàn)狹窄的同時(shí)，一并觀察有無在放射治療區(qū)內(nèi)的尿道出現(xiàn)尿道癌。隨訪時(shí)間截止至2017年6月，中位隨訪時(shí)間26月(18～41月)。納入放療組共34例，放療后有4例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率11.76%；納入觀察組共39例，觀察期內(nèi)有19例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率48.72%；放療組和觀察組的復(fù)發(fā)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表2)。放療組和觀察組復(fù)發(fā)病例的平均復(fù)發(fā)時(shí)間分別為30.25月，20.74月；放療組較觀察組的復(fù)發(fā)時(shí)間延長(zhǎng)，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見表3)。全組觀察期內(nèi)未見有尿道癌的發(fā)生。

表2 放療組與觀察組復(fù)發(fā)率比較

表3 放療組與觀察組復(fù)發(fā)病例的復(fù)發(fā)時(shí)間比較

討 論

近年來隨著我國經(jīng)濟(jì)及交通建設(shè)的快速發(fā)展，外傷導(dǎo)致的尿道狹窄病例逐年增加，占尿道狹窄的53.05%[1]。在發(fā)展中國家，尿道狹窄男性的發(fā)病率約為300/10萬[2]。隨著發(fā)病率的提高，我們需要弄清楚尿道狹窄的發(fā)生、發(fā)病機(jī)理和找到合理的治療方法。

尿道狹窄其實(shí)是發(fā)生于尿道上皮的瘢痕疙瘩。瘢痕疙瘩在一定程度上具有腫瘤的特性，比如有較多的膠原沉積，能浸潤周圍正常的真皮組織，并且生長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間很長(zhǎng)，伴有很高的復(fù)發(fā)率(45%～100%)；但瘢痕疙瘩和腫瘤的區(qū)別是瘢痕疙瘩沒有腫瘤的轉(zhuǎn)移性和異質(zhì)性[3-4]。目前在外科仍沒有有效的預(yù)防瘢痕再生的有效措施。同樣，尿道狹窄亦容易復(fù)發(fā)，外科治療時(shí)反復(fù)多次的進(jìn)入尿道手術(shù)給患者帶來生理、心理的痛苦，并且部分患者的治療效果不理想，因瘢痕的部分腫瘤特性，有人將腫瘤治療方式―放療運(yùn)用到此領(lǐng)域。為了減輕放療的輻射，我們將后裝腔內(nèi)近距離放療引用于此研究。所謂“后裝”技術(shù)，是指先將施源器置入人體的天然腔道，然后再將放射源順著施源器導(dǎo)入人體的天然腔道內(nèi)進(jìn)行放療的技術(shù)。后裝所用的放射源192銥是一種人工合成的放射性同位素，是由191銥在原子核反應(yīng)堆中經(jīng)中子轟擊而生成的人工放射性核素，它發(fā)出的r射線的平均能量為360 keV，且192銥的r射線在水中的指數(shù)衰減率剛好被射線的散射建成補(bǔ)償，所以在距源5cm范圍內(nèi)劑量率與距離的平方成反比，故放射源周圍劑量衰減很快，對(duì)周圍正常組織的影響較低，更適合在臨床使用于尿道狹窄的患者[5-6]。

瘢痕疙瘩是人體皮膚創(chuàng)傷后異常修復(fù)的結(jié)果[7]，是身體組織經(jīng)受損傷后無法達(dá)到組織學(xué)的正常再生，代替以結(jié)締組織再生形成不全性的組織學(xué)修復(fù)的過程。再次生長(zhǎng)過程中引起功能及外觀上的改變，導(dǎo)致病理學(xué)組織的改變[8]。在瘢痕增生過程中以成纖維細(xì)胞過度增殖和細(xì)胞外基質(zhì)(主要成分為膠原)過度沉積為主要特征，而細(xì)胞外基質(zhì)主要是由成纖維細(xì)胞進(jìn)行合成分泌，因此，成纖維細(xì)胞與瘢痕增生密切相關(guān)。術(shù)后腔內(nèi)放療的原理主要是γ射線對(duì)尿道瘢痕成纖維細(xì)胞的殺傷效應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡及抑制成纖維細(xì)胞增殖[9-10]。

為防止尿道內(nèi)切開術(shù)后尿道瘢痕再生，國內(nèi)孫穎浩等[11]報(bào)道尿道內(nèi)切開術(shù)后的腔內(nèi)放療，療效肯定。但其不是隨機(jī)對(duì)照研究。本研究采用隨機(jī)對(duì)照進(jìn)行192銥腔內(nèi)后裝放療治療尿道狹窄，是前瞻性的臨床設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)。由于尿道粘膜比較脆弱，且考慮遠(yuǎn)期致癌的輻射效應(yīng)，故后裝腔內(nèi)放療時(shí)將參考點(diǎn)選在尿道粘膜表面，即5mm(20F氣囊導(dǎo)尿管直徑為10 mm)。因已有研究證實(shí)：1000～2000 cGy術(shù)后即刻放療均可達(dá)到預(yù)防瘢痕再生的目的[12]，故本研究中放療劑量擬定為300 cGy/次，共4～5次，3次/周，總劑量1200～1500 cGy。因后裝治療時(shí)，放療劑量與距離的平方成反比[13]，故隨著距離的增加尿道周圍的輻射劑量很小。我們采用1200～1500 cGy的劑量比較適宜，且采用隔日照射，3次/周，而不是常規(guī)分割放療的5次/周的照射，意在使正常組織得到充分的修復(fù)，對(duì)尿道周圍正常組織基本上無多大輻射，是一種安全、可靠的治療方案。且既往報(bào)道顯示術(shù)后24 h內(nèi)開始放療，2周內(nèi)給予1500～2000 cGy的劑量是安全劑量，該劑量能有效預(yù)防瘢痕再生，且不會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)[3-4]。

本研究將尿道狹窄行尿道狹窄內(nèi)切開術(shù)后24 h內(nèi)即實(shí)施192銥腔內(nèi)放療，取得了較好的效果。在隨訪時(shí)間內(nèi)，放療組88.24%(30/34)排尿暢通，恢復(fù)正常，11.76%(4/34)患者治療失敗，再次行尿道內(nèi)切開手術(shù)，術(shù)后未行放療，排尿正常。觀察組復(fù)發(fā)率高達(dá)(19/39)48.72%，與治療組相比復(fù)發(fā)率明顯增高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在研究中將觀察組出現(xiàn)的19例復(fù)發(fā)患者重新按照放療組的方法，先在泌尿外科行尿道內(nèi)切開手術(shù)，術(shù)后按放療組的方案進(jìn)行腔內(nèi)放射治療，隨訪期內(nèi)均未見尿道狹窄復(fù)發(fā)。在比較兩組復(fù)發(fā)率的同時(shí)，還將兩組復(fù)發(fā)病例的復(fù)發(fā)時(shí)間進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)放療組的復(fù)發(fā)時(shí)間較觀察組長(zhǎng)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。說明放療在降低尿道狹窄復(fù)發(fā)率的同時(shí)，還延遲復(fù)發(fā)時(shí)間，是一種很好的預(yù)防尿道瘢痕再生的有效辦法。

現(xiàn)已有多個(gè)報(bào)道顯示術(shù)后放療是瘢痕疙瘩有效的安全的治療方法，可降低復(fù)發(fā)率，療效滿意[14]。本研究與以上的研究結(jié)果一致。

放射治療雖有致癌性，但對(duì)尿道狹窄這樣的良性病，因排尿不暢給患者造成的身心痛苦甚至尿潴留難以用語言表述，術(shù)后腔內(nèi)放療可以預(yù)防尿道狹窄再發(fā)生，避免再次手術(shù)治療；且腔內(nèi)放療是利用術(shù)中預(yù)留置的導(dǎo)尿管，患者治療時(shí)無需重新插管，治療方便，無二次創(chuàng)傷。另外，尿道在尿液的持續(xù)刺激下致尿道的瘢痕形成較未經(jīng)尿液刺激的為重，這可能與繼發(fā)感染有關(guān)，尤其是炎癥對(duì)尿道瘢痕具有促進(jìn)作用[13]，故本研究在手術(shù)及放療的同時(shí)，還對(duì)患者進(jìn)行了積極的抗炎治療，以期鞏固療效。本宗病例未發(fā)現(xiàn)因輻射所致尿道癌的發(fā)生；但因隨訪時(shí)間短，長(zhǎng)期的輻射致癌效應(yīng)有待進(jìn)一步長(zhǎng)期的臨床觀察。

[1] 徐月敏，姜 海，孫 光，等.中國男性尿道狹窄病因與治療變化的多中心調(diào)查[J].中華泌尿外科雜志，2012，33(5)：329-332.

[2] Jackson MJ， Sciberras J， Mangera A，etal.Defining a patient-reported outcome measure for urethral stricture surgery[J].European Urology，2011，60(1): 60-68.

[3] 蔡景龍.瘢痕疙瘩的診療指南建議[J].中華美容醫(yī)學(xué)，2016，25(6)：38-40.

[4] Jin ZH.Recent Advances in the Pathogenesis and Treatment of Keloid [J].China Medical Abstract of Dermatology， 2015，32(1)：11-15.

[5] 胡逸民，楊定宇.腫瘤放射治療技術(shù)[M].北京：北京醫(yī)科大學(xué)，中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合出版社，1995：171.

[6] 殷蔚伯，余子豪，徐國鎮(zhèn)，等.腫瘤放射治療學(xué)[M].4版.北京：中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社，2007：58-64.

[7] Huang C，Murphy GF，Akaishi S，etal.Keloids and hypertrophic scars: update and future directions[J].Plast Reconstr Surg Glob Open，2013，1(4) : 25.

[8] 蔡景龍.瘢痕防治的歷史與現(xiàn)狀[J].中華損傷與修復(fù)雜志：電子版，2017，12(4)：241-246.

[9] Matsui Y，Tsuchida Y，Keng PC.Effects of p53 mutations on cellular sensitivity to ionizing radiation[J].Am J Clin Oncol，2001，24(5)：486-490.

[10] Luo S，Benathan M，Raffoul W，etal.Abnormal balance between proliferation and apoptotic cell death in fibroblasts derived from keloid lesions[J].Plast Reconstr Surg，2001，107(1):87-96.

[11] 孫潁浩，許傳亮，廖國強(qiáng)，等.尿道內(nèi)切開或瘢痕電切術(shù)后腔內(nèi)放療治療復(fù)發(fā)性尿道狹窄[J].中華泌尿外科雜志，2000，21(10)：630-632．

[12] 趙淑紅.實(shí)用腫瘤放射治療學(xué)[M].西安：陜西科學(xué)技術(shù)出版社，2015：356.

[13] Chen W，F(xiàn)rangogiannis NG.Fibroblasts in post-infarction inflammation and cardiac repair[J].Biochimicaet Biophysica Acta，2013，1833 (4): 945-953.

[14] 張建清，湯旭山，楊 媚，等.222例瘢痕疙瘩患者術(shù)后放射治療的療效觀察及預(yù)后影響因素分析[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2016，24(20):3270-3272.