李玉佳，杜 侃，屈素清，楊 輝

反復(fù)呼吸道感染(recurrent respiratory tract infections，RRTI)是兒科常見(jiàn)疾病之一，發(fā)病率高達(dá)20%以上，以2～6歲最為多發(fā)[1]。患兒發(fā)病多與先天性因素、機(jī)體免疫功能低下、微量元素和維生素缺乏以及環(huán)境因素的變化等有關(guān)，若不能及時(shí)得到有效治療，容易惡化導(dǎo)致哮喘、心肌炎、腎炎等病，嚴(yán)重影響小兒生長(zhǎng)發(fā)育和身心健康。主要臨床表現(xiàn)為1年內(nèi)發(fā)生上下呼吸道感染的次數(shù)頻繁，超出正常范圍。由于RRTI病因復(fù)雜、發(fā)病率高、療效差，所以其治療方案的研究一直是臨床兒科醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)難點(diǎn)。目前針對(duì)RRTI的治療手段主要為尋找病因，針對(duì)基礎(chǔ)病處理以及抗感染治療。根據(jù)感染類型常見(jiàn)的抗感染藥物有頭孢唑啉、伊曲康唑等[2-3]。研究表明[4]，白三烯受體拮抗藥孟魯司特鈉可改善血管通透性，降低氣道反應(yīng)性進(jìn)而減少病毒誘發(fā)呼吸道感染發(fā)作，免疫調(diào)節(jié)劑匹多莫德通過(guò)作用于免疫反應(yīng)的不同階段可顯著減小呼吸道感染發(fā)作次數(shù)。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]，孟魯司特鈉聯(lián)合匹多莫德治療對(duì)RRTI患兒的治療效果比較理想，可改善患者臨床癥狀、改善肺功能及提高免疫功能。本研究擬探究孟魯司特鈉聯(lián)合匹多莫德治療RRTI患兒肺功能及免疫功能的影響，為臨床治療RRTI提供指導(dǎo)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2016年1月就診于海軍總醫(yī)院兒科門診的RRTI患兒78例。納入標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：①患兒入院時(shí)依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組和《中華兒科雜志》編委會(huì)修定的RRTI診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行確診；②無(wú)合并活動(dòng)性結(jié)核病、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張和呼吸道異物等呼吸系統(tǒng)疾病；③無(wú)合并先心病、血液系統(tǒng)或免疫系統(tǒng)疾??；④家屬均自愿參加該項(xiàng)研究且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[8]：①入院前確診患有原發(fā)性免疫功能缺陷疾病的患兒；②對(duì)本研究中任何藥物有過(guò)敏反應(yīng)的患者；③治療前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用免疫制劑治療的患者；④對(duì)本研究不配合的患者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)法均分為對(duì)照組和觀察組，各39例。

比較2組患兒性別、年齡、平均病程及上下呼吸道感染的發(fā)作頻率、合并癥等。觀察組患兒男性22例，女性17例；年齡范圍為3～12歲，平均(6.31±2.08)歲；平均病程(3.82±0.64)年；每年發(fā)作次數(shù)6～12次，平均(7.82±2.64)次。在合并癥方面，20例為支氣管哮喘，19例為喘息性支氣管炎。對(duì)照組患兒男性20例，女性19例；年齡范圍為3～12歲，平均(6.16±2.34)歲；平均病程(3.53±0.48)年，每年發(fā)作次數(shù)6～11次，平均(7.53±2.48)次。在合并癥方面，22例為支氣管哮喘，17例為喘息性支氣管炎。比較2組患兒性別、年齡、平均病程及上下呼吸道感染的發(fā)作頻率、合并癥等一般資料，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.32,1.886,1.638,1.533,1.476,0.86，P>0.05)，故具可比性(表1)。

2組患者治療前用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)、1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)、FEV1/FVC、50%最大呼氣流量(peak expiratory flow，PEF50)和PEF水平的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療前，2組患兒血清學(xué)檢查免疫相關(guān)指標(biāo)間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者一般資料的比較

1.2 方法 2組患兒就診后根據(jù)病情均給予抗感染等常規(guī)治療，并給予祛痰藥物，平喘、鎮(zhèn)咳藥物，霧化治療和肺部物理治療等對(duì)癥支持治療。隨后取外周靜脈血2 mL，離心取上清液，保存在-20 ℃條件下以待檢驗(yàn)，采用酶聯(lián)免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)患者的血清免疫球蛋白(immunoglobulin,Ig)G、lgA、IgM、分化簇(cluster of differentiation,CD)3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平；利用肺功能檢測(cè)儀對(duì)患者肺功能進(jìn)行檢測(cè)，并完善CT等相關(guān)檢查。在此基礎(chǔ)上，2組患者均予以匹多莫德口服液[江蘇吳中醫(yī)藥集團(tuán)有限公司蘇州制藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030463，規(guī)格：(0.4 g，10 mL)×6支]口服治療，初始劑量0.4 g/次，2/d。2周后改為0.4 g/次，1/d，連用3個(gè)月。在此基礎(chǔ)上，觀察組患者聯(lián)合孟魯司特鈉咀嚼片(魯南貝特制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083330，規(guī)格：5 mg×7片)口服治療，1/d，其劑量依據(jù)患者年齡計(jì)算，患者年齡≤6歲的劑量為4 mg，而6～14歲的患者增加至5 mg，療程均為3個(gè)月。為每位患者建立個(gè)人檔案，記錄患者治療期間各項(xiàng)生命指標(biāo)的變化以及不良反應(yīng)發(fā)生情況，以供后期數(shù)據(jù)分析。所有患兒治療結(jié)束后評(píng)定總有效率；患兒喘息消失、咳嗽消失、退熱、肺內(nèi)啰音消失的各時(shí)間；復(fù)查其肺功能；對(duì)患者血清IgG、lgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平進(jìn)行復(fù)查。

1.3 觀察指標(biāo) ①治療總有效率；②臨床癥候：咳嗽消失、喘息消失、退熱、肺內(nèi)啰音消失的各時(shí)間；③肺功能：FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF50和PEF水平；④免疫功能：血清抗體IgG、lgA、IgM以及T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)患者臨床癥狀和體征的改變，將治療效果分為①治愈：患兒在用藥1個(gè)療程之后，臨床癥狀及體征完全消失；②顯效：患兒在用藥1個(gè)療程之后，其病程明顯縮短、發(fā)病頻率明顯減少、臨床癥狀體征基本緩解；③無(wú)效：用藥1個(gè)療程后發(fā)病頻率、病程及臨床癥狀體征均未見(jiàn)明顯改善。

1.5 儀器試劑 肺功能檢測(cè)儀S-980A(四川思科達(dá)科技有限公司)，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明進(jìn)行。ELISA試劑盒(上?？党缮锕こ逃邢薰?，所有操作均嚴(yán)格按照說(shuō)明進(jìn)行，完全符合實(shí)驗(yàn)室安全操作規(guī)范。

2 結(jié)果

2.1 2組患兒治療總有效率的比較 經(jīng)過(guò)不同方案治療后，觀察組患者治愈25例(64.10%)，顯效12例(30.77%)，無(wú)效2例(5.13%)，治療總有效率為94.87%；對(duì)照組患者治愈8例(20.51%)，顯效16例(41.03%)，無(wú)效15例(38.46%)，治療總有效率為61.54%；觀察組患兒的治療總有效率明顯高于對(duì)照組患兒，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.71,P=0.00)。

2.2 2組患兒臨床癥候消失時(shí)間的比較 經(jīng)過(guò)治療后，觀察組咳嗽消失時(shí)間(5.16±1.31)d低于對(duì)照組(6.81±1.19)d，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=5.82,P=0.00)；觀察組患兒喘息、發(fā)熱、肺內(nèi)啰音等癥狀消失的時(shí)間(3.47±1.24)d、(4.07±1.50)d、(5.12±1.21)d均低于對(duì)照組(3.92±1.34)d、(4.36±1.28)d、(5.33±1.39)d，但2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.303,1.182,1.365,1.306，P>0.05)。

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2.3 2組患兒肺功能的比較 經(jīng)過(guò)治療后，2組患者FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF50和PEF水平明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.447,2.571,2.776，6.965,4.541，P<0.05)；且觀察組改善情況明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.816,0.714,0.751,0.512,0.523，P<0.05)(表2)。

表2 2組患兒肺功能的比較[n(%)]

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4 2組患者免疫功能的比較 經(jīng)不同方案治療后，2組患兒血清抗體IgG、lgA、IgM以及T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均明顯高于治療前，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.747,3.365,3.143,2.998,9.925,5.841，P<0.05)；而治療前后以及治療后2組患兒CD8+水平之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t,0.765,0.741,0.727,0.718,0.711,0.701,0.703,0.700，P>0.05)(表3)。

表3 2組患兒免疫功能的比較[n(%)]

注：與治療前比較，*P<0.05；與治療前比較，#P>0.05

3 討論

RRTI主要表現(xiàn)為呼吸道感染常年發(fā)作，癥狀各有輕重，反復(fù)感染難以治愈，病程較長(zhǎng)，其主要表現(xiàn)為：①2歲以內(nèi)每年超過(guò)7次上呼吸道感染，超過(guò)3次下呼吸道感染；②3～5歲每年6次以上上呼吸道感染，2次以上下呼吸道感染；③6～12歲每年5次以上上呼吸道感染，2次以上下呼吸道感染，且2次感染間隔超過(guò)1周。病情的遷延反復(fù)，對(duì)患兒的身心健康造成了不良影響。有文獻(xiàn)報(bào)道[9]，RRTI患兒日門診就診人數(shù)約占呼吸道疾病日門診人數(shù)的10%～20%，其中70%～80%是5歲以下的幼兒，本組病例≤5歲的幼兒年發(fā)病率為80.77%。臨床研究顯示[10]，RRTI病因主要有：①環(huán)境因素的變化及各種病原微生物的侵襲是患兒易感RRTI的直接因素；②免疫功能低下是兒童易患RRTI的主要原因，由于兒童免疫系統(tǒng)尚未發(fā)育成熟，免疫系統(tǒng)相對(duì)較為低下，部分患兒IgG、lgA、IgM、CD3+、CD4+、CD8+等炎癥因子低于正常值，尤其是IgA及IgG，其對(duì)患兒呼吸道黏膜具有保護(hù)作用，若分泌量明顯不足，易使得病毒及細(xì)菌更易反復(fù)侵襲上下呼吸道黏膜進(jìn)而導(dǎo)致易患RRTI，同時(shí)病毒感染可使T細(xì)胞亞群和T細(xì)胞功能被抑制，進(jìn)而互為因果，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病情遷延不愈；③微量元素如鋅、鐵、鈣的缺乏亦可引起暫時(shí)性的免疫功能異常。目前臨床主要治療方案是積極尋找病因處理基礎(chǔ)疾病、抗感染治療、對(duì)癥治療以及合理進(jìn)行疫苗接種。匹多莫德因?qū)γ庖叻磻?yīng)過(guò)程的不同階段皆有較好的作用，刺激非特異性免疫反應(yīng)的同時(shí)也能增強(qiáng)患兒細(xì)胞免疫和體液免疫功能，增強(qiáng)患兒免疫功能已成為臨床治療RRTI一線用藥。但臨床研究顯示[11]，單純使用匹多莫德治療RRTI的效果并不理想，因此，尋求有效的聯(lián)合用藥方案成為臨床治療RRTI的一大難題。有文獻(xiàn)報(bào)道[12-13]，孟魯司特鈉聯(lián)合匹多莫德治療RRTI患兒可以取得更好臨床療效、更明顯改善癥狀及改善肺功能和患兒機(jī)體免疫功能。

匹多莫德是臨床上較為常用的一種人工合成的免疫刺激調(diào)節(jié)劑，主要作用機(jī)制[14]有：①增加患者抗體的形成，提高患者的血清IgA水平，特別對(duì)于具有呼吸道保護(hù)作用的IgA；②促進(jìn)患者白介素2以及IFN2-γ的產(chǎn)生，同時(shí)能夠增加循環(huán)T輔助細(xì)胞的數(shù)量；③匹多莫德能有效促進(jìn)B淋巴細(xì)胞分泌抗體，長(zhǎng)期應(yīng)用匹多莫德能使循環(huán)CD4淋巴細(xì)胞的數(shù)量得到明顯提高，進(jìn)而平衡CD4/CD8比例。孟魯司特鈉是一種常見(jiàn)的白三烯受體拮抗劑，主要機(jī)制[12，15]為由肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞釋放的白三烯與受體結(jié)合從而介導(dǎo)一系列氣道炎癥反應(yīng)，并與IgE相互作用使氣道反應(yīng)性進(jìn)一步上升；而孟魯司特鈉能特異性阻斷白三烯與受體結(jié)合，降低其與IgE相互作用水平，改善血管通透性，降低氣道反應(yīng)性，從而恢復(fù)患者支氣管功能，從而減輕患者咳嗽癥狀。孟魯司特鈉已廣泛應(yīng)用于哮喘患兒及其他呼吸系統(tǒng)疾病的治療[16-17]。本研究根據(jù)患者治療類型進(jìn)行分組并設(shè)計(jì)臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，治療后比較2組患者總有效率、臨床癥候改善情況、肺功能改善情況及炎癥因子水平。研究結(jié)果顯示，2組患者治療總有效率均有明顯提高，且觀察組總有效率更為明顯；臨床癥候均有提高，且觀察組明顯高于對(duì)照組；肺功能均得到明顯改善，且觀察組改善程度明顯高于對(duì)照組；免疫功能較治療前均有明顯提高，且觀察組明顯高于對(duì)照組。

綜上所述，在一般常規(guī)治療基礎(chǔ)上，孟魯司特鈉聯(lián)合匹多莫德治療RRTI患兒比單純應(yīng)用匹多莫德具有總有效率更高、癥候改善更明顯，并能更加有效改善肺功能及免疫功能，值得在臨床推廣使用。

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