蔣安科，鄢傳經(jīng)

乳腺癌是女性較為常見的惡性腫瘤，有報道顯示，全世界乳腺癌發(fā)生率每年以0.2%～8%的幅度上升，且逐漸趨于年輕化[1]。隨著早期診斷、早期治療及輔助治療方案的不斷改進(jìn)，乳腺癌術(shù)后總生存率有了顯著提高，但術(shù)后復(fù)發(fā)仍是導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一。因此，探討腫瘤標(biāo)志物與乳腺癌復(fù)發(fā)的關(guān)系，對指導(dǎo)臨床確定治療方案有重要意義。血清細(xì)胞角蛋白19片段(cytokeratin 19 fragment,CYFRA21-1)、胸苷激酶1(thymidine kinase 1,TK1)及癌抗原15-3(cancer antigen 15-3,CA15-3)是臨床常見的腫瘤標(biāo)志物，常用于惡性腫瘤診斷、預(yù)后判斷。本研究分析乳腺癌根治術(shù)前后患者CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平變化及其與復(fù)發(fā)的關(guān)系，現(xiàn)報告如下。

1 材料和方法

1.1 研究對象 選取2015年1月—2017年8月成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院行乳腺癌改良根治術(shù)患者125例作為乳腺癌組，年齡25～69(50.21±5.13)歲，腫瘤直徑≤2.0 cm 39例，2.0～5.0 cm 86例。臨床分期：按照2003年國際抗癌聯(lián)盟TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，Ⅰ期38例，Ⅱ期72例，Ⅲa期15例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)術(shù)前活檢或手術(shù)病理確診為乳腺癌，術(shù)前無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②均行乳腺癌改良根治術(shù)；③病例資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙；②術(shù)前接受放、化療治療；③合并其他系統(tǒng)原發(fā)性惡性腫瘤。選取同期年齡、性別匹配的健康體檢者125例作為對照組，年齡29～67(49.96±5.27)歲。2組年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 觀察指標(biāo) 乳腺癌根治術(shù)患者術(shù)前及術(shù)后1周、對照組患者均行空腹靜脈采血，檢測CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平。術(shù)后采用門診或電話隨訪，隨訪截止日期2017年12月，隨訪時間3～32個月，中位隨訪時間11個月。所有復(fù)發(fā)腫瘤的診斷經(jīng)影像學(xué)、血清學(xué)、病理學(xué)檢查確診，比較復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者隨訪末期或最后1次隨訪時血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平。

1.3 檢測方法 所有患者均行空腹靜脈采血3 mL，3 000 r/min離心5 min分離血清，-80 ℃低溫保存。采用華瑞同康生物技術(shù)(深圳)有限公司生產(chǎn)的CIS系列化學(xué)發(fā)光數(shù)字成像分析儀及TK1診斷試劑盒測定TK1濃度；采用美國Roche e160全自動化學(xué)發(fā)光分析儀，用化學(xué)發(fā)光法檢測CYFRA21-1、CA15-3水平，試劑盒為美國羅氏公司產(chǎn)品。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 選用SPSS 19.0統(tǒng)計學(xué)軟件，計量資料組間比較采用t檢驗，采用Logistic回歸進(jìn)行相關(guān)性分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線及曲線下面積(area under curve,AUC)評價各時間點的腫瘤標(biāo)志物預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感度和特異度。

2 結(jié)果

2.1 乳腺癌TNM分期患者CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平比較 乳腺癌TNM Ⅰ期患者CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平低于TNM Ⅱ期、Ⅲa期患者(P<0.05)；TNM Ⅱ期低于Ⅲa期患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1 不同TNM分期乳腺癌患者CYFRA21-1、 TK1、CA15-3水平比較

注：與TNM Ⅰ期比較，#P<0.05；TNM Ⅱ期比較，*P<0.05

2.2 乳腺癌組手術(shù)前后與對照組血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平比較 乳腺癌組術(shù)后CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平低于術(shù)前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，乳腺癌組手術(shù)前后CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.3 乳腺癌復(fù)發(fā)與血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平的關(guān)聯(lián)性 截止隨訪時間，125例乳腺癌患者中29例復(fù)發(fā)，占23.2%。復(fù)發(fā)組血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平顯著高于未復(fù)發(fā)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。Logistic回歸分析顯示，血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平與術(shù)后復(fù)發(fā)存在關(guān)聯(lián)性，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 乳腺癌組手術(shù)前后與對照組血清CYFRA21-1、 TK1、CA15-3水平比較

注：與乳腺癌組術(shù)前比較，#P<0.05；與乳腺癌組術(shù)后比較，*P<0.05

表3 乳腺癌組復(fù)發(fā)和未復(fù)發(fā)患者血清CYFRA21-1、 TK1、CA15-3水平比較

注：與未復(fù)發(fā)組比較，*P<0.05

2.4 CYFRA21-1、TK1、CA15-3及3者聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的靈敏度和特異度 根據(jù)AUC選取CYFRA21-1、TK1、CA15-3的最佳診斷截點，ROC曲線分析顯示，CYFRA21-1、TK1、CA15-3聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的特異度、敏感度高于單一指標(biāo)檢測，見表4、圖1。

表4 CYFRA21-1、TK1、CA15-3及3者聯(lián)合預(yù)測 乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)結(jié)果分析

圖1 血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3及3者聯(lián)合 預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的ROC曲線

3 討論

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤之一，占全國惡性腫瘤發(fā)病的25.89%，嚴(yán)重威脅女性身心健康[2]。在過去幾十年里，乳腺癌診療取得較大的進(jìn)展，患者生存率顯著提高。乳腺癌改良根治術(shù)是臨床治療乳腺癌的重要手段，但有研究報道乳腺癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率達(dá)3%～25%[3-4]。乳腺癌改良術(shù)后復(fù)發(fā)的機制可能包括2種：一種為手術(shù)切緣陽性或手術(shù)切緣陰性但仍存在微小殘余病灶類，另一種是已出現(xiàn)癌前病變分子水平的改變，可能演變?yōu)榻櫺园笳呖赏ㄟ^術(shù)后密切觀察腫瘤標(biāo)志物評估復(fù)發(fā)風(fēng)險[5]。目前的研究主要集中在腫瘤病理類型、臨床分期、術(shù)后輔助治療等與術(shù)后復(fù)發(fā)關(guān)系上，但臨床尚無靈敏性和特異性均較高的腫瘤標(biāo)志物來預(yù)測復(fù)發(fā)風(fēng)險。因此，本研究觀察血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平與乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)的關(guān)系。

CYFRA21-1是利用鼠的單克隆抗體KS19和BM19-21在人血清中檢測細(xì)胞角蛋白19的一個可溶性片段，主要分布于肺、乳腺上皮，正常人體內(nèi)的表達(dá)水平較低，但發(fā)生癌變后，癌變的上皮可激活蛋白酶，促使細(xì)胞降解，使得CYFRA21-1進(jìn)入血液中，被認(rèn)為上皮來源性質(zhì)的腫瘤標(biāo)志物。本研究中，乳腺癌患者CYFRA21-1水平高于對照組(P<0.05)，與既往Ebied等[6]和Choi等[7]研究結(jié)果一致。Kato等[8]指出乳腺癌患者血清CYFRA21-1水平顯著升高，經(jīng)治療后有所下降。

CA15-3為乳腺癌相關(guān)抗原，諸多研究報道，乳腺癌患者血清CA15-3顯著高于健康女性[9-10]，與本研究的得出相同結(jié)論。另外，CA15-3升高與臨床分期、腫瘤大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，可作為乳腺癌診斷、乳腺癌復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)[11-12]。

TK1是合成DNA的嘧啶補救途徑激酶，其水平與細(xì)胞周期有關(guān)，腫瘤細(xì)胞處于G/S期時開始上升，至G2期達(dá)到最高，可作為評估腫瘤細(xì)胞增殖速率的重要標(biāo)志物。關(guān)于TK1與惡性腫瘤臨床病理關(guān)系的報道指出，TK1水平與腫瘤大小、TNM分期等也有一定關(guān)系[13]。本研究中，乳腺癌患者術(shù)前和術(shù)后血清TK1水平均高于對照組(P<0.05)；葉珩等[14]指出，TK1在惡性腫瘤診斷、療效評估、預(yù)后預(yù)測中具有較高的應(yīng)用價值，本研究結(jié)果與其一致。

本研究中，不同TNM分期乳腺癌患者CYFRA21-1、TK1、CA15-3存在差異，且術(shù)后均較術(shù)前下降(P<0.05)，與屈會青等[15]和夏杰、于在誠[16]研究結(jié)果相符。

本研究結(jié)果顯示，共29例復(fù)發(fā)(23.2%)，乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)患者CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平顯著高于未復(fù)發(fā)者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Logsitic回歸分析顯示，CYFRA21-1、TK1、CA15-3與乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)均存在關(guān)聯(lián)，結(jié)果提示CYFRA21-1、TK1、CA15-3對乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)具有一定預(yù)測價值。ROC曲線分析結(jié)果顯示，CYFRA21-1、TK1、CA15-3聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的準(zhǔn)確性、特異性高于單一指標(biāo)檢測，提示臨床可采用多種聯(lián)合腫瘤標(biāo)志物預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險。

綜上所述，乳腺癌患者CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平顯著升高，術(shù)后有所降低，但仍高于健康體檢者；乳腺癌改良根治術(shù)后復(fù)發(fā)者血清CYFRA21-1、TK1、CA15-3水平高于未復(fù)發(fā)者，且CYFRA21-1、TK1、CA15-3越高，復(fù)發(fā)風(fēng)險越大。另外，3種腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合預(yù)測乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的敏感性和特異性高于單一檢測。本研究樣本量較少，有待進(jìn)行大范圍、多中心、前瞻性研究，進(jìn)一步證實該結(jié)果。

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