文鐘，青玉鳳，易婷，周京國(guó),2

(1川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充637000；2成都醫(yī)學(xué)院)

強(qiáng)直性脊柱炎(AS)是一種原因未明的自身炎癥性疾病，主要累及韌帶、附著點(diǎn)、軟骨及骨，以骶髂關(guān)節(jié)炎和附著點(diǎn)炎為主要表現(xiàn)，主要影響骶髂關(guān)節(jié)、腰椎及以上脊柱[1]。本病好發(fā)于青壯年男性，其中成人型強(qiáng)直性脊柱炎(AAS)為最主要的類型，男女比例為3∶1，發(fā)病年齡主要集中于20～30歲[1]。AAS的早期診斷率及疾病緩解率已大大提高。但是對(duì)于45歲之后發(fā)病的晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎(LAS)，其發(fā)病率僅為3.5%[2]，臨床少見(jiàn)，不論是關(guān)節(jié)受累情況、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，還是檢驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)特點(diǎn)都與AAS不同；且LAS比AAS臨床表現(xiàn)更為嚴(yán)重，更容易誤診為其他疾病而耽誤早期診療，大大增加致殘率。本研究通過(guò)對(duì)近20年國(guó)內(nèi)報(bào)道的152例LAS患者的臨床表現(xiàn)及診治情況進(jìn)行總結(jié)，并與收集的175例AAS資料進(jìn)行對(duì)比分析，探討LAS的臨床特點(diǎn)，以期提高臨床工作者對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。

1 資料來(lái)源及分析方法

1.1 病例資料來(lái)源 以“晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎”、“遲發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎”為檢索詞，檢索萬(wàn)方、知網(wǎng)、維普、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)1997年1月～2017年6月收錄的病例資料完整的文獻(xiàn)。LAS診斷符合1984年修訂的AS紐約標(biāo)準(zhǔn)或2009年國(guó)際脊柱關(guān)節(jié)炎評(píng)價(jià)工作組(ASAS)頒布的中軸型SpA診斷標(biāo)準(zhǔn)，并排除致密性骨炎、骨關(guān)節(jié)炎及其他脊柱關(guān)節(jié)病。采用NOS量表對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，滿分9分，6～9分為高質(zhì)量研究，0～5分為低質(zhì)量研究。以檢索到的AAS相關(guān)文獻(xiàn)資料做為對(duì)照。

1.2 病例資料分析方法 總結(jié)LAS的首發(fā)癥狀、關(guān)節(jié)受累情況、關(guān)節(jié)外表現(xiàn)、系統(tǒng)損害情況、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及治療情況等資料進(jìn)行分析，并與AAS病例的資料進(jìn)行對(duì)比分析。采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入LAS病例基本情況 共檢索獲得LAS相關(guān)文獻(xiàn)17篇，納入患者共152例[3～19]。納入文獻(xiàn)NOS量表評(píng)分均在6分以上，為高質(zhì)量研究。納入的152例LAS患者中，男88例、女64例，男女比例1.375∶1；發(fā)病年齡45～76歲；病程1個(gè)月～23年。選取AAS相關(guān)文獻(xiàn)1篇[19]，共納入175例AAS患者，男女比例3∶1，發(fā)病年齡16～45歲，80%的患者30歲以前發(fā)病，發(fā)病高峰20～30歲。

2.2 LAS首發(fā)癥狀 以中軸受累為首發(fā)癥狀者70例(46.7%)，以外周關(guān)節(jié)受累為首發(fā)癥狀者74例(48.7%)，中軸、外周關(guān)節(jié)同時(shí)受累為首發(fā)癥狀者5例(3.3%)。

2.3 LAS中軸、外周關(guān)節(jié)受累情況及癥狀 中軸受累癥狀包括腰痛46例(23.7%)、臀區(qū)疼痛16例(10.5%)、翻身及起床困難4例(2.6%)、轉(zhuǎn)頸疼痛或困難17例(11.2%)。外周關(guān)節(jié)受累癥狀包括髖痛59例(38.8%)、肩痛21例(13.8%)，膝痛49例(32.2%)，踝痛30例(19.7%)，足趾疼痛13例(8.6%)，腕關(guān)節(jié)疼痛6例(4%)，肘關(guān)節(jié)疼痛7例(4.6%)，手指疼痛10例(6.6%)。其中，LAS患者的腰痛發(fā)生率低于AAS患者，髖痛、膝痛、足趾疼痛發(fā)生率高于AAS患者(P均<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 LAS、AAS患者中軸、外周關(guān)節(jié)受累癥狀發(fā)生率比較(%)

注：與AAS組比較，#P<0.01，△P<0.05。

2.4 LAS關(guān)節(jié)外表現(xiàn) 附著點(diǎn)炎：足跟疼痛29例(19.1%)、足底疼痛11例(7.2%)、眼炎13例(8.6%)、肢端凹陷性水腫15例(9.9%)、肺間質(zhì)病變1例(0.7%)、心臟受累1例(0.7%)、鏡下血尿3例(2.0%)。全身癥狀：發(fā)熱25例(16.4%)，其中5例為中、高熱，其余20例為低熱；消瘦、乏力、食欲下降8例(5.3%)。

2.5 LAS、AAS實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 見(jiàn)表2。由表2可見(jiàn)，LAS患者貧血和ESR升高比例高于AAS患者(P<0.05)。另外，接受人類白細(xì)胞抗原B27(HLA-B27)檢查的94例LAS患者中有73例呈陽(yáng)性(77.7%)。

表2 LAS、AAS組實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異?；颊咚急壤容^(%)

注：與AAS組比較，#P<0.01。

2.6 LAS與AAS骶髂關(guān)節(jié)影像學(xué)分級(jí)及脊柱竹節(jié)樣變情況比較 見(jiàn)表3。由表3可見(jiàn)，LAS患者骶髂關(guān)節(jié)分級(jí)為Ⅳ級(jí)比例及脊柱竹節(jié)樣變發(fā)生率均高于AAS患者(P均<0.05)。

表3 LAS、AAS患者骶髂關(guān)節(jié)分級(jí)及脊柱竹節(jié)樣變比例比較(%)

注：與AAS組相比，#P<0.05，△P<0.01。

2.7 LAS診斷情況 影像學(xué)檢查有助于LAS的確診，但不典型的臨床及影像學(xué)表現(xiàn)常導(dǎo)致誤診。本組LAS誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎16例(10.5%)、骨關(guān)節(jié)炎16例(10.5%)、痛風(fēng)4例(2.6%)、腰椎間盤突出10例(6.6%)、頸椎病1例(0.7%)、感染性關(guān)節(jié)炎3例(2.0%)、骨腫瘤1例(0.7%)，以發(fā)熱待診收入(抗生素?zé)o效)2例(1.3%)。

2.8 LAS治療情況 所有LAS患者均給予非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療有效。納入文獻(xiàn)中76例患者描述了具體使用的治療藥物，其中NSAIDs藥物使用雙氯芬酸鈉49例(64.5%)、尼美舒利10例(13.2%)、美洛昔康1例(1.3%)、塞來(lái)昔布2例(2.6%)。中、小劑量激素短期過(guò)渡期治療41例(54.0%)。免疫抑制劑柳氮磺胺嘧啶使用61例(80.3%)、甲氨蝶呤27例(35.5%)、來(lái)氟米特2例(2.6%)、沙利度胺2例(2.6%)。使用生物制劑益賽普2例(2.6%)、強(qiáng)克6例(7.9%)。

3 討論

LAS作為少見(jiàn)的強(qiáng)直性脊柱炎亞群，發(fā)病率低。為提高對(duì)該類疾病的認(rèn)識(shí)，我們對(duì)近20年國(guó)內(nèi)報(bào)道的152例LAS診治經(jīng)過(guò)進(jìn)行總結(jié)分析發(fā)現(xiàn)，LAS患者男女發(fā)病比例為1.375∶1，接近1∶1比例，與AAS(男女比例3∶1)相比，女性發(fā)病人數(shù)明顯增加，所以對(duì)于女性LAS的早期診斷更需引起足夠重視。LAS患者中HLA-B27陽(yáng)性率高達(dá)77.7%，推測(cè)該基因在LAS的發(fā)病中同樣起關(guān)鍵作用。

從關(guān)節(jié)受累情況來(lái)看，LAS中軸關(guān)節(jié)受累發(fā)生率明顯低于AAS，而LAS外周關(guān)節(jié)(髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、足小關(guān)節(jié))受累發(fā)生率卻高于AAS，可見(jiàn)LAS外周關(guān)節(jié)尤其是下肢(髖、膝)大關(guān)節(jié)受累更為突出。除以上關(guān)節(jié)外，還發(fā)現(xiàn)LAS患者頸部受累發(fā)生率達(dá)11.2%，這與文獻(xiàn)報(bào)道中LAS以外周關(guān)節(jié)及頸部受累為主要表現(xiàn)的描述一致[20]。LAS關(guān)節(jié)外表現(xiàn)中最常見(jiàn)的是足跟附著點(diǎn)炎(19.1%)和肢端凹陷性水腫(9.9%)。肢端凹陷性水腫為L(zhǎng)AS特征性表現(xiàn)，易誤診為血清陰性滑膜炎伴凹陷性水腫綜合征(RS3PE)。RS3PE常為對(duì)稱性上肢凹陷性水腫，對(duì)激素治療敏感，而LAS為下肢非對(duì)稱性水腫并且HLA-B27陽(yáng)性，非甾體抗炎藥治療有效，可以此進(jìn)行鑒別。另外，LAS患者全身癥狀也較重，以發(fā)熱、消瘦、乏力、食欲不振為主要表現(xiàn)。文獻(xiàn)報(bào)道已證實(shí)肺間質(zhì)纖維化及心血管事件[21]是AS常見(jiàn)并發(fā)癥，本研究納入的LAS患者就合并有肺間質(zhì)病變(0.7%)和心臟受累(0.7%)。所以對(duì)于老年LAS患者評(píng)估肺部及心血管風(fēng)險(xiǎn)尤為重要。LAS關(guān)節(jié)外表現(xiàn)中我們還發(fā)現(xiàn)鏡下血尿有3例(2.0%)。所以，在排除結(jié)石、感染、腫瘤等局部因素所致外，需警惕LAS腎臟損害。檢驗(yàn)學(xué)指標(biāo)中，LAS患者CRP、ESR升高發(fā)生率高于AAS患者，說(shuō)明LAS在發(fā)病期間炎癥狀態(tài)較AAS更為嚴(yán)重，這導(dǎo)致LAS更為嚴(yán)重的全身癥狀。本資料顯示LAS患者貧血比例為51.2%，高于AAS患者，推測(cè)可能是由于慢性病貧血導(dǎo)致鐵利用障礙引起的。本組資料顯示LAS球蛋白水平升高(30.6%)，可見(jiàn)LAS存在免疫功能活躍，貧血情況是否與免疫因素相關(guān)，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

影像學(xué)改變中，LAS患者骶髂關(guān)節(jié)分級(jí)為Ⅳ級(jí)的比例及脊柱竹節(jié)樣變發(fā)生率高于AAS患者，說(shuō)明LAS骶髂關(guān)節(jié)及脊柱損害速度及程度均重于AAS。這一方面可能與LAS疾病本身特點(diǎn)有關(guān)，另一方面可能由于LAS誤診、漏診等原因?qū)е虏∏闊o(wú)法得到早期控制而進(jìn)展。

LAS癥狀不典型，主要依靠骶髂、脊柱及外周關(guān)節(jié)典型的影像學(xué)改變確診。LAS最易被誤診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎，需謹(jǐn)慎予以判斷。由于LAS同樣可以累及足趾關(guān)節(jié)，常被誤診為痛風(fēng)。而腰椎間盤突出和頸椎病均為年齡增長(zhǎng)脊椎退化的表現(xiàn)，X線檢查難以辨別，常掩蓋LAS本身所致的脊柱影像學(xué)改變而導(dǎo)致誤診，可選擇MRI檢查予以鑒別。另外，由于LAS全身癥狀重，本研究中部分納入患者以發(fā)熱待診收住院，甚至誤診為感染性關(guān)節(jié)炎而進(jìn)行關(guān)節(jié)切開(kāi)引流。

治療方面，LAS患者年齡普遍偏大，臨床工作者需引起注意，在選擇藥物前需全面進(jìn)行藥物安全性評(píng)估。本組LAS患者資料顯示所有患者均使用非甾體抗炎藥并且能有效控制癥狀。對(duì)于炎癥較重的患者可以短期使用激素控制癥狀，如出現(xiàn)關(guān)節(jié)外表現(xiàn)，激素使用時(shí)間需延長(zhǎng)，但是在使用激素類藥物時(shí)，需預(yù)防性地給予補(bǔ)鈣、保護(hù)胃黏膜、避免電解質(zhì)紊亂。對(duì)于中軸關(guān)節(jié)受累的治療，目前更推薦TNF-α阻斷劑治療。但本研究納入的LAS患者生物制劑治療普及率較低(≤7.9%)，這可能是LAS患者病情控制差及致殘率上升的重要原因。但需強(qiáng)調(diào)的是老年發(fā)病的LAS在開(kāi)始生物制劑治療前要進(jìn)行嚴(yán)格的感染風(fēng)險(xiǎn)篩查，對(duì)有癌癥病史和其他合并癥患者的評(píng)估應(yīng)比AAS更加嚴(yán)格。

參考文獻(xiàn)：

[1] Castro-Santos P, Gutierrez MA, Diaz-Pena R. Genetics of ankylosing spondylitis[J]. Rev Med Chile, 2014,142(9): 1165-1173.

[2] Montilla C, Del PJ, Collantes-estevez E, et al. Clinical features of late-onset ankylosing spondylitis: comparison with early-onset disease[J]. J Rheumatol, 2012,39(5):1008-1012.

[3] 張文,孫維生,張乃崢.晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎二例[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2000,4(2):127.

[4] 王彩虹,王來(lái)遠(yuǎn),李小峰,等.遲發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎8例分析[J].山西醫(yī)藥雜志,2000,29(3):197-198.

[5] 任可,張?zhí)m玲.遲發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎一例報(bào)告[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2002,23(10):1157-1158.

[6] 包軍,劉歡,徐滬濟(jì).女性晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎二例報(bào)告[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2005,26(4):375-375.

[7] 潘文友,劉焱,劉華.晚發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎10例報(bào)告[J].實(shí)用老年醫(yī)學(xué),2005,19(3):168-168.

[8] 康春來(lái),魏瑞華.晚發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎臨床特點(diǎn)與治療[J].中國(guó)療養(yǎng)醫(yī)學(xué),2006,15(1):31-32.

[9] 羅薇,閻小萍,金笛兒,等. 晚發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎十例臨床分析[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2007,11(9):571-572.

[10] 徐剛, 艾脈興, 林冰. 晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎1例[J]. 中日友好醫(yī)院學(xué)報(bào), 2007, 21(2):75-75.

[11] 李春先.晚發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎臨床分析[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志,2008,24(19):3280-3280.

[12] 耿潔,葉霜,鮑春德.晚發(fā)性強(qiáng)直性脊柱炎19例臨床分析[J].中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2010,16(2):119-120.

[13] 陶怡.遲發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎1例報(bào)道[J].新醫(yī)學(xué),2011,42(3):184-185.

[14] 郭亞平,韓永斌,郭德立,等.遲發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎長(zhǎng)期誤診一例[J].臨床誤診誤治,2012,25(8):22-23.

[15] 楊明燦,魏秋靜,祁軍,等.晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎34例臨床特點(diǎn)分析[J].中華老年多器官疾病雜志,2012,11(12):897-900.

[16] 李鳳菊,郭學(xué)軍.女性晚發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎14例報(bào)道及其臨床特點(diǎn)[J].醫(yī)藥前沿,2013(14):133-134.

[17] 李晶晶.晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎4例并臨床分析[J].醫(yī)藥前沿,2013(8):147.

[18] 陳秀慧,邱明山,陳進(jìn)春.晚發(fā)型強(qiáng)直性脊柱炎1例及相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].風(fēng)濕病與關(guān)節(jié)炎,2017,6(2):58-60.

[19] 黃少弼,林玲,曾慶馀.晚發(fā)強(qiáng)直性脊柱炎及其臨床特點(diǎn)[J].中國(guó)藥物與臨床,2002,2(1):28-29.

[20] Toussirot E. Diagnosis and management of late-onset spondyloarthritis: implications of treat-to-target recommendations[J]. Drugs Aging, 2015,32(7):515-524.

[21] Eriksson JK, Jacobsson L, Bengtsson K, et al. Is ankylosing spondylitis a risk factor for cardiovascular disease, and how do these risks compare with those in rheumatoid arthritis?[J]. Ann Rheum Dis, 2017,76(2):364-370.