張?jiān)蒲憔C述，吳 翔審校

0 引 言

急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)是當(dāng)今社會(huì)女性死亡的主要原因[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展，生活方式、生存環(huán)境的改變、工作壓力的增加以及食品安全問題的日漸突出，AMI危險(xiǎn)因素不斷增加，尤其是絕經(jīng)后女性AMI發(fā)病率更是迅速上升，且日漸呈年輕化。AMI發(fā)病突然、病程兇險(xiǎn)、臨床轉(zhuǎn)歸差，對(duì)女性的身體健康和生命安全造成很大的威脅,Ganto 等[2]報(bào)道僅有14.4% 的AMI患者沒有危險(xiǎn)因素。女性在AMI流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、預(yù)后及疾病基因組學(xué)方面與男性存在著明顯性別差異 。

1 女性AMI的流行病學(xué)

有調(diào)查顯示，在猝死的生前無冠心病(coronary heart disease，CHD)診斷中，女性占63%，男性僅為48%，且因?yàn)楦鞣N原因?qū)е碌呐孕难芗膊≌`診和延誤較男性多。目前，隨著對(duì)心血管疾病認(rèn)識(shí)的深入，女性AMI患者有許多不同于男性患者的流行病學(xué)特點(diǎn)，2010年我國女性心腦血管病死亡率城市女性與城市男性比較(44.27%vs28.80%,P<0.05)，農(nóng)村女性與農(nóng)村男性相比(45.31%vs38.36%,P<0.05),女性AMI的發(fā)病率與死亡率均高于男性，而且女性AMI患病后3個(gè)月的病死率也高于男性AMI患者[3]。 隨著冠狀動(dòng)脈再灌注治療的逐漸普及，AMI患者的病死率已明顯降低，但女性患者的病死率仍高于男性[4]。此外，女性AMI發(fā)病率與死亡率還與AMI分型有關(guān)。據(jù)美國一項(xiàng)調(diào)查顯示，在126 172例ST段抬高型心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction,STEMI)和235 257例非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction, NSTEMI)中，女性分別有47 236例(37%)和102 081例(43%)。如果沒有新的治療方法或預(yù)防措施產(chǎn)生，未來30年，心血管疾病的發(fā)病率將增加26%[5]。2014年美國心血管疾病仍是女性死亡首位原因，女性心血管疾病患病率占患病總數(shù) 5.1%,其中心絞痛和AMI分別為 3.2%和1.7%，死亡人數(shù)超過惡性腫瘤、慢性呼吸系統(tǒng)疾病、阿爾茲海默癥、意外死亡的總和[6]。

2 女性AMI的自身生理特點(diǎn)及危險(xiǎn)因素

2.1雌激素(estradion,E2)、雌激素受體(estrogenreceptor,ER)與動(dòng)脈粥樣硬化E2具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用，同時(shí)還能夠通過對(duì)血管炎性反應(yīng)、血脂、血凝的影響而發(fā)揮作用。E2缺乏是女性AMI特有的危險(xiǎn)因素，蘇亞民等[7]認(rèn)為女性絕經(jīng)前冠心病的發(fā)病率及病死率低于男性，而絕經(jīng)后則逐漸接近男性。絕經(jīng)前女性分泌E2對(duì)抗動(dòng)脈粥樣硬化，其機(jī)制主要有：①直接作用。通過多種途徑作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌NO,穩(wěn)定血管內(nèi)皮功能，抑制血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖，從而抑制冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展；②間接作用。調(diào)節(jié)脂蛋白代謝，降低低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol,L-DLC)、極低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇(total cholesterol,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG)，升高高密度脂蛋白膽固醇(H-DLC)，從而對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護(hù)作用。對(duì)絕經(jīng)后女性補(bǔ)充E2治療仍存在爭議，單純E2治療并不能降低心腦血管疾病的發(fā)病率。E2靶細(xì)胞內(nèi)存在一種能與雌激素特異性結(jié)合的成分—ER, E2通過ER介導(dǎo)來促進(jìn)血管內(nèi)皮的增殖，ER的基因ESR1和ESR2 分別編碼了ERa 和ERb，ERa基因定位于6號(hào)染色體的6q25-1區(qū)， 參與了血管舒張、心肌細(xì)胞凋亡、刺激新血管的生成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和對(duì)ER拮抗劑的使用等方法已經(jīng)證明了心血管的保護(hù)作用是通過ERa的介導(dǎo)來發(fā)揮的，這種保護(hù)作用起到了延緩和防止冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成[8]。冠狀動(dòng)脈上的ER在女性絕經(jīng)前有防止動(dòng)脈粥樣硬化的作用，絕經(jīng)后女性E2分泌減少，ERa 的對(duì)微血管的保護(hù)作用減弱。人群中的PvuⅡ和XbaⅠ的酶切多態(tài)性為ERa基因最常見，因其位于1號(hào)內(nèi)含子上，因而在其中發(fā)生的點(diǎn)突變將有可能影響到ERa的表達(dá)和功能，金莉子等[9]認(rèn)為ERa基因PvuⅡ和XbaⅠ的酶切多態(tài)性明確作用于ER基因的表達(dá)和功能，與血清中TC有關(guān)，可能影響了E2增加LDL-C水平的作用，進(jìn)而改變體內(nèi)E2的最終生物學(xué)效應(yīng)。但是E2的補(bǔ)充治療仍為當(dāng)前主要的治療方法，李火銀[10]通過對(duì)圍絕經(jīng)期有胸悶、心悸、月經(jīng)不調(diào)的非冠心病女性進(jìn)行補(bǔ)充E2治療1年后的研究結(jié)果顯示，觀察組冠心病的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(2.77%vs19.44%,P<0.05 ),血脂指標(biāo)、血管性能改善明顯。

2.2E2與微血管病變微血管病變和內(nèi)皮功能紊亂是心血管疾病重要發(fā)病機(jī)制之一，WISE研究大約一半冠脈造影的結(jié)果顯示，非阻塞性冠心病女性存在微血管功能異常。White等[11]認(rèn)為，男性冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與心外膜內(nèi)皮功能異常更明顯，通常表現(xiàn)是心外膜下冠狀動(dòng)脈阻塞，而女性表現(xiàn)在心血管的微血管病變上更為明顯，將近50% 無冠狀動(dòng)脈阻塞性胸痛的女性主要表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈微血管障礙。圍絕經(jīng)期女性E2水平降低可導(dǎo)致內(nèi)臟脂肪增加，LDL受體表達(dá)下降及肝脂肪酶活性升高，內(nèi)臟脂肪增加，導(dǎo)致了大量炎癥性脂肪因子單核細(xì)胞趨化因子-1、腫瘤壞死因子-a(tumor necrosis factor- a,TNF-a)、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6, IL-6)等的釋放，內(nèi)皮依懶性血管舒張功能下降，血管通透性增加，白細(xì)胞黏附，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激升高，使得內(nèi)皮結(jié)構(gòu)性損害，內(nèi)皮細(xì)胞脫落、修復(fù)等，促進(jìn)血管內(nèi)皮受損或凋亡，影響心肌灌注，引發(fā)缺血性心臟病。E2還可以與人體內(nèi)的腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)發(fā)生相互作用，減少血管的厚度和改善心室肥厚，從而起到保護(hù)心臟作用[11]。

2.3胰島素抵抗(insulinresistance,IR) 女性會(huì)因雌激素缺乏、情緒不穩(wěn)等各種原因引起機(jī)體對(duì)生理水平的胰島素不敏感，表現(xiàn)為IR。多為女性患者的胰島素受體基因突變或受體缺陷所引起，導(dǎo)致胰島素受體降解加速，胰島素激活的受體自身磷酸化受損。如胰島素基因的無義突變，導(dǎo)致胰島素受體合成提前終止；氨基酸879位及等位基因234的無義突變，使受體mRNA生成減少或產(chǎn)生不穩(wěn)定mRNA[12]。 IR使胰島素促進(jìn)葡萄糖攝取和利用的生物反應(yīng)性下降，進(jìn)而刺激?細(xì)胞分泌釋放過多的胰島素，在生長因子作用下，MAPK及DAG-PKC途徑被激活，使血管內(nèi)膜細(xì)胞增殖、聚集、分泌合成大量的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，例如其能使后糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycosylation end products,AGEs)的形成增加，AGEs與其受體RAGE結(jié)合，直接影響內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，并發(fā)脂肪組織的功能失衡，增加伴發(fā)IR個(gè)體的心血管疾病患病風(fēng)險(xiǎn)。

2.4 AMI危險(xiǎn)因素

2.4.1增齡增齡是心腦血管疾病的不可控制的重要危險(xiǎn)因素，研究發(fā)現(xiàn)女性AMI的總發(fā)病率低于男性，平均發(fā)病年齡比男性平均晚7～10年，并且女性在絕經(jīng)后AMI發(fā)病率迅速上升甚至超過同齡男性[10,13]。在我國，男性AMI發(fā)病高峰年齡是51～60歲，女性AMI發(fā)病高峰年齡是61～70歲。在流行病學(xué)調(diào)查中，F(xiàn)ramingham 心臟研究顯示，雖然同齡女性動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)風(fēng)險(xiǎn)低于男性，但是女性絕經(jīng)后血脂異常的發(fā)生率明顯上升，ASCVD的發(fā)病率迅速上升，與同齡非絕經(jīng)女性相比，冠心病的發(fā)生率增加了2～3倍[11]。60歲是女性AMI患者的年齡分水嶺，60歲以前，男性AMI發(fā)病率遠(yuǎn)高于女性，而一旦超過60歲，女性AMI發(fā)病率及病死率增幅明顯大于男性，尤其在絕經(jīng)后，女性AMI發(fā)病率是絕經(jīng)前的2～3倍，且女性AMI并發(fā)有心力衰竭、心源性休克者多，死亡率高[10]。這一發(fā)病特點(diǎn)可能與絕經(jīng)后雌激素水平下降，減弱了其對(duì)心血管保護(hù)作用有關(guān)。李文文等[13]研究數(shù)據(jù)顯示住院患者AMI的死亡率，老年組死亡率明顯低于高齡組(5.9%vs14.6%,P=0.000)。

2.4.2高代謝指標(biāo)與高血壓危險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)：血脂異常診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007版中國成人血脂異常防治指南，TC≥6.22 mmol/L (240 mg/dl)或L-DLC≥4.14 mmol/L (160 mg/dl) 或H-DLC ≤ 1.04 mmol/L (40 mg/dl) 或TG ≥ 2.26 mmol/L (200 mg/dl)；高血壓符合中國高血壓診斷治療指南 ；糖尿病符合1998年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)；高尿酸血癥符合2010年中國高尿酸血癥與痛風(fēng)臨床治療指南：男性血清尿酸 >420 μmol/L (7.0 mg/dl),女性>360 μmol/L (6.0 mg/dl)。 糖尿病是心血管病的重要伴發(fā)疾病，其加重心血管病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制有：高血糖加重了細(xì)胞內(nèi)糖代謝負(fù)荷，產(chǎn)生過量反應(yīng)性氧化物，啟動(dòng)炎癥因子，從而引起冠狀動(dòng)脈粥樣硬化及血管內(nèi)膜增生加劇，最終導(dǎo)致心肌缺血缺氧[14]。在臨床上，糖尿病視為冠心病的“等危癥”，90%以上的糖尿病患者有并發(fā)冠心病的危險(xiǎn)，是非糖尿病患者的2～4倍 。糖尿病患者心臟及血管損傷較非糖尿病患者也更嚴(yán)重，其冠狀動(dòng)脈受累往往是多支病變或彌漫性病變，且常并發(fā)微血管病變及糖尿病型心肌病。在臨床常見的AMI危險(xiǎn)因素中，糖尿病在男女患者間的差別最為明顯，女性風(fēng)險(xiǎn)比(hazard ratio,HR)也明顯高于男性，女性AMI合并糖尿病住院病死率高達(dá)12%[15]。故而，糖尿病作為女性AMI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)女性AMI患者的危險(xiǎn)性大于男性。為何糖尿病對(duì)女性AMI患者的影響會(huì)大于男性，目前尚無明確機(jī)制。

2.4．3免疫調(diào)節(jié)異常近年也有觀點(diǎn)認(rèn)為,絕經(jīng)前雖然女性雌激素分泌較高，但是也不是絕對(duì)安全，女性AMI的發(fā)生可能與隱匿性的免疫結(jié)締組織疾病或血管炎癥相關(guān)[15]。胡新科等[16]研究也發(fā)現(xiàn)女性AMI組血漿高敏C反應(yīng)蛋白明顯高于冠狀動(dòng)脈正常組，提示高敏C反應(yīng)蛋白可能是女性AMI 的生物標(biāo)志物，而且與冠狀動(dòng)脈病變程度密切相關(guān)，可作為評(píng)估冠狀病變嚴(yán)重程度，判斷病情及預(yù)后指標(biāo)，也可作為急性冠脈綜合征的預(yù)測因素。

2.4.4其他女性AMI的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，學(xué)者們?cè)诓粩嗵剿髋c女性有關(guān)的AMI相關(guān)因素，空氣污染對(duì)人類健康的影響，尤其是心血管的影響近幾年也逐漸受到重視，有研究表明，環(huán)境污染與心血管病死亡率，尤其是AMI密切相關(guān)，空氣顆粒物PM 2.5 和PM 10 水平也被報(bào)道與女性AMI 發(fā)病顯著相關(guān)[17-18]。另有研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)顆粒污染物越嚴(yán)重，AMI的病發(fā)年齡越低(P=0.005),而且此相關(guān)具有性別差異，在女性中極為顯著(P=0.003)，并且這種危害對(duì)有高血壓、糖尿病既往史的患者更為嚴(yán)重[19]。顆粒物可以沉積于呼吸道末端并通過肺部氣血交換進(jìn)入人體，對(duì)其他器官造成損傷，還可以引起血清中纖維蛋白原和凝血酶原和凝血因子含量增加，提升血液粘滯度，并同時(shí)降低血液中血紅蛋白的含量，進(jìn)而導(dǎo)致血液的供氧量下降，加重心肌缺血，但是空氣污染對(duì)心血管的損傷具有可預(yù)防性及可逆性。女性的內(nèi)分泌功能失調(diào)也是造成女性AMI 發(fā)病的危險(xiǎn)因素，比如與女性懷孕相關(guān)的高血壓、代謝失衡也會(huì)造成內(nèi)皮功能紊亂，增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)；卵巢刺激綜合征的患者，過高的激素水平極易造成血液的高凝狀態(tài)，又可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。此外女性普遍運(yùn)動(dòng)少也是構(gòu)成女性AMI的原因之一。

3 女性AMI患者的診斷特點(diǎn)

女性冠心病患者中65%無典型心絞痛癥狀，超過50%AMI無梗死前胸痛癥狀，極易漏診和誤診，可能與女性痛閾值提高、敏感性及反應(yīng)性降低有關(guān)。根據(jù)美國Framingham地區(qū)研究調(diào)查報(bào)告顯示，在猝死的生前無冠心病診斷史中，女性占63%，男性僅占48%[7]。女性AMI患者被漏診的原因主要是女性AMI患者的臨床起病癥狀常不典型，將近半數(shù)的冠狀動(dòng)脈阻塞性心肌梗死無胸痛，其有以下特點(diǎn)：① 發(fā)病率高而就診時(shí)間晚，有資料顯示，老年女性的AMI占總AMI75.9%,發(fā)病至入院時(shí)間為(60±80)h[19]； ② 臨床表現(xiàn)不典型，無胸痛或其他癥狀，如腹痛、發(fā)熱等可達(dá)43.7%[20]；③ 梗死范圍廣泛，單支病變多見。夏陵等[20]比較了39例女性、69例男性AMI后發(fā)現(xiàn)，前壁及下壁(或+右室)AMI多見，女性占47.4%；其中下壁(或+右室)女性占31.5%，與男性相比P>0.05；雙支病變男性高于女性(P<0.05)；單支病變女性高于男性(P<0.05)；④并發(fā)癥多而嚴(yán)重，常有2種以上并發(fā)癥。尤其是老年女性 動(dòng)脈粥樣硬化程度重，廣泛心肌缺血、纖維化、心肌收縮力減弱、心室順應(yīng)性減低、心臟儲(chǔ)備力下降，對(duì)突然增加的負(fù)荷反應(yīng)差、多支病變時(shí)較易發(fā)生心力衰竭及休克，傳導(dǎo)系統(tǒng)的退行性改變?nèi)绺]房結(jié)內(nèi)P細(xì)胞減少(從60～75歲減少 10%)和脂肪組織增高，希氏束內(nèi)纖維和脂肪組織增多以及傳導(dǎo)系統(tǒng)發(fā)生淀粉樣蛋白浸潤等易引起心律失常，多種并發(fā)癥的同時(shí)病情更重；⑤ 病死率高。

4 女性急性心肌梗死相關(guān)基因

4.1CYP2C19基因?qū)τ谂訟MI發(fā)病，尤其是AMI 發(fā)病及治療與其自身有著重要關(guān)系，現(xiàn)在越來越多的學(xué)者開始關(guān)注是否有能引起心血管病的相關(guān)基因，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈缺血仍有發(fā)生，臨床中對(duì)使用氯吡格雷后仍未能達(dá)到預(yù)期抑制血小板聚集的復(fù)發(fā)性血栓事件被認(rèn)為存在著氯吡格雷抵抗(clopidogrel Resistance，CR)，CR通過干擾肝細(xì)胞色素P450 酶系代謝生成活性而發(fā)揮抗血小板效應(yīng)，其中代謝相關(guān)基因CYP2C19 基因多態(tài)性是引起氯吡格雷抵抗個(gè)體差異的最重要因素之一，與CYP2C19等位基因功能缺失有關(guān)[21]。CYP2C19 基因位于人類10號(hào)染色體長臂，主要存在于肝微粒體內(nèi)。Akasaka 等[21]發(fā)現(xiàn)CYP2C19 慢代謝基因型可能是冠狀動(dòng)脈微血管障礙的一個(gè)新的候選預(yù)測因子，而女性CYP2C19基因尤其與CR 有關(guān)，Hokimoto 等[22]同樣發(fā)現(xiàn)CYP2C19 慢代謝基因型可能是與女性冠心病發(fā)生相關(guān)的獨(dú)立預(yù)測因子。楊雅薇等[23]研究發(fā)現(xiàn)慢代謝型CYP2C19*2基因 酶在氫氯吡格雷代謝和治療中有重要作用，它使肝藥酶活性降低，不能有效地將氫氯吡格雷在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物。郭環(huán)宇等[24]研究顯示，女性AMI患者CYP2C19*2基因突變型的患者PCI術(shù)后更易存在血管內(nèi)皮損傷及血小板活化。

4.2AMI危險(xiǎn)因素的相關(guān)基因高血壓、血脂異常、糖尿病等已被證實(shí)是動(dòng)脈血管粥樣硬化的重要危險(xiǎn)因素，它們與AMI的發(fā)病直接有關(guān)，AMI的危險(xiǎn)因素高血壓，血管緊張素Ⅱ1受體基因T573C 多態(tài)性與原發(fā)性高血壓明顯相關(guān)，吳桂霞等[25]研究顯示，對(duì)原發(fā)性高血壓 發(fā)病原因，30%～60% 原發(fā)性高血壓 患者血壓變化是因基因變異引起 。有學(xué)者通過對(duì)維吾爾族冠心病人群研究發(fā)現(xiàn)，血管緊張素Ⅱ1受體基因T573C 多態(tài)性cc基因可能是維吾爾族人群發(fā)生原發(fā)性高血壓的易感因素，而且維吾爾族女性原發(fā)性高血壓中cc基因頻率與正常對(duì)照組比較有顯著性差異(0.214vs0.068,P=0.01)。胡鳴穎等[26]分別對(duì)中國漢族男性和女性AMI人群ABCG5/ABCG8基因 rs4299376 多態(tài)性及脂質(zhì)水平研究后發(fā)現(xiàn)，AMI人群ABCG5/ABCG8基因 rs4299376 多態(tài)性可能與AMI關(guān)系可能不大，在總體和男性患者中，脂質(zhì)水平與AMI沒有相關(guān)性，而女性AMI人群較非AMI具有更高的TG及TC水平(TG: 2.23±1.05vs1.84±1.03,P=0.01；TC:4.79±1.19vs4.36±1.03,P=0.01)，揭示了AMI的性別差異。同樣，ABCG5和ABCG8 兩者之一發(fā)生突變，均可能導(dǎo)致谷固醇血癥，使小腸上皮細(xì)胞對(duì)植物固醇及其他固醇吸收增加，導(dǎo)致血漿膽固醇及植物膽固醇水平增高，引起動(dòng)脈硬化和冠心病。

5 結(jié) 語

由于女性心血管疾病逐年增加及病死率居高不下，時(shí)代呼喚醫(yī)學(xué)領(lǐng)域不僅要做到對(duì)女性心血管疾病的廣泛研究和深入探索，社會(huì)大眾、醫(yī)務(wù)工作者和女性自身也應(yīng)重視女性心血管疾病帶來的健康問題，加強(qiáng)對(duì)心血管疾病危害的認(rèn)識(shí)和普及健康知識(shí)的教育，做到盡早診斷及盡早治療，把危害降到最低。

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