王云鋒，文靜，楊昆，陶麗新，郭秀花，楊興華*

(1.首都醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京　100069；2.臨床流行病學(xué)北京市重點(diǎn)實(shí)室，北京　100069)

尿酸是機(jī)體嘌呤代謝的終產(chǎn)物，隨著生活水平的提高和生活方式的改變，人們血尿酸(serum uric acid，SUA)水平呈增高趨勢(shì)，高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)患病率也在逐年升高[1]。有Meta分析顯示我國(guó)HUA患病率男性達(dá)到21.6%，女性為8.6%，男性患病率顯著高于女性[2]；男性在20歲以后患病率就開始升高，30歲左右達(dá)到患病率高峰，呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)[3]。有研究顯示，SUA水平升高可引起血管內(nèi)皮損傷、微血管病變和睪酮水平改變，從而導(dǎo)致男性陰莖勃起功能障礙(erectile dysfunction，ED)。SUA是ED的生物標(biāo)志物之一，SUA水平每升高60 μmol/L，ED發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)升高31%[4-5]。此外，HUA不僅是痛風(fēng)發(fā)作的最重要的生化基礎(chǔ)和直接的病因，SUA水平升高還與高血壓、血脂異常、糖尿病發(fā)病等關(guān)系密切，是代謝綜合征、慢性腎病、心血管疾病、腦卒中等疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5-7]。目前，我國(guó)男性HUA定義為SUA>420 μmol/L，《無(wú)癥狀高尿酸血癥診治建議中國(guó)專家共識(shí)》[8]指出SUA水平低于540 μmol/L的HUA患者，前期可以先進(jìn)行生活指導(dǎo)來(lái)降低尿酸水平。

多狀態(tài)Markov模型是處理重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的有效工具，可以考慮到疾病多個(gè)狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移情況，包括狀態(tài)間的相互轉(zhuǎn)移、轉(zhuǎn)移概率、影響因素、以及轉(zhuǎn)移的時(shí)間信息等，可以對(duì)疾病的隨機(jī)動(dòng)態(tài)過程進(jìn)行研究，已被不少研究者用在對(duì)疾病特別是慢性病的不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸的研究中[9-11]。

本研究基于北京小湯山醫(yī)院2012～2016年收集的5年縱向數(shù)據(jù)，將SUA水平劃分為三個(gè)等級(jí)(狀態(tài))：SUA正常(<420 μmol/L)、HAU1(420 μmol/L≤SUA<540 μmol/L)、HUA2(SUA≥540 μmol/L)，采用多狀態(tài)Markov模型分析男性SUA水平各狀態(tài)間轉(zhuǎn)歸情況，為SUA水平的預(yù)測(cè)及HUA的防治提供參考。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

選擇北京小湯山醫(yī)院2012～2016年的男性體檢者為研究對(duì)象。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡≥18歲；同意參與項(xiàng)目研究，并簽署知情同意書，配合填寫調(diào)查問卷、體格檢查、抽血檢測(cè)血液指標(biāo)；在2012～2016年至少有兩次體檢記錄。

排除標(biāo)準(zhǔn)：2012～2016年內(nèi)只有一次體檢記錄者；患有心腦血管疾病如冠心病、腦卒中，腎臟疾病等疾病的體檢者。

二、研究方法與內(nèi)容

1.調(diào)查內(nèi)容：調(diào)查內(nèi)容包括問卷調(diào)查、體格檢查和血液指標(biāo)測(cè)量；調(diào)查問卷包括年齡、教育程度、吸煙、飲酒、飲食、鍛煉等信息；測(cè)量身高、體重、血壓；早晨空腹采集靜脈血檢測(cè)SUA、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇等指標(biāo)。

鍛煉程度分為輕、中、重度；飲食結(jié)構(gòu)分為素食為主、葷素搭配、肉食為主，由被調(diào)查者根據(jù)個(gè)人情況主觀填寫；飲酒定義為飲酒頻率≥1次/月；吸煙定義為：吸煙數(shù)量≥1支/d；依據(jù)高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)：服用降壓藥，或收縮壓≥140 mmHg或舒張壓≥90 mmHg定義為高血壓；24.0 kg/m2≤體重指數(shù)(BMI)<28.0 kg/m2定義為超重，BMI≥28.0 kg/m2定義為肥胖。

2.SUA等級(jí)狀態(tài)劃分標(biāo)準(zhǔn)及轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)：依據(jù)《心血管疾病合并無(wú)癥狀高尿酸血癥診治建議中國(guó)專家共識(shí)》[8]將男性SUA<420 μmol/L定義為SUA正常狀態(tài)，420 μmol/L≤SUA<540 μmol/L定義為HUA1狀態(tài)，SUA≥540 μmol/L定義為HUA2狀態(tài)。

正常狀態(tài)、HUA1、HUA2可能轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)如圖1所示。短時(shí)間內(nèi)，正常狀態(tài)、HUA1之間可以相互轉(zhuǎn)移，HUA1、HUA2之間可以相互轉(zhuǎn)移。

圖1　血尿酸各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移結(jié)構(gòu)

3.多狀態(tài)Markov模型介紹：多狀態(tài)Markov是將疾病的發(fā)生劃分為幾個(gè)狀態(tài)，通過假定疾病各狀態(tài)之間的轉(zhuǎn)移是一個(gè)隨機(jī)事件序列來(lái)模擬疾病轉(zhuǎn)歸情況。Markov模型在衛(wèi)生領(lǐng)域中具有廣泛的適用性[12]。

設(shè)有N個(gè)個(gè)體，mi為第i個(gè)個(gè)體參加觀察的次數(shù)，在tj和tj+1觀察時(shí)刻所處的疾病狀態(tài)分別為r和s。qrs(0)為轉(zhuǎn)移強(qiáng)度矩陣中的每個(gè)元素，表示狀態(tài)r轉(zhuǎn)移到狀態(tài)s的基線轉(zhuǎn)移強(qiáng)度；z(t)表示狀態(tài)r到狀態(tài)s所對(duì)應(yīng)的協(xié)變量向量，z(t)可以是隨時(shí)間不變的協(xié)變量，也可以是依時(shí)協(xié)變量；βm表示協(xié)變量所對(duì)應(yīng)的回歸系數(shù)[13]。多狀態(tài)Markov模型可表示為：

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)整理及初步分析采用SAS 9.4軟件。多狀態(tài)Markov模型建模采用R軟件中的msm包；計(jì)數(shù)資料的表述采用絕對(duì)值和率，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.05；P<0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　　果

一、基線情況

本研究基線共納入7 730人，其中SUA正常者5 812人、HUA患者1 918人，患病率為24.81%，包括HUA1狀態(tài)1 676人(21.68%)、HUA2狀態(tài)242人(3.13%)。基線人群平均年齡為(44.73±13.53)歲，隨訪時(shí)間中位數(shù)為3年。共產(chǎn)生觀測(cè)記錄28 072人次。

表1顯示了年齡、教育、生活方式等不同變量分層下，基線SUA正常狀態(tài)、HUA1狀態(tài)、HUA2狀態(tài)的人數(shù)及患病率；單因素分析結(jié)果顯示：年齡、教育程度、飲酒、飲食、體質(zhì)指數(shù)、高血壓、血脂異常均與SUA水平狀態(tài)分布有關(guān)(均為P<0.05)。

二、SUA水平不同狀態(tài)間轉(zhuǎn)移情況

經(jīng)擬合多狀態(tài)Markov模型后得到的整個(gè)隊(duì)列人群1年和5年的平均轉(zhuǎn)移概率如表2所示?；€SUA正常狀態(tài)者，1年內(nèi)有9.2%的概率進(jìn)展為HUA，其中平均有8.7%的概率進(jìn)展為HUA1狀態(tài)，0.5%的概率進(jìn)展為HUA2狀態(tài)；基線HUA1狀態(tài)患者，1年內(nèi)平均有25.5%的概率緩解到SUA正常狀態(tài)，有4.5%的概率進(jìn)展到HUA2狀態(tài)；而基線為HUA2狀態(tài)患者，1年內(nèi)平均有60.6%的可能繼續(xù)處在SUA高水平狀態(tài)，有27.9%下降到HUA1狀態(tài)，有11.5%恢復(fù)正常。圖2更為直觀地顯示了當(dāng)前處于SUA正常狀態(tài)和當(dāng)前處于HUA1狀態(tài)，若干年后(1～5年)處于其他狀態(tài)(包括繼續(xù)保持在本狀態(tài))的概率情況，隨著時(shí)間推移，當(dāng)前狀態(tài)轉(zhuǎn)移到其他狀態(tài)的可能性增大，但增加的幅度在逐漸降低。

三、SUA水平不同狀態(tài)間轉(zhuǎn)移過程的影響因素

在本研究人群中，年齡的HR為0.88[95%CI(0.84，0.91)]，表明年齡上升是其保護(hù)因素，反過來(lái)即男性越年輕越容易發(fā)生SUA正常狀態(tài)向HUA1狀態(tài)的轉(zhuǎn)移；此外教育程度[HR=1.12，95%CI(1.03，1.22)]、飲酒[HR=1.13，95%CI(1.03，1.24)]、超重肥胖[HR=1.24，95%CI(1.15，1.33)]、高血壓[HR=1.22，95%CI(1.11，1.36)]、血脂異常[HR=1.33，95%CI(1.21，1.47)]均是SUA正常進(jìn)展到HUA1的危險(xiǎn)因素；肉食為主的飲食模式是HUA1狀態(tài)緩解到SUA正常狀態(tài)的不利因素[HR=0.88，95%CI(0.80，0.97)]；血脂異常[HR=1.34，95%CI(1.07，1.68)]同時(shí)還是HUA進(jìn)展惡化的危險(xiǎn)因素(表3)。

表1　納入研究對(duì)象基線情況[n(%)]

表2　SUA多狀態(tài)間轉(zhuǎn)移概率矩陣

圖2　當(dāng)前不同SUA狀態(tài)者的轉(zhuǎn)移概率

協(xié)變量HR(95%CI)轉(zhuǎn)移過程1轉(zhuǎn)移過程2轉(zhuǎn)移過程3轉(zhuǎn)移過程4年齡0 88(0 84，0 91)?1 04(0 99，1 08)0 94(0 85，1 03)1 02(0 93，1 12)教育程度1 12(1 03，1 22)?0 95(0 86，1 04)1 13(0 93，1 38)1 20(0 98，1 47)吸煙1 08(0 97，1 20)0 92(0 82，1 03)0 72(0 37，1 37)1 08(0 61，1 90)飲酒1 13(1 03，1 24)?1 01(0 91，1 12)0 98(0 79，1 23)1 17(0 93，1 48)飲食0 91(0 83，1 01)0 88(0 80，0 97)?0 98(0 80，1 21)0 91(0 74，1 12)鍛煉0 94(0 88，1 01)1 00(0 93，1 08)0 98(0 84，1 16)0 97(0 82，1 16)BMI1 24(1 15，1 33)?0 90(0 84，0 98)?1 12(0 94，1 33)0 92(0 77，1 11)高血壓1 22(1 11，1 36)?0 96(0 86，1 07)1 17(0 93，1 46)0 91(0 71，1 16)血脂異常1 33(1 21，1 47)?0 84(0 76，0 93)?1 34(1 07，1 68)?0 85(0 67，1 07)

注：轉(zhuǎn)移過程1為SUA正常狀態(tài)轉(zhuǎn)移到HUA1狀態(tài)，轉(zhuǎn)移過程2為HUA1狀態(tài)恢復(fù)到SUA正常狀態(tài)，轉(zhuǎn)移過程3為HUA1狀態(tài)轉(zhuǎn)移到HUA2狀態(tài)，轉(zhuǎn)移過程4為HUA2狀態(tài)緩解到HUA1狀態(tài)；*P<0.05

討　　論

男性HUA患病率顯著高于女性、且發(fā)病有年輕化的趨勢(shì)，SUA水平升高會(huì)給機(jī)體帶來(lái)諸多危害，尿酸水平升高可以阻礙和抑制一氧化氮(nitric oxide，NO)合成、引起內(nèi)皮細(xì)胞功能不全、導(dǎo)致動(dòng)脈彈性下降、介導(dǎo)血管重構(gòu)等機(jī)體生理生化改變[14]。ED是男科常見疾病，在男性不育者中發(fā)生率較高[15]，而NO是陰莖勃起的關(guān)鍵介質(zhì)，SUA水平升高引起NO減少，導(dǎo)致ED；另外高水平的SUA可以直接抑制海綿體平滑肌舒張功能，導(dǎo)致其收縮功能失調(diào)，導(dǎo)致ED[4-5]。男性HUA除了導(dǎo)致男性ED外，還與性腺機(jī)能減退、性功能紊亂有關(guān)，SUA升高與血清總睪酮水平、性激素結(jié)合球蛋白水平、黃體生成素水平下降有關(guān)[16]?？刂芐UA水平，不僅可以降低心腦血管疾病的患病率和改善疾病預(yù)后，也將使得ED患者和部分男性生殖障礙患者潛在受益[17]。

研究表明，許多慢性病呈現(xiàn)多狀態(tài)、多階段進(jìn)程的特點(diǎn)，一些影響因素會(huì)隨著時(shí)間和疾病狀態(tài)的改變而改變，具有依時(shí)的特點(diǎn)。Markov模型已廣泛應(yīng)用于我國(guó)衛(wèi)生領(lǐng)域，許多研究者引入Markov模型對(duì)傳染病的發(fā)病趨勢(shì)、惡性腫瘤病死率情況等進(jìn)行建模預(yù)測(cè)，模型可以較好揭示疾病在不同狀態(tài)間的轉(zhuǎn)歸情況[9-13，18]。針對(duì)SUA水平變化和HUA發(fā)生發(fā)展過程在相對(duì)較長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)具有時(shí)間連續(xù)性的特點(diǎn)，利用多狀態(tài)Markov模型處理SUA水平多狀態(tài)資料可以較為直觀地了解其變化的動(dòng)態(tài)過程。

本研究對(duì)醫(yī)院體檢人群五年縱向隊(duì)列數(shù)據(jù)運(yùn)用多狀態(tài)Markov模型建模，揭示了SUA正常狀態(tài)、SUA輕中度升高狀態(tài)(HUA1)以及SUA高水平狀態(tài)(HUA2)之間的轉(zhuǎn)歸情況，并且探究了影響轉(zhuǎn)歸過程的影響因素。

在本研究中基線為SUA正常者轉(zhuǎn)移到HUA1和HUA2狀態(tài)的概率，基本等同于HUA的發(fā)病密度，而HUA1和HUA2向SUA正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化的概率等同于HUA的控制率和好轉(zhuǎn)率。控制或者緩解的措施可以包括控制飲食、改善生活方式、控制體重、血壓、血脂，或進(jìn)行藥物治療等。本研究顯示，HUA1水平狀態(tài)的患者5年內(nèi)有62.7%恢復(fù)到了SUA正常狀態(tài)，31.7%依然停留在SUA輕中度升高狀態(tài)(HUA1)，也有5.6%的患者，SUA水平繼續(xù)升高到SUA高水平狀態(tài)(HUA2)。

因此，HUA高危人群或患者應(yīng)該加強(qiáng)對(duì)飲食、飲酒的控制，改善生活行為習(xí)慣，同時(shí)控制體重、血壓、血脂，防止SUA水平繼續(xù)升高，以降低HUA的發(fā)病率，或增大HUA的好轉(zhuǎn)率。

致謝：感謝北京小湯山醫(yī)院相關(guān)工作人員為本次研究數(shù)據(jù)收集所做的工作和努力。

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