張國權(quán),王　宇,周　棟,鄭　俊,金　迅,江　濤*

(1中國人民武裝警察部隊后勤學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系,天津　300309;2蘭州大學(xué)第二附屬醫(yī)院血管外科;*通訊作者,E-mail:jiangtao-wjhq@sina.com)

利用機(jī)體作為生物反應(yīng)器,將生物可降解材料制成的血管假體植入體內(nèi),經(jīng)過材料降解和宿主細(xì)胞的組織重塑,獲得新生血管的策略是解決臨床小口徑動脈血管嚴(yán)重不足的有效途徑[1,2]。聚己內(nèi)酯(polycaprolactone,PCL)具有良好的力學(xué)性能,易于組織工程支架的加工制作;具有良好的生物相容性,支持多種細(xì)胞的黏附生長并可在體內(nèi)緩慢降解[3]。采用靜電紡絲技術(shù)制備的PCL人工血管已經(jīng)得到廣泛研究,但由于其在體內(nèi)降解緩慢,往往因?yàn)樽泽w細(xì)胞及毛細(xì)血管難以長入支架或嚴(yán)重鈣化而不能最終形成不含支架材料的自體血管[4]。聚三亞甲基碳酸酯[poly(1,3-trimethylene carbonate),PTMC]與PCL相似,同屬線性脂肪族聚酯,但PTMC比PCL具有更好的彈性,而且在體內(nèi)能夠較快降解[5]。因此,本研究采用靜電紡絲技術(shù),將PTMC與PCL相結(jié)合制備PCL/PTMC靜電紡絲纖維支架材料;采用掃描電鏡、傅里葉紅外光譜、熱分析儀、單軸拉伸試驗(yàn)等檢測方法膜狀支架材料的形態(tài)特征、化學(xué)組成、熱穩(wěn)定性及力學(xué)性能;采用小鼠皮下組織埋置實(shí)驗(yàn)觀察異物反應(yīng)、材料降解及細(xì)胞長入情況,為獲得理想的血管移植物材料提供實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)和理論依據(jù)。

1　材料與方法

1.1　主要試劑與儀器

PCL、PTMC購于山東岱罡生物材料有限公司;二氯甲烷(dichloromethane,DCM)、N-二甲基甲酚胺(N,N-dimethylformamide,DMF)購于天津科瑞思化學(xué)試劑有限公司。

主要儀器包括:掃描電鏡(VegaII-LMH,Tescan,Cz)、紅外光譜儀(5DXC,Thermo Nicolet,USA)、熱分析儀(EXTAR6000 TG/DTA630,SEIKO,Japan)及萬能材料試驗(yàn)機(jī)(Instron,Burlington,Ontario Canada)。

1.2　實(shí)驗(yàn)動物

7-8周齡健康雄性BALB/c小鼠36只,體質(zhì)量22-26 g,購于北京軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物中心,SPF級。經(jīng)普通飼料1周適應(yīng)性喂養(yǎng)后,用于皮下組織材料埋置實(shí)驗(yàn)。

1.3　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料的制備

以DCM、DMF(3 ∶1,v/v)的混合液為溶劑,以PCL(Mn=80 000)、PTMC(Mn=100 000)為溶質(zhì),按以下比例配置濃度為15%的聚合物溶液:PCL(對照);PCL ∶PTMC=3 ∶1;PCL ∶PTMC=3 ∶2;PCL ∶PTMC=1 ∶1。以上聚合物溶液經(jīng)充分?jǐn)嚢?分別裝入帶有18G點(diǎn)膠針頭的20 ml注射器中,將帶有2 mm外徑的不銹鋼管安裝至旋轉(zhuǎn)接收裝置上,調(diào)節(jié)聚合物溶液濃度、針頭-接收裝置距離、流量、電壓等靜電紡絲條件,制備靜電紡絲管型支架材料,從不銹鋼管上小心取下管型材料,真空干燥24 h,去除殘留的有機(jī)溶劑和水分,密封包裝,-20 ℃保存待用[6]。按上述同樣條件,用平板接收裝置制備膜狀支架材料。

1.4　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料的表征

將各組膜狀PCL/PTMC靜電紡絲支架材料真空干燥、噴金后,采用掃描電鏡觀察材料表面形態(tài)特征;采用紅外光譜儀測量材料傅里葉紅外光譜(Fourier transform infrared(FTIR)spectra),測量范圍400-4 000 cm-1;采用熱分析儀對材料進(jìn)行熱重分析(thermal gravimetric analysis,TGA)和差熱分析(differential scanning calorimetry,DSC),樣品量為5 mg左右,升溫速10 ℃/min，氮?dú)鈿夥?流量100 ml/min,測試范圍25-500 ℃。

1.5　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料力學(xué)性能檢測

采用萬能材料試驗(yàn)機(jī),對管型PCL/PTMC及PCL靜電紡絲支架材料行單軸拉伸試驗(yàn),將試樣固定于標(biāo)準(zhǔn)壓片鉗上,設(shè)定拉伸初始長度為20 mm,拉伸速度為10 mm/min,繪制材料應(yīng)力-應(yīng)變曲線(stress-strain curves),記錄并計算斷裂應(yīng)變(strain at rupture),拉伸應(yīng)力(maximum stress)及彈性模量(elastic modulus)等參數(shù)。

1.6　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料小鼠皮下組織植入實(shí)驗(yàn)

BALB/c小鼠36只,隨機(jī)分為PCL組、PCL/PTMC(3 ∶1)組、PCL/PTMC(1 ∶1)組和PCL/PTMC(1 ∶3)組,每組9只。0.4%戊巴比妥麻醉(4 mg/100 g)動物;切開小鼠背部皮膚,鈍性分離皮下組織,制備皮下組織囊;分別植入長1.5 cm,內(nèi)徑2 mm的PCL、PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)和PCL/PTMC(1 ∶3)管型支架;縫合皮下組織及皮膚;手術(shù)后動物于清潔級動物室常規(guī)飼養(yǎng)。每組動物于材料埋置1周、1月、2月,分別處死3只;取出材料及周圍皮下組織,OCT包埋,冰凍切片5-7 μm,HE染色觀察異物反應(yīng)、材料降解及細(xì)胞生長情況。

1.7　統(tǒng)計學(xué)分析

2　結(jié)果

2.1　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料的形態(tài)特征

表面形態(tài)是靜電紡絲材料的重要特征之一。掃描電鏡觀察結(jié)果顯示,PCL靜電紡絲支架材料具有纖維多孔性結(jié)構(gòu),纖維直徑粗細(xì)不等,直徑均值為(352±127)nm(見圖1A)。PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)組與PCL組材料表面形態(tài)相似,同樣具有纖維多孔性結(jié)構(gòu),但隨著材料中PTMC含量的增加,纖維直徑及纖維間孔隙逐漸變小,且直徑分布較為均勻,其直徑均值分別為(323±109)nm、(307±78)nm(見圖1B、C)。PCL/PTMC(1 ∶3)組與其他三組材料相比,靜電紡絲纖維出現(xiàn)融合,失去纖維多孔性結(jié)構(gòu),材料表面可見分布不均,大小不一的圓形窗孔,結(jié)構(gòu)較為致密(見圖1D)。

A. PCL　 　 　　B. PCL/PTMC 3 ∶1　　　　 　C. PCL/PTMC 1 ∶1　　　　　D. PCL/PTMC 1 ∶3圖1　PCL-PTMC靜電紡絲支架材料的形態(tài)特征Figure 1　The morphological characters of electrospun PCL/PTMC scaffold materials

2.2　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料FTIR分析結(jié)果

紅外譜圖分析顯示,PCL和PTMC的紅外譜圖相似,說明PCL與PTMC化學(xué)結(jié)構(gòu)類似。在高波段均可觀測到亞甲基-CH2的C-H伸縮振動峰(PCL:2 945,2 865 cm-1,PTMC:2 971,2 909 cm-1),在PCL/PTMC復(fù)合材料中該振動峰發(fā)生重疊;PCL和PTMC的羰基-CO峰分別在1 725 cm-1和1 744 cm-1,而復(fù)合纖維中碳基位置介于二者之間;此外,PCL的1 295,1 244和1 191 cm-1吸收峰在復(fù)合纖維圖譜中可見,并隨著PCL含量減少,其峰強(qiáng)變?nèi)?見圖2)。

2.3　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料TGA與DSC分析結(jié)果

熱重分析(TGA)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PCL失重區(qū)主要位于325-475 ℃,失重50%溫度(Td50%)為409.7;PTMC失重區(qū)主要位于300-330 ℃,Td50%為313.9;PCL/PTMC復(fù)合支架材料失重區(qū)位于PCL、PTMC之間,PCL/PTMC(3 ∶1)Td50%為355.9 ℃,PCL/PTMC(1 ∶1)Td50%為327.0 ℃,PCL/PTMC(1 ∶3)Td50%為319.0 ℃(見圖3)。差示掃描量熱分析(DSC)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示,PCL熔點(diǎn)(Tm)為66.8 ℃,PTMC熔點(diǎn)溫度未測出;PCL/PTMC靜電紡絲支架材料中,隨著PTMC含量的增加,PCL熔點(diǎn)降低,PCL/PTMC(3 ∶1)中Tm為63.6 ℃,PCL/PTMC(1 ∶1)中Tm為64.0 ℃,PCL/PTMC(1 ∶3)中Tm為62.1 ℃。PCL熱分解溫度(Td)為417.1 ℃,PTMC為319.3 ℃,PCL/PTMC靜電紡絲支架材料中,PCL、PTMC的熱分解溫度輕微降低(見圖4)。

圖2　PCL-PTMC靜電紡絲支架材料傅里葉紅外光譜分析Figure 2　The FTIR spectra of electrospun PCL/PTMC scaffold materials

圖3　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料熱重分析Figure 3　The TGA thermograms of electrospun PCL/PTMC scaffold materials

2.4　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料力學(xué)單軸拉伸實(shí)驗(yàn)結(jié)果

PCL與不同配比PCL/PTMC管型支架材料典型的應(yīng)力-應(yīng)變曲線(stress-strain curves)見圖5。PCL管型支架材料斷裂應(yīng)變(strain at rupture)為(112.19±23.04)%,拉伸應(yīng)力(maximum stress)為(1.75±0.09)MPa,彈性模量(Young’s modulus)為(4.72±0.72)MPa。PCL/PTMC管型支架材料與PCL管型支架材料相比,彈性模量有所增加。其中PCL/PTMC(3 ∶1)斷裂應(yīng)變?yōu)?131.72±25.00)%,拉伸應(yīng)力為(2.62±0.24)MPa,彈性模量為(9.34±0.76)MPa,不但具有與PCL管型支架材料相似的纖維性多孔結(jié)構(gòu),而且具有較好的力學(xué)性能。各組材料詳細(xì)數(shù)據(jù)見表1。

圖4　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料DSC分析Figure 4　The DSC thermograms of electrospun PCL/PTMC scaffold materials

圖5　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料應(yīng)力-應(yīng)變曲線Figure 5　The stress-strain curves of electrospun PCL/PTMC scaffold materials

2.5　PCL/PTMC靜電紡絲支架材料小鼠皮下組織植入實(shí)驗(yàn)結(jié)果

HE染色顯示,各組支架材料植入1周,在管型材料外周、內(nèi)腔及管壁材料內(nèi)部可見較多炎性細(xì)胞(粒細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)聚集,細(xì)胞外基質(zhì)逐漸沉積,形成不明顯的纖維包膜。由于PCL、PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)材料具有纖維性多孔結(jié)構(gòu),結(jié)構(gòu)較疏松,進(jìn)入管壁外層的細(xì)胞數(shù)明顯多于PCL/PTMC(1 ∶3)組(見圖6A1-D1)。植入1月,各組管型材料外周、內(nèi)腔及材料內(nèi)部和炎性細(xì)胞明顯減少,在PCL、PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)組材料中,可見宿主細(xì)胞長入管壁外層,侵蝕厚度分別為(23.94±2.76)%,(23.06±2.62)%和(22.29±2.80)%,無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。PCL/PTMC(1 ∶3)組由于材料結(jié)構(gòu)較為致密,自體細(xì)胞難以長入,材料表面可見侵蝕性降解,降解后的管壁材料由新生自體組織代替。PCL/PTMC(1 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶3)組材料周圍細(xì)胞外基質(zhì)沉積較PCL、PCL/PTMC(3 ∶1)明顯增多,形成較為完整的纖維包膜(見圖6A2-D2)。植入2月,PCL組材料宿主細(xì)胞侵蝕度為(23.85±3.71)%,較之植入1月無明顯變化,而PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)組宿主細(xì)胞侵蝕厚度明顯增加,分別為(26.83±3.71)%,(29.15±2.33)%,與PCL組相比,具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)。PCL/PTMC(1 ∶3)較之植入1月,管壁厚度未發(fā)生明顯變化,而管壁周圍纖維結(jié)締組織包膜厚度明顯增加(圖6A3-D3)。

表1PCL/PTMC靜電紡絲支架材料的力學(xué)特征

Table1ThemechanicalpropertiesofelectrospunPCL/PTMCscaffoldmaterials

支架材料拉伸應(yīng)力(MPa)斷裂應(yīng)變(%)彈性模量(MPa)PCL1.75±0.09112.19±23.044.72±0.72PCL/PTMC(3∶1)2.62±0.24131.72±25.009.34±0.76PCL/PTMC(1∶1)1.74±0.24 78.36±10.716.52±0.54PCL/PTMC(1∶3)1.04±0.2437.83±9.446.72±0.85

圖6　小鼠皮下組織植入各組支架材料HE染色結(jié)果Figure 6　The results of electrospun PCL/PTMC scaffold materials implanted in subcutaneous space of mice by HE staining

3　討論

隨著生物可降解材料和組織工程支架制備工藝的不斷發(fā)展,提出了原位組織工程血管的概念。原位組織工程血管,也可稱為生物可吸收性人工血管,是將患者的機(jī)體作為生物反應(yīng)器,采用生物可降解材料構(gòu)建管型支架,當(dāng)支架植入機(jī)體后,宿主細(xì)胞持續(xù)滲入基質(zhì),產(chǎn)生膠原蛋白、彈性蛋白及蛋白多糖等ECM成分,逐漸替代可降解的支架材料,最終形成一個包含自體細(xì)胞的功能化新血管[1,2]。這種方法可減少宿主對移植物的反應(yīng),增加血管假體的開放率,具有簡便易行、成品易于保存的特點(diǎn),適合工業(yè)化生產(chǎn),因此具有良好研發(fā)前景。實(shí)際上,原位組織工程血管的概念并不新穎,早在20世紀(jì)60年代,Wesolowski等[7]就首先提出生物可吸收血管假體的概念。半個世紀(jì)以來,已有很多不同的方法和材料用于該領(lǐng)域的研究,但一直未能成功得到商業(yè)性的血管移植物產(chǎn)品。究其原因,主要是目前還未能很好解決“支架降解”和“組織再生”之間的平衡問題。降解速率快的生物材料,往往因?yàn)檠苤Ъ芤呀?jīng)降解,但新生組織并未長入而造成動脈瘤破裂[4]。反之,降解速率慢的生物材料,又往往因?yàn)樽泽w細(xì)胞及毛細(xì)血管難以長入支架,或嚴(yán)重的鈣化而不能最終形成不含支架材料的自體血管[8]。

PCL是由ε-己內(nèi)酯開環(huán)聚合所得的線性脂肪族聚酯,是20世紀(jì)30年代由Carothers Group合成的最早的聚合物之一[3]。20世紀(jì)90年代后,組織工程研究的發(fā)展促使PCL得到極大的關(guān)注。這主要是因?yàn)镻CL具有以下特點(diǎn):具有出眾的力學(xué)性能,易于組織工程支架的加工制作;具有良好的生物相容性,支持多種細(xì)胞的黏附生長;可以在體內(nèi)緩慢降解,且降解產(chǎn)物能夠被組織很快吸收。采用靜電紡絲技術(shù)制備的PCL人工血管已經(jīng)得到了廣泛研究。de Valence等[4]將小口徑的PCL靜電紡絲人工血管植入大鼠腹主動脈,并進(jìn)行了18個月的長期實(shí)驗(yàn)觀察。研究結(jié)果表明,PCL血管假體能在研究期內(nèi)保持開放和結(jié)構(gòu)的完整,在實(shí)驗(yàn)的前6個月,自體細(xì)胞和新生毛細(xì)血管在管壁持續(xù)增加,但6-12月中,長入的自體細(xì)胞逐漸退化,毛細(xì)血管密度降低,并出現(xiàn)嚴(yán)重的鈣化現(xiàn)象。

南開大學(xué)Wang等[9]認(rèn)為,上述結(jié)果可能與PCL人工血管較為稠密的靜電紡絲纖維有關(guān),稠密的纖維造成較小的支架孔隙,限制了宿主細(xì)胞的滲入和管壁的再生重塑,因此該研究組通過調(diào)整聚合物溶液濃度,噴頭與接收裝置距離,靜電發(fā)生器電壓等電噴條件,構(gòu)建出粗纖維、大孔隙的PCL靜電紡絲人工血管。大鼠血管移植實(shí)驗(yàn)表明,粗纖維、大孔隙的支架材料明顯增加細(xì)胞滲入和細(xì)胞外基質(zhì)分泌,植入3個月,管壁內(nèi)腔內(nèi)皮覆蓋完全,管壁有豐富的平滑肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)再生,結(jié)構(gòu)與天然血管相似,且具有收縮和舒張功能。美國匹茲堡大學(xué)Wu等[10]則提出,相比于孔隙大小,支架材料的降解速度可能更為重要,因?yàn)橹Ъ懿牧系目焖俳到饽転榧?xì)胞滲入、增殖、細(xì)胞外基質(zhì)分泌提供更大的空間,而且減少生物材料的宿主應(yīng)答時間,長期持續(xù)的宿主應(yīng)答可能是造成人工血管纖維化、鈣化及內(nèi)膜增生的原因。因此該研究組采用能夠快速降解的聚癸二酸丙三醇酯[poly(glycerol sebacate),PGS]彈性材料構(gòu)建人工血管假體,植入大鼠腹主動脈3個月后,支架材料幾乎完全降解,完全由宿主細(xì)胞組織構(gòu)成的新生血管隨之產(chǎn)生。盡管,Wu等[10]的研究結(jié)果令人振奮,但考慮到人類的組織再生能力遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于嚙齒類動物,快速降解的血管假體很容易造成動脈瘤,甚至血管破裂。因此,如何得到一種更為理想的可降解支架材料顯得尤為重要。

PTMC與PCL相似,同屬線性脂肪族聚酯。體內(nèi)的生物相容性和毒性分析顯示,PTMC對心、肝、腎等重要器官無影響,采用PTMC制備的多孔支架支持人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞等多種細(xì)胞的黏附與生長[5]。與PCL的主要區(qū)別在于,PTMC具有更好的彈性,而且能在體內(nèi)能夠較快降解[11]。本研究組的前期實(shí)驗(yàn)及相關(guān)文獻(xiàn)表明[6,12],采用8%-16%的PCL/PTMC混合溶液能夠得到穩(wěn)定的靜電紡絲纖維,且隨著PTMC含量的增加,纖維直徑增粗。當(dāng)PCL與PTMC質(zhì)量比大于1時,PCL/PTMC靜電紡絲支架材料呈纖維性多孔結(jié)構(gòu),當(dāng)質(zhì)量比小于1時,靜電紡絲纖維發(fā)生融合,逐漸失去纖維性多孔結(jié)構(gòu)。為了得到粗纖維大孔隙的PCL/PTMC支架材料,本文采用15%的PCL/PTMC混合溶液進(jìn)行電噴,通過掃描電鏡、傅里葉紅外光譜、熱分析儀及單軸拉伸試驗(yàn)等檢測方法對各組支架材料的形態(tài)特征、化學(xué)組成、熱穩(wěn)定性及力學(xué)性能進(jìn)行表征研究,結(jié)果顯示,隨著PTMC含量的增加,支架材料的物理、化學(xué)特征發(fā)生相應(yīng)變化。掃描電鏡觀察顯示PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)與PCL支架材料具有相似的纖維多孔性結(jié)構(gòu),但纖維直徑與孔隙減小;PCL/PTMC(1 ∶3)支架材料發(fā)生纖維融合,失去纖維性多孔結(jié)構(gòu),這些變化可能主要由于隨著PTMC含量的增加,聚合物溶液的黏度、表面張力及電導(dǎo)率發(fā)生相應(yīng)變化。傅里葉紅外光譜顯示PCL/PTMC支架材料中PCL與PTMC分子間作用較弱,特征峰無明顯改變,這可能主要由于PCL與PTMC長鏈分子中缺乏-OH、-NH2等活性基團(tuán)而引起。TGA和DSC分析顯示PCL/PTMC支架材料熱穩(wěn)定性介于PCL和PTMC之間,隨著PTMC含量的增加而降低,PTMC可能通過影響靜電紡絲中PCL長鏈分子的排列方向而影響PCL的熱穩(wěn)定性。單軸拉伸試驗(yàn)顯示PCL/PTMC(3 ∶1)支架材料具有較大的斷裂應(yīng)變,而PCL/PTMC(1 ∶3)組材料斷裂應(yīng)變明顯減小,說明PTMC含量與材料的形態(tài)特征是影響PCL/PTMC支架材料力學(xué)性能的主要因素。

為了解PCL-PTMC的組織相容性,本研究采用小鼠皮下組織植入實(shí)驗(yàn)觀察異物反應(yīng)、材料降解及細(xì)胞長入情況,結(jié)果顯示,PCL、PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)材料植入1周、1月,宿主對所植入的三組材料反應(yīng)基本相似,植入1周主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞浸潤,植入1月急性炎癥反應(yīng)消退,宿主細(xì)胞長入材料管壁外層,且細(xì)胞侵蝕度相似。但植入2月,PCL/PTMC(3 ∶1)、PCL/PTMC(1 ∶1)組宿主細(xì)胞侵蝕厚度明顯增加,分別為(26.83±3.71)%、(29.15±2.33)%,與PCL組相比,具有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05),提示支架材料中PTMC含量的增加可能有助于宿主細(xì)胞對支架材料重塑與改建。PCL/PTMC(1 ∶3)材料雖然含有較多PTMC,但由于材料致密,缺乏孔隙,宿主細(xì)胞難以長入材料內(nèi)部,只在材料表面出現(xiàn)較為明顯的侵蝕性降解。纖維多孔性的PCL/PTMC靜電紡絲支架材料可能是一種較為理想的原位組織工程血管支架材料。由于PTMC的降解主要涉及由M1型巨噬細(xì)胞/FBGCs介導(dǎo)的侵蝕降解過程[13],因此我們將在今后實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步研究PCL/PTMC靜電紡絲支架材料對巨噬細(xì)胞表型及功能的影響。

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