趙小珩　郭威孝　張浚?！⊥鯐跃辍￡懕蟆〔軓姟±钤迄i　牛強　林瑤　孔亮

口腔頜面部間隙感染是頜面部潛在筋膜間隙的感染，它是口腔頜面部的常見病。由于口腔頜面部的解剖特點，該疾病進展迅速，嚴重威脅患者身體健康。當細菌沿著組織間隙、血管等擴散，可能會引起敗血癥、膿毒癥、海綿竇血栓性靜脈炎、腦膿腫、縱隔炎等嚴重并發(fā)癥，危及患者生命[1]。應用抗生素抗感染是治療間隙感染的重要手段之一,在炎癥的早期合理有效選用抗生素，可有效控制炎癥，防止擴散。依據(jù)致病菌培養(yǎng)及其藥物敏感性試驗來指導用藥是理想的結果，但細菌培養(yǎng)耗時長、鑒定結果明顯滯后于治療進程，檢測技術及精確性有限，這導致“經(jīng)驗性用藥”仍是感染治療初期首選方法。為更恰當?shù)剡x用抗生素，提高經(jīng)驗用藥準確性，本研究對2016-01～2016-12第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)院頜面外科收治的93例頜面部間隙感染病例進行了回顧性分析。探討該疾病的致病菌分布和細菌培養(yǎng)、藥物敏感情況，期望能對間隙感染的抗生素臨床經(jīng)驗用藥給予總結和指導。

1　資料與方法

1.1　一般資料

2016-01～2016-12第四軍醫(yī)大學口腔醫(yī)院頜面外科收治口腔頜面部間隙感染患者共計93 例。其中男性48 例，女性45 例。年齡分布10～73 歲[平均年齡(47.64±17.47) 歲]。所選患者均符合衛(wèi)生部制定的《醫(yī)院感染診斷標準》。

1.2　方法

93 例患者術中所取的膿液標本均嚴格按照無菌操作獲取、置于培養(yǎng)試管中、送醫(yī)院細菌培養(yǎng)室進行培養(yǎng)，細菌鑒定和藥敏試驗按《全國臨床檢驗操作規(guī)程》相應要求執(zhí)行。經(jīng)分離培養(yǎng)獲得單個菌落，采用細菌微量生化反應管(賽默飛世爾科技有限公司，美國)進行細菌鑒定；采用藥敏分析系統(tǒng)(賽默飛世爾科技有限公司，美國)對細菌進行種屬鑒定；采用紙片擴散法進行藥敏實驗測定，藥敏實驗所用抗生素包括：頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢吡肟、青霉素、美羅培南、亞胺培南、復方新諾明、克林霉素、紅霉素。

分析所有患者住院期間醫(yī)囑信息、治療過程，觀察患者的治療方法及治療效果。然后采用SPSS 19.0統(tǒng)計分析軟件對數(shù)據(jù)進行單因素分析。

2　結　果

2.1　致病菌種類的分布

所有93 例患者術中所取膿液標本均進行細菌培養(yǎng)鑒定。檢出細菌者共66 例，細菌檢出率為70.97%，檢出細菌71 株。革蘭氏陽性需氧菌(Gram-positive, G+/需)有45 株，占細菌總數(shù)的63.38%；革蘭氏陰性需氧菌(G-/需)有15 株，占細菌總數(shù)的21.13%；革蘭氏陽性厭氧菌(G+/厭)有6 株，占檢出細菌總數(shù)的8.45%(表 1)。

2.2　經(jīng)驗選用抗生素的情況

我院收治間隙感染患者主要選用頭孢菌素類抗生素，選用抗生素所占比例如表 2。

2.3　細菌的藥敏試驗結果及抗生素敏感率(SEN)

表 1　病原菌分布(%)

表 2　致病菌的抗生素敏感率(%)

結果顯示，細菌藥物敏感度極高(SEN≥95%)的抗生素有頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢吡肟、亞胺培南、美羅培南；敏感度較高(90%≤SEN<95%)的有頭孢唑林、頭孢曲松； 敏感度較低(SEN<90%)的有青霉素、復方新諾明、克林霉素、紅霉素(表 3)。

3　口腔頜面部間隙感染的用藥策略

應用抗生素是間隙感染治療的常規(guī)方法，通常于術中采集患者感染組織中的膿液，送檢驗部門進行細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，但是細菌培養(yǎng)往往需要3～7 d方能得出結論，遠遠滯后于臨床用藥進程，細菌培養(yǎng)、分離鑒定致病菌有一定的失敗率。因此，當前及今后相當長一段時間內(nèi)， 經(jīng)驗用藥仍將是間隙感染治療中抗菌藥物使用的主要方式。

表 3　抗生素經(jīng)驗用藥種類及所占比例

3.1　間隙感染的致病菌

頜面部間隙感染通常由多種致病菌引起，統(tǒng)計顯示由需氧菌與厭氧菌共同引起的混合性感染高達60%[1-2]。這些致病菌通常是口腔內(nèi)的正常菌群，正常情況下與宿主間保持著動態(tài)平衡，當細菌的組成、數(shù)量等發(fā)生變化時，機體就出現(xiàn)感染。本研究中，我院收治的間隙感染致病菌以G+需氧菌為主，其中鏈球菌最多，葡萄球菌檢出較少。G-需氧菌也檢出了較多的菌株，近年G-在間隙感染中的致病作用愈加顯著，多有報道[3]。檢出厭氧菌的結果不多，厭氧菌的培養(yǎng)條件比較苛刻，導致檢出率遠低于實際感染率[4]。

3.2　頭孢類抗生素的類型及適用條件

正確合理的選用抗生素對于間隙感染的治療具有重要意義。頭孢菌素因其抗菌譜廣、對人體毒性低、過敏反應較青霉素類低、對各類細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定的特點，是抗菌首選經(jīng)驗用藥[5]。

根據(jù)抗菌譜、抗菌活性、對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性以及腎毒性的不同，頭孢菌素目前分為四代，均表現(xiàn)出良好的抗菌活性。本研究膿液培養(yǎng)檢出細菌的藥敏試驗結果顯示，我科臨床常用的頭孢唑林、頭孢呋辛、頭孢哌酮、頭孢曲松等均表現(xiàn)出較高的藥物敏感率，其抗菌特點如表 4。

由表 4可知，對于G+的抗菌活性，頭孢唑林>頭孢呋辛>頭孢哌酮；對于G-的抗菌活性，頭孢哌酮>頭孢呋辛>頭孢唑林。因此，在間隙感染治療初期，在致病菌的檢測滯后于治療進程、尚未確定致病菌種屬時，首先采用頭孢呋辛這一對革蘭氏陽性菌與陰性菌均有較強活性，抗菌譜廣泛的藥物，是較好的選擇。

頭孢呋辛的藥物半衰期為1.1～1.4 h， 在體內(nèi)廣泛分布于各組織、體液中， 24 h內(nèi)藥物絕大多數(shù)以原型從腎臟排出，不良反應輕而短暫，是第二代頭孢菌素中抗菌作用較突出的品種，也是臨床初期應用中比較理想的抗生素[6]。

表 4　抗菌藥物的類型及特點

頭孢哌酮最為顯著的優(yōu)點是對銅綠假單胞菌的活性優(yōu)于其他頭孢菌素，對G-菌的活性也優(yōu)于第一、二代頭孢菌素[7]，所以較為適用于第一、二代頭孢菌素治療效果較差，且根據(jù)患者臨床體征，傾向于確定為G-感染的患者，以及頭孢呋辛升階梯治療時采用。

頭孢曲松因其不良反應較少見，具有良好的安全、低毒性，是用于兒童及孕婦患者的首選抗生素。

3.3　抗厭氧菌抗生素的選用

厭氧菌是間隙感染重要的致病菌[8]，頭孢菌素類抗生素對厭氧菌也有一定的作用，但并不能覆蓋所有的厭氧菌，需聯(lián)合應用抗厭氧菌藥物[9]。硝基咪唑類抗生素具有強大的抗厭氧菌活性，是臨床首選的抗厭氧菌藥物。

甲硝唑、替硝唑、奧硝唑是常用于臨床的第一、二、三代硝基咪唑類藥物。三者之中，奧硝唑的抗感染優(yōu)勢更為明顯。奧硝唑藥效持續(xù)時間長，可減少患者服藥次數(shù)，方便使用；奧硝唑的抗厭氧菌最低抑菌濃度和最低殺菌濃度均顯著小于甲硝唑和替硝唑，療效優(yōu)于甲硝唑和替硝唑；致突變和致畸作用低于甲硝唑與替硝唑；不良反應輕微，局部用藥療效也好于甲硝唑和替硝唑[10]。

本研究中選用的抗厭氧菌藥物主要為奧硝唑，均與頭孢類抗生素聯(lián)合使用，效果良好，未見明顯不良反應。這說明奧硝唑是比較理想的抗厭氧菌藥物[11]，比較適合一般情況下采用。

3.4　重癥間隙感染的抗菌藥選擇策略

對于涉及的頜面部間隙較多，病情較重，遷延不愈且患者常伴發(fā)有基礎疾病的重癥間隙感染患者，應進行術前篩查，以確定是否發(fā)生了多發(fā)性膿腫或全身感染[12]。降鈣素原(PCT)可作為對可疑重癥患者進行膿毒癥早期診斷的指標[12-14]。PCT的優(yōu)點在于不在局部炎癥和輕微感染中合成，只在全身細菌性感染或膿毒癥的充分炎性刺激下產(chǎn)生，是比CRP、IL-6、白細胞計數(shù)等更好的早期診斷、治療監(jiān)控和預后評估工具。

重癥間隙感染必須盡早開始“起始充分治療”，有嚴重膿毒癥癥狀者，或有很高危險可能性者，抗生素起始治療不能延誤。一旦明確診斷膿毒癥/膿毒性休克(PCT≥2 ng/ml時，膿毒癥可能性超過90%； 10～100 ng/ml時可確定為重度膿毒癥、膿毒性休克)[14]，應于1 h內(nèi)開始有效的抗生素靜脈滴注治療[12]。膿毒癥初始抗生素必須足夠廣譜，使用一種或幾種廣譜抗生素，盡量覆蓋所有可能的病原體(細菌、真菌)，抗生素選擇不當則患者的存活幾率明顯降低。

為實現(xiàn)有效的廣譜覆蓋，必要時應采用多藥聯(lián)用。例如多重耐藥病原菌，如假單胞菌屬等存在感染風險的危重患者可額外添加抗G-菌抗生素，以確保至少一種藥物是有效的。存在MRSA感染的風險時，可加入萬古霉素或其他抗MRSA菌的抗生素[12]。需要強調的是起始充分治療目的是覆蓋的病原譜足夠，但需要避免過度用藥，達到藥代謝動力學/藥效動力學(PK/PD)參數(shù)即可。

廣譜抗生素應用48～72 h后須對治療進行再評價，評價可依據(jù)患者當時各項檢查結果，如白細胞計數(shù)、C反應蛋白(CRP)，紅細胞沉降率(ESR)，降鈣素原(PCT)，內(nèi)毒素鱟試驗，以及患者年齡、基本生命體征等因素綜合判定。一旦確定有明確病原學依據(jù)，如通過內(nèi)毒素鱟試驗判斷致病菌為G-，應將經(jīng)驗性抗生素轉為窄譜抗生素，即降階梯治療。碳青霉烯類在重癥感染降階梯治療中有著重要地位，使用率最高。我科常用的碳青霉烯類抗生素為亞胺培南與美羅培南。亞胺培南的初始抗菌活性(即加入抗生素1 h后，初始細菌濃度下降的程度)明顯高于美羅培南[16]，即亞胺培南的最初殺菌速度明顯比美羅培南快，因此亞胺培南相比更為適合起始充分治療。鑒于頜面部間隙感染中厭氧菌致病菌比例較高，因此救治較為危重的患者時，考慮到硝基咪唑類強大的抗厭氧菌活性，也會選擇亞胺培南與奧硝唑聯(lián)用。

抗生素治療方案一般應盡量短療程，避免長時間使用抗生素，以防止加重耐藥性。檢測降鈣素原的水平，可用于縮短膿毒血癥患者使用抗生素的療程[13]。經(jīng)手術成功去除感染灶的患者，經(jīng)過3～5 d的抗生素治療后用PCT進行評估，如果PCT水平較初始值下降90%以上，建議停止抗生素治療[14]。

3.5　補充血漿蛋白可提升抗生素效能

頜面部間隙感染患者因開口受限、影響進食，加之切開引流致體液流失，以及高熱的消耗，往往可導致低蛋白血癥。低蛋白血癥可造成患者抵抗力降低，不利于炎癥的控制和傷口的愈合，也會對β-內(nèi)酰胺類抗生素等時間依賴性抗菌藥物的療效產(chǎn)生顯著負面影響，致使游離藥物濃度增加，藥物半衰期縮短，更容易產(chǎn)生不良反應[15]。因此，在重癥間隙感染患者用藥時，必須對重癥間隙感染患者是否存在低蛋白血癥盡早診斷，積極補充血漿白蛋白，以排除不良影響，提高抗菌治療效果。

3.6　間隙感染中抗生素使用建議

前已述及，口腔頜面部間隙感染中，需氧菌和厭氧菌引起的混合性感染可達60%以上[1]。因此上述臨床病例中頭孢菌素類和硝基咪唑類抗生素的二聯(lián)使用率較高，尤其對于致病菌未明的嚴重感染，單一抗菌藥物往往難以有效控制，依據(jù)臨床經(jīng)驗聯(lián)合用藥，擴大抗菌譜，待確診后再做調整，這已是臨床工作中的常規(guī)做法?？紤]到頜面部間隙感染所涉及菌群的特點，結合我科長期治療經(jīng)驗，我們對間隙感染治療的抗生素使用建議見表 5。

表 5　間隙感染抗菌藥物的優(yōu)化選擇

綜上所述，根據(jù)我院頜面外科多年經(jīng)驗，在頜面部間隙感染治療中，對于非重癥感染，“頭孢呋辛+奧硝唑”是較為理想的初期抗菌用藥，初期可根據(jù)感染來源和臨床表現(xiàn)推斷可能的病原菌，盡早開始抗菌素的經(jīng)驗治療[8]。待感染得到有效控制后，根據(jù)微生物檢查以及藥敏結果選用更有針對性的窄譜抗生素。對于重癥感染患者，應早期應用“亞胺培南”或“亞胺培南+奧硝唑”覆蓋盡可能所有的致病菌，對于其他耐藥或不典型病原體感染風險的患者，應加入特定病原體的抗生素進行廣覆蓋，待有明確病原學依據(jù)，臨床癥狀好轉，可結合階段性治療結果降階梯用藥。

[1]張志愿. 口腔頜面外科學[M]. 北京: 人民衛(wèi)生出版社, 2012:177-216.

[2]范玉麗, 曹征, 吳莘, 等. 48例重癥口腔頜面部多間隙感染臨床分析[J]. 中國口腔頜面外科雜志, 2015,13(3): 249-252.

[3]汪堅敏, 吳莘, 姜濱. 老年人口腔頜面部多間隙感染22例診治分析[J]. 中國臨床醫(yī)學, 2011,18(5): 676-677.

[4]楊靜, 李永生, 鄒弘駒. 377例口腔頜面部間隙感染患者病原菌分布和耐藥情況分析[J]. 中國病原生物學雜志, 2015,10(10): 936-939.

[5]Sánchez R, Mirada E, Arias J, et al. Severe odontogenic infections. Epidemiological, microbiological and therapeutic factors[J]. Med Oral Patol Oral Cir Bucal, 2011, 16(5): e670-e676.

[6]史宗道.口腔臨床藥物學[M]. 人民衛(wèi)生出版社, 2000:45.

[7]抗菌藥物臨床應用指導原則(2015版)[Z]. 國家衛(wèi)生計生委辦公廳，國家中醫(yī)藥管理局辦公室，解放軍總后勤部衛(wèi)生部藥品器材局，2015-7-24.

[8]鄭齊, 王藕兒. 156例口腔頜面部間隙感染患者臨床感染特點及病原菌分析[J]. 現(xiàn)代預防醫(yī)學, 2015,42(13): 2478-2479.

[9]劉巧榮, 石磊, 路興華, 等. 口腔頜面部間隙感染患者常見菌群分布和藥敏分析[J]. 甘肅醫(yī)藥, 2015,34(9): 652-655.

[10]丁俊清, 周海孝, 張遠芳, 等. 奧硝唑用于口腔厭氧菌感染的臨床研究[J]. 臨床口腔醫(yī)學雜志, 2001, 17(2): 127-129.

[11] 彭莉莎. 奧硝唑與替硝唑對厭氧菌所致盆腔感染患者抗厭氧菌的臨床療效比較[J]. 抗感染藥學, 2017,14(1): 135-137.

[12]中國嚴重膿毒癥/膿毒性休克治療指南(2014)[Z]. 中華醫(yī)學會重癥醫(yī)學分會.

[13]膿毒癥與膿毒性休克國際處理指南(2016版)[Z]. 美國重癥醫(yī)學會，歐洲危重病醫(yī)學會.

[14]降鈣素原急診臨床應用專家共識組. 降鈣素原(PCT)急診臨床應用的專家共識[J]. 中華急診醫(yī)學雜志, 2012, 21(9): 944-951.

[15]李維勤, 王新穎, 朱虹, 等. 嚴重感染患者血清白蛋白分解和分布動力學研究[J]. 中華外科雜志, 2003, 41(6): 423-426.

[16]Matsuda K, Inoue M. Evaluation of antibiotics by the method of initial bactericidal activity[J]. Jpn J Antibiot, 2000, 53(12): 667-671.