劉少壯，黃 鑫，柳悄然，劉 騰，仲明惟，張光永，胡三元

(山東大學(xué)齊魯醫(yī)院，山東 濟(jì)南，250012)

肥胖癥、2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是世界范圍內(nèi)廣泛流行的重要慢性疾病，發(fā)病率逐年遞增，嚴(yán)重危害人類健康。2016年中國(guó)以高達(dá)9千萬(wàn)的肥胖癥與1.29億的糖尿病患者進(jìn)入了肥胖癥與糖尿病“雙世界第一”的時(shí)代[1]。目前，我國(guó)成人糖尿病患病率為10.96%[2]。超重、肥胖及缺乏運(yùn)動(dòng)是糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，90%的T2DM與體重增加有關(guān)。在我國(guó)BMI≥30 kg/m2的人群中，糖尿病發(fā)病率約為21.1%，而糖尿病前期的比例高達(dá)43.6%[2]。

與我國(guó)嚴(yán)峻的糖尿病流行趨勢(shì)相對(duì)應(yīng)的是我國(guó)更加嚴(yán)峻的糖尿病控制。傳統(tǒng)糖尿病治療包括“五駕馬車”，主要是飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法、藥物治療、血糖監(jiān)測(cè)及糖尿病教育。該方案只能延緩糖尿病的進(jìn)程而不能根治，同時(shí)需要終生維持，療效依賴于患者的依從性，因此許多患者將其形容為“精神枷鎖”，從而導(dǎo)致糖尿病總體控制不佳。目前，我國(guó)僅32.2%的成人糖尿病患者接受規(guī)范治療，而血糖的良好控制率約為49.2%，即我國(guó)僅有約15.8%的糖尿病患者血糖控制達(dá)標(biāo)[2]。由糖尿病引起的心腦血管病、腎功能衰竭、視力減退及下肢截肢等，在我國(guó)每年造成數(shù)千億的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，是我國(guó)居民的主要死亡原因之一。

減重手術(shù)是目前唯一可根治糖尿病的治療方法。1980年，美國(guó)東開(kāi)羅萊納大學(xué)Pories等[3]首次發(fā)現(xiàn)胃旁路術(shù)可顯著緩解肥胖患者合并的糖尿病，開(kāi)啟了減重手術(shù)治療糖尿病的新時(shí)代。2004年，一項(xiàng)涵蓋136項(xiàng)研究、包括22 094例患者的Meta分析[4]顯示，胃旁路術(shù)對(duì)糖尿病的治愈率為83.7%，改善率為93.2%。該研究為減重手術(shù)治療糖尿病提供了堅(jiān)實(shí)可靠的臨床依據(jù)。時(shí)間過(guò)渡到2012年，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志同時(shí)發(fā)表了兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[5-6]，結(jié)果顯示，手術(shù)治療糖尿病的效果顯著優(yōu)于內(nèi)科治療，成為減重手術(shù)治療糖尿病歷史上里程碑式的截點(diǎn)，而減重手術(shù)治療糖尿病也被克利夫蘭診所評(píng)選為2013年十大醫(yī)學(xué)創(chuàng)新，位列首位。隨后，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志、柳葉刀等著名醫(yī)學(xué)期刊不斷刊發(fā)手術(shù)與內(nèi)科治療糖尿病比較的5年數(shù)據(jù)[7-8]，結(jié)果顯示減重手術(shù)完勝內(nèi)科治療。

目前，袖狀胃切除術(shù)(sleeve gastrectomy，SG)、Roux-en-Y胃旁路術(shù)(Roux-en-Y gastric bypass，RYGB)是全球開(kāi)展最廣泛的兩種減重手術(shù)[9]。研究表明[10]，減重手術(shù)可迅速、持久地緩解或改善肥胖合并的糖尿病，在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的前提下，術(shù)后糖尿病的完全緩解率高于80%，有效率在90%以上。此外，手術(shù)可顯著減輕患者體重，通常可減掉患者多余體重的50%以上，對(duì)于肥胖癥、糖尿病合并的高血壓、冠心病、脂肪肝、糖尿病眼病、糖尿病腎病、睡眠呼吸暫停綜合征、多囊卵巢綜合征及女性不孕癥等均有顯著療效[10-14]。一系列高級(jí)別臨床證據(jù)的出現(xiàn)促進(jìn)了糖尿病指南的不斷更新。美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(American diabetes association，ADA)于2009年將減重手術(shù)治療糖尿病寫入了糖尿病的治療指南，而中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)于2010年將手術(shù)治療糖尿病寫入了指南[15]。此外，國(guó)內(nèi)外減重外科同道制定并推出了多版手術(shù)治療糖尿病的指南性文件，包括國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(international diabetes federation，IDF)手術(shù)治療糖尿病聲明[16]、肥胖與代謝紊亂手術(shù)國(guó)際聯(lián)盟-亞太地區(qū)減肥手術(shù)共識(shí)[17]、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)聯(lián)合外科學(xué)分會(huì)共同制定的“手術(shù)治療糖尿病專家共識(shí)”[18]及2014年11月中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)外科醫(yī)師分會(huì)肥胖和糖尿病外科醫(yī)師委員會(huì)推出的《中國(guó)肥胖和2型糖尿病外科治療指南》[19]等。2016年6月，“代謝手術(shù)作為2型糖尿病治療方案：國(guó)際糖尿病組織聯(lián)合聲明”在ADA官方雜志Diabetes Care發(fā)布[20]，此聲明得到包括ADA、IDF、英國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)等45個(gè)國(guó)際組織的官方支持與認(rèn)可，國(guó)際糖尿病指南迎來(lái)百年以來(lái)最猛烈的改動(dòng)。此外，此前種類繁多的減重手術(shù)名詞，包括減重手術(shù)、糖尿病手術(shù)、胃腸道代謝手術(shù)等統(tǒng)一稱為“減重與代謝手術(shù)(Bariatric/Metabolic Surgery)”。

雖然減重與代謝手術(shù)對(duì)T2DM具有肯定的治療效果，但手術(shù)改善糖代謝的機(jī)制仍不明確。2008年發(fā)表在Science上的一篇評(píng)論文章對(duì)減重與代謝外科醫(yī)生提出了批評(píng)：大多數(shù)外科醫(yī)生好像在真空中做手術(shù)一樣，根本不去考慮他們所做的手術(shù)是通過(guò)什么機(jī)制起作用[21]。筆者所在的中心于2006年12月開(kāi)展了首例腹腔鏡胃袖狀切除術(shù)[22]，是國(guó)內(nèi)最早開(kāi)展此手術(shù)的單位之一，我們同期開(kāi)展了手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制研究?，F(xiàn)將減重與代謝手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制作一綜述。

1 減重與代謝手術(shù)后胰島素抵抗與β細(xì)胞胰島功能的變化

T2DM的主要發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗與胰島β細(xì)胞功能紊亂。減重與代謝手術(shù)治療糖尿病的機(jī)制包括改善胰島素敏感性、增強(qiáng)β細(xì)胞功能兩方面。

在臨床及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中，使用HOMA、高胰島素-正葡萄糖鉗夾(hyperinsulinemic-euglycemic clamp)等不同評(píng)估方法研究胰島素敏感性的結(jié)果存在較大差異。綜合分析本課題組及國(guó)內(nèi)外同類研究，結(jié)果顯示：(1)減重與代謝手術(shù)后早期胰島素敏感性即迅速升高；(2)不合并糖尿病的患者主要表現(xiàn)為肝胰島素敏感性的升高；(3)合并糖尿病的患者中，肝胰島素敏感性、外周胰島素敏感性均迅速升高，而且以肝胰島素敏感性升高為主；(4)減重與代謝手術(shù)后中晚期外周胰島素敏感性顯著升高，與患者體重下降的結(jié)果一致。(5)糖尿病緩解后復(fù)發(fā)與胰島素敏感性的再次受損有關(guān)。進(jìn)一步對(duì)胰島素信號(hào)通路的研究顯示，減重與代謝手術(shù)后患者或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物肝臟、骨骼肌、脂肪胰島素信號(hào)通路均顯著增強(qiáng)[23-27]。

β細(xì)胞功能紊亂包括β細(xì)胞對(duì)葡萄糖刺激的反應(yīng)降低與分泌異常、β細(xì)胞數(shù)量與結(jié)構(gòu)的變化。多數(shù)研究顯示，RYGB術(shù)后餐后胰島素分泌(通過(guò)腸胰軸引起的外源性胰島素分泌)迅速變化，表現(xiàn)為第一時(shí)相胰島素分泌更加迅速、量更高，甚至引起高胰島素血癥低血糖現(xiàn)象，但此變化維持時(shí)間較短[28-29]。靜脈注射葡萄糖后胰島素釋放(內(nèi)源性胰島素分泌)的變化報(bào)道不一。研究顯示[28]，內(nèi)源性胰島素分泌在RYGB術(shù)后早期呈漸進(jìn)性變化。但亦有研究報(bào)道，RYGB術(shù)后內(nèi)源性胰島素分泌變化甚微，β細(xì)胞功能仍處于嚴(yán)重受損的狀態(tài)。這與高血糖鉗夾評(píng)估的結(jié)果相符，即便RYGB術(shù)后多年，內(nèi)源性胰島素分泌仍無(wú)顯著變化[29-30]。綜合分析顯示，減重手術(shù)后糖尿病患者外源性胰島素分泌顯著增強(qiáng)，而內(nèi)源性胰島素分泌無(wú)顯著改善，胰島素分泌功能的增強(qiáng)是腸胰軸等作用的結(jié)果，不依賴于血糖水平的變化。

目前，減重與代謝手術(shù)能否促進(jìn)胰腺β細(xì)胞增殖尚存有爭(zhēng)議。本課題組的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示[27]，SG、十二指腸空腸旁路手術(shù)(duodenal jejunal bypass surgery，DJB)顯著減輕了β細(xì)胞凋亡，β細(xì)胞團(tuán)面積顯著大于假手術(shù)組。而Zhou等[31]基于GK大鼠的研究顯示，胃旁路手術(shù)后大鼠β細(xì)胞團(tuán)增加，但增殖與凋亡無(wú)顯著變化。胃旁路術(shù)存在一項(xiàng)遠(yuǎn)期發(fā)生的特殊并發(fā)癥——高胰島素血癥低血糖，這部分患者均需行胰腺部分切除術(shù)[32-34]。Service等[32]報(bào)道了6例胃旁路手術(shù)后發(fā)生高胰島素血癥低血糖患者切除胰腺的病理檢查，發(fā)現(xiàn)6例患者均存在胰島母細(xì)胞增生、β細(xì)胞群增大。而Meier等[35]將上述6例高胰島素血癥患者的胰腺組織與尸檢所得胰腺組織(31例肥胖、16例非肥胖)進(jìn)行了病理比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥患者并未有β細(xì)胞團(tuán)的增大、β細(xì)胞增殖，同時(shí)未發(fā)現(xiàn)β細(xì)胞形成、凋亡減低的證據(jù)。因此，他們推測(cè)胃旁路手術(shù)后高胰島素血癥低血糖是β細(xì)胞功能不恰當(dāng)增強(qiáng)的結(jié)果，術(shù)后并無(wú)β細(xì)胞增殖。亦有研究顯示，該部分患者并不存在胰島素分泌不恰當(dāng)?shù)那闆r[36]。由于獲得人體胰腺組織十分困難，因此減重手術(shù)后是否存在胰腺β細(xì)胞增殖仍存有巨大爭(zhēng)議。

由上可見(jiàn)，胰島素敏感性的改善、胰島素分泌功能的增強(qiáng)是減重與代謝手術(shù)后糖尿病緩解的主要機(jī)制，而關(guān)于術(shù)后β細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化的結(jié)論尚不統(tǒng)一。那么，減重與代謝手術(shù)通過(guò)何種機(jī)制改善胰島素敏感性、β細(xì)胞功能呢？

2 減重與代謝手術(shù)后的體重下降與糖尿病緩解

2.1 依賴于減重效果的降糖作用 超重與肥胖是糖尿病的主要風(fēng)險(xiǎn)因素，90%的T2DM與體重增加相關(guān)，而超重、肥胖可使糖尿病負(fù)擔(dān)增加44%，BMI越高，T2DM患者的HbA1c越難達(dá)標(biāo)[37]。減重與代謝手術(shù)通?？蓽p掉患者50%～80%的多余體重。因此，體重下降無(wú)疑是減重與代謝手術(shù)后糖尿病緩解的重要因素，相關(guān)證據(jù)如下。

首先，可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)(adjustable gastric banding,AGB)等單純限制性手術(shù)可顯著緩解患者的糖尿病，而且糖尿病緩解與手術(shù)后顯著的減重效果均出現(xiàn)在術(shù)后數(shù)周至數(shù)月，兩者時(shí)間一致[38-39]，因此手術(shù)的減重作用無(wú)疑是其緩解糖尿病的機(jī)制之一。其次，Meta分析結(jié)果顯示，手術(shù)的減重效果越好，術(shù)后糖尿病的緩解率越高。AGB、胃成形術(shù)、胃旁路術(shù)、膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)等四種手術(shù)后的多余體重減少百分比分別為46.2%、55.0%、59.7%、63.6%，而四種手術(shù)后糖尿病的總體緩解率分別為56.7%、79.7%、80.3%、95.1%[38]。再次，對(duì)糖尿病緩解后復(fù)發(fā)、影響糖尿病長(zhǎng)期緩解因素的部分研究顯示，糖尿病的復(fù)發(fā)與患者較低的術(shù)前BMI、術(shù)后多余體重減少百分比、較高的體重復(fù)增有關(guān)[40-42]，多余體重減少百分比是術(shù)后糖尿病緩解的唯一預(yù)測(cè)因子。此外，減重與代謝手術(shù)后中長(zhǎng)期患者外周胰島素敏感性顯著升高，與患者體重下降結(jié)果一致。綜上分析可見(jiàn)，減重與代謝手術(shù)引起的體重下降是糖尿病緩解的重要機(jī)制之一。

2.2 不依賴于減重效果的降糖作用 除了體重下降引起的降糖作用外，減重與代謝手術(shù)還具有不依賴于減重效果的降糖作用，相關(guān)證據(jù)如下。

首先，糖尿病通常在減重與代謝手術(shù)后數(shù)天至數(shù)周內(nèi)即迅速出現(xiàn)緩解，表現(xiàn)為胰島素敏感性的迅速升高，遠(yuǎn)早于顯著的體重下降發(fā)生的時(shí)間(術(shù)后數(shù)周至數(shù)月)[38-39]，此現(xiàn)象表明，糖尿病的迅速緩解不依賴于手術(shù)的減重作用。其次，與飲食控制、AGB相比，在手術(shù)引起相等量的體重下降的情況下，減重與代謝手術(shù)對(duì)血糖的控制更好[38]。再次，對(duì)糖尿病緩解后復(fù)發(fā)、影響糖尿病長(zhǎng)期緩解的因素的研究顯示，術(shù)前糖尿病的嚴(yán)重程度是T2DM緩解后復(fù)發(fā)最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[42]，術(shù)前BMI、術(shù)后體重下降量與糖尿病緩解率無(wú)關(guān)[43]。此外，本課題組利用SG、DJB術(shù)后糖尿病緩解-復(fù)發(fā)模型的研究顯示，糖尿病的緩解、復(fù)發(fā)均不依賴于術(shù)后的體重變化[27,44]。上述研究表明，減重與代謝手術(shù)緩解糖尿病可不依賴于手術(shù)的減重作用，手術(shù)尚具有一種獨(dú)立的抗糖尿病作用。

3 胃腸道與減重與代謝手術(shù)不依賴于體重下降的治療糖尿病的作用

RYGB是目前減重與代謝手術(shù)治療糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，而膽胰分流-十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)是目前糖尿病緩解率最高的減重與代謝手術(shù)。對(duì)RYGB、膽胰分流-十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)兩種術(shù)式的分析表明，其不依賴于減重效果的治療糖尿病的作用與手術(shù)引起的3種顯著的解剖、生理學(xué)改變有關(guān)，包括：(1)曠置了大部分胃，僅剩一個(gè)容積很小的胃儲(chǔ)袋，導(dǎo)致胃的容積大大減少而且食物不再與曠置的胃接觸；(2)曠置了十二指腸、近段空腸，食糜不再經(jīng)過(guò)此段小腸(近端小腸)；(3)末段回腸(遠(yuǎn)端小腸)相當(dāng)于被上提了曠置的胃、近端小腸的長(zhǎng)度，加之不再受幽門控制，食糜可快速接觸遠(yuǎn)端小腸。上述改變?cè)跍p重與代謝手術(shù)治療糖尿病作用的研究中分別產(chǎn)生了若干假說(shuō)。

3.1 胃的作用 對(duì)胃在減重與代謝手術(shù)緩解糖尿病的作用與機(jī)制的研究形成了“Ghrelin假說(shuō)”。Ghrelin主要由胃產(chǎn)生，對(duì)促進(jìn)食欲、增加脂肪積聚、調(diào)節(jié)能量代謝平衡、形成肥胖與胰島素抵抗有重要作用[45]?！癎hrelin假說(shuō)”認(rèn)為，手術(shù)曠置了可產(chǎn)生90%以上Ghrelin的胃、十二指腸，使Ghrelin水平下降，降低了食欲與進(jìn)食量、改善了胰島功能與糖代謝，從而使糖尿病得以緩解[39,45]。對(duì)SG的臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，此手術(shù)可有效緩解糖尿病，Ghrelin水平下降，而且在取得相同減重效果的情況下，SG對(duì)糖尿病的緩解率高于飲食控制、AGB等治療[46-47]。上述結(jié)果表明，SG同樣具有不依賴于減重效果的降糖作用，有力的證明了“Ghrelin假說(shuō)”。與該假說(shuō)不一致的是，不同的臨床研究對(duì)胃旁路手術(shù)后Ghrelin水平變化的報(bào)道不盡相同，約42%的研究報(bào)道了Ghrelin水平在胃旁路手術(shù)后降低、35%無(wú)改變、23%升高[48]，但術(shù)后糖尿病的緩解卻是一致的。結(jié)果提示，胃旁路手術(shù)對(duì)糖尿病的緩解不依賴于Ghrelin的變化。Chambers等[49]的研究表明，SG術(shù)后，Ghrelin缺陷大鼠仍表現(xiàn)出了顯著的降糖效果，與對(duì)照組無(wú)顯著差異。此研究有力的證實(shí)了SG對(duì)糖尿病的緩解不依賴于Ghrelin。此外，進(jìn)一步對(duì)RYGB與SG比較的研究表明，主要由末段回腸分泌的胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide 1，GLP-1)、肽YY(peptide YY，PYY)兩種激素在兩種手術(shù)后均顯著升高，而且升高程度相同[50-53]。綜合上述結(jié)果可得出以下結(jié)論：胃的解剖、生理學(xué)變化在胃旁路手術(shù)緩解T2DM中的作用不僅僅局限于Ghrelin的作用，還存在一種與小腸密切相關(guān)的作用。

關(guān)于胃在減重與代謝手術(shù)治療T2DM中的作用，上海東方醫(yī)院的朱江帆教授提出了“胃中心假說(shuō)”[54]。該假說(shuō)認(rèn)為，胃大彎很可能存在某種產(chǎn)生未知因子的特殊細(xì)胞，參與糖脂代謝的調(diào)節(jié)。減重與代謝手術(shù)減少了食物對(duì)胃的刺激，該因子分泌減少，從而使糖尿病得到緩解。

3.2 小腸的作用 對(duì)小腸在胃旁路手術(shù)緩解T2DM中的作用與機(jī)制的研究主要形成了“近端小腸假說(shuō)”與“遠(yuǎn)端小腸假說(shuō)”。

“近端小腸假說(shuō)”認(rèn)為，胃旁路手術(shù)曠置了近端小腸(十二指腸、近段空腸)，使食糜不再經(jīng)過(guò)此段小腸，抑制了某種與胰島素抵抗形成有關(guān)的“激素/信號(hào)”的分泌，從而使T2DM得以緩解[39]。Rubino等[55]利用DJB證實(shí)不切除胃、僅曠置近端小腸即可顯著改善GK大鼠的糖尿病，而當(dāng)食糜通過(guò)近端小腸時(shí)，手術(shù)失去了對(duì)糖尿病的治療作用。對(duì)腔內(nèi)十二指腸袖狀曠置術(shù)的臨床與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究同樣證實(shí)了曠置近端小腸對(duì)T2DM的治療作用[56-57]，為“近端小腸假說(shuō)”提供了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

“遠(yuǎn)端小腸假說(shuō)”認(rèn)為，胃旁路手術(shù)將大部分胃與近端小腸曠置，同時(shí)胃排空不再受幽門調(diào)節(jié)，食糜可快速接觸末段回腸(遠(yuǎn)端小腸)，刺激了主要由此段小腸腸上皮L細(xì)胞分泌的GLP-1、PYY等激素的分泌，顯著升高胰島素敏感性、增強(qiáng)β細(xì)胞的胰島素分泌功能，并可能促進(jìn)β細(xì)胞增殖、抑制其凋亡，從而使T2DM得以緩解[58-59]。本課題組[60-61]、Cummings等[62]對(duì)回腸轉(zhuǎn)位術(shù)(ileal interposition，IT)的研究為“遠(yuǎn)端小腸假說(shuō)”提供了進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。IT將遠(yuǎn)端小腸轉(zhuǎn)位至近段空腸，僅使食糜快速接觸遠(yuǎn)端小腸而并不曠置近端小腸，加強(qiáng)了胰高血糖素原的表達(dá)，增加了L-細(xì)胞的數(shù)量，引起GLP-1分泌增加，從而改善了糖代謝與β細(xì)胞功能[63]。

不論是“近端小腸假說(shuō)”還是“遠(yuǎn)端小腸假說(shuō)”，均表明小腸在胃旁路手術(shù)緩解T2DM的機(jī)制中發(fā)揮著重要作用。然而，“近端小腸假說(shuō)”、“遠(yuǎn)端小腸假說(shuō)”雖然各自成立，但不能相互解釋。在對(duì)小腸作用的后續(xù)研究中，我們?cè)O(shè)計(jì)了十二指腸空腸旁路術(shù)聯(lián)合回腸轉(zhuǎn)位術(shù)(DJB+IT)，對(duì)DJB+IT、DJB、IT三種手術(shù)治療T2DM的效果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，結(jié)果表明：(1)曠置近端小腸、轉(zhuǎn)位遠(yuǎn)端小腸均可獨(dú)立地緩解T2DM；(2)在使食糜快速接觸遠(yuǎn)端小腸的手術(shù)中，手術(shù)緩解T2DM的效果與食糜接觸遠(yuǎn)端小腸通過(guò)的距離相關(guān)；(3)在同時(shí)產(chǎn)生上述兩種效果的手術(shù)中，曠置近端小腸、轉(zhuǎn)位遠(yuǎn)端小腸具有交互作用；(4)術(shù)后時(shí)間、手術(shù)與時(shí)間的交互作用同樣與術(shù)后糖尿病的緩解密切相關(guān)。因此，我們得出以下結(jié)論：整個(gè)小腸作為一個(gè)整體參與RYGB緩解T2DM的機(jī)制[61]。

4 小腸參與減重與代謝手術(shù)改善糖代謝的機(jī)制

腸道是人體最大的內(nèi)分泌器官，具有重要的糖脂代謝調(diào)節(jié)作用。在T2DM的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，胃腸道激素、膽汁酸、腸道菌群、腸-腦-肝對(duì)話、小腸重構(gòu)、腸道區(qū)域免疫變化等因素相互影響、緊密聯(lián)系，通過(guò)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)并共同發(fā)揮作用。因此，多種控制血糖的藥物也以腸道為治療靶點(diǎn)，如GLP-1類似物、DPP-IV抑制劑、SGLT抑制劑、α糖苷酶抑制劑等。T2DM雖然以胰島素抵抗、胰島β細(xì)胞功能障礙為患病基礎(chǔ)，但越來(lái)越多的證據(jù)表明，T2DM是一種腸道功能性疾病。事實(shí)上，Rollo[64]于1979年即已提出，糖尿病的主要病變?cè)谖改c道。減重與代謝手術(shù)后，小腸的糖脂代謝調(diào)節(jié)功能發(fā)生顯著變化，通過(guò)“一籃子”機(jī)制調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝，緩解了糖尿病。

4.1 胃腸道激素 目前有30余種激素基因在胃腸道中表達(dá)，100余種激素活性肽自胃腸道釋放。本課題組及國(guó)內(nèi)外同類研究顯示，減重與代謝手術(shù)后，Ghrelin、GLP-1、PYY、膽囊收縮素等胃腸道激素水平顯著升高，通過(guò)提高胰島素敏感性、增強(qiáng)胰島功能、抑制胰島凋亡、促進(jìn)胰島增殖等機(jī)制改善糖代謝[27,46,60-61]。此外，GLP-1等激素還可通過(guò)腸腦肝對(duì)話機(jī)制在減重與代謝手術(shù)后發(fā)揮改善糖代謝的作用[65]。但利用Ghrelin缺陷小鼠的研究表明，SG改善糖代謝的作用不依賴于Ghrelin[49]。此外，使用GLP-1受體拮抗劑并不降低胃旁路手術(shù)改善糖尿病的作用[66]。因此，雖然術(shù)后GLP-1等胃腸道激素水平的變化可改善機(jī)體的糖代謝，但手術(shù)改善糖代謝的機(jī)制并不依賴于上述激素的變化。

4.2 膽汁酸 膽汁酸由膽固醇在肝內(nèi)經(jīng)過(guò)一系列酶促反應(yīng)生成，絕大部分以結(jié)合膽汁酸的形式存在。膽汁酸合成后被貯存于膽囊，在食物刺激下初級(jí)結(jié)合型膽汁酸被排入十二指腸，并與食物中的脂肪混合，小部分在腸道菌群的作用下脫羧基形成次級(jí)膽汁酸鹽隨大便排出，剩余大部分在回腸經(jīng)“腸-肝循環(huán)”重吸收入門靜脈回流入肝[67]。膽汁酸主要通過(guò)法尼酯衍生物X受體(farnesoid X receptor，F(xiàn)XR)、G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體1或TGR5參與機(jī)體的糖脂代謝調(diào)節(jié)[68]。本課題組與國(guó)際同類研究表明，減重與代謝手術(shù)后糖尿病患者及大鼠的血清膽汁酸水平顯著升高，膽汁酸各組分發(fā)生顯著變化，以?；撬峤Y(jié)合膽汁酸水平升高最為明顯[69]。術(shù)后血清總膽汁酸水平升高，并非肝臟膽汁酸合成增多，主要?dú)w因于腸道重吸收增強(qiáng)。Ryan等[70]的研究表明，敲除FXR后，SG改善糖代謝的作用降低，表明FXR是減重與代謝手術(shù)后糖代謝改善的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?；谙嚓P(guān)研究成果，我們認(rèn)為，減重與代謝手術(shù)加快了膽汁酸與末端回腸的接觸，一方面，腸道中的膽汁酸可直接激活L細(xì)胞上的TGR5、FXRα受體，引起GLP-1、FGF19的分泌增多及分泌高峰提前；另一方面，通過(guò)增加膽汁酸在末端小腸的重吸收，引起血清中膽汁酸濃度的增高，進(jìn)一步激活位于肝臟、肌肉、脂肪、胰島β細(xì)胞上的TGR5、FXRα兩種受體發(fā)揮調(diào)控機(jī)體血糖穩(wěn)態(tài)及胰島素敏感性的作用。

4.3 腸道菌群 人體腸道中定植著數(shù)量龐大、種類繁多的腸道菌群，其細(xì)胞數(shù)量高達(dá)1014，所攜帶的基因數(shù)是人體自身基因總數(shù)的100倍。腸道菌群的組成、功能與宿主間存在動(dòng)態(tài)平衡，即腸道穩(wěn)態(tài)。腸道穩(wěn)態(tài)的失衡是肥胖癥、糖尿病發(fā)生的重要因素[71]。

減重手術(shù)后腸道動(dòng)力、腸內(nèi)容物及腸道pH值等發(fā)生快速、顯著的變化，引起了體內(nèi)腸道菌群定植的迅速變化。Kong等[72]、Tremaroli等[73]的研究結(jié)果顯示，RYGB、SG術(shù)后肥胖個(gè)體腸道菌群的豐富性顯著增加，部分變形菌門、擬桿菌門升高而厚壁菌門顯著下降。而Ryan等[70]的報(bào)道則與之相反，該研究發(fā)現(xiàn)，SG術(shù)后糖尿病小鼠擬桿菌門顯著下降。本課題組研究證實(shí)，DJB術(shù)后糖尿病大鼠厚壁菌門升高，擬桿菌門、大腸桿菌顯著降低。通過(guò)高脂飲食誘導(dǎo)糖尿病復(fù)發(fā)后，復(fù)發(fā)組大鼠厚壁菌門降低，擬桿菌門與變形菌門升高，大腸桿菌升高。大腸桿菌的產(chǎn)物脂多糖亦發(fā)生相應(yīng)變化，通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體慢性低水平炎癥水平，在糖尿病緩解、緩解后復(fù)發(fā)中起關(guān)鍵作用[74]。此外，腸道菌群可能通過(guò)影響短鏈脂肪酸代謝[70]、膽汁酸代謝[70]、腸道激素[71]等調(diào)節(jié)減重與代謝手術(shù)后機(jī)體的糖脂代謝。

寧光院士團(tuán)隊(duì)最近的研究發(fā)現(xiàn)，多形擬桿菌(BT菌)可降低小鼠血清谷氨酸濃度，達(dá)到減重效果。減重手術(shù)后肥胖患者腸道內(nèi)下降的BT菌明顯升高，血清谷氨酸水平亦明顯下降，提示BT菌水平的恢復(fù)可能有助于肥胖患者的糖脂代謝調(diào)節(jié)[75]。

4.4 腸道重構(gòu) 小腸絨毛的上皮包括腸細(xì)胞、內(nèi)分泌細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、潘氏細(xì)胞4種。小腸內(nèi)約有20余種內(nèi)分泌細(xì)胞，針對(duì)不同的腸內(nèi)容物分泌不同的激素，包括GLP-1、GIP、膽囊收縮素、PYY等。此外，這些數(shù)量較少的內(nèi)分泌細(xì)胞上還分布有葡萄糖、脂肪酸等物質(zhì)的受體，將相關(guān)信號(hào)通過(guò)腸神經(jīng)系統(tǒng)傳遞給數(shù)量較大的腸細(xì)胞，上調(diào)SGLT等增加葡萄糖吸收。

胃旁路手術(shù)使小腸發(fā)生重排，膽胰袢、食物袢、共同袢發(fā)生了適應(yīng)性變化。其內(nèi)的腸上皮細(xì)胞數(shù)量、密度、功能等均發(fā)生了顯著變化[76-78]。主要表現(xiàn)為：(1)膽胰支腸管變細(xì)、腸壁變薄，食物支與共同支腸管變粗、腸壁變厚，腸上皮面積顯著增加；(2)不同內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量和/或密度發(fā)生顯著變化(升高或降低)；(3)部分腸道吸收葡萄糖的能力增強(qiáng)；(4)腸細(xì)胞利用葡萄糖的方式發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為磷酸戊糖途徑的增強(qiáng)。

對(duì)減重與代謝手術(shù)后腸道形態(tài)、功能重構(gòu)的研究目前仍較少，術(shù)后葡萄糖、脂質(zhì)等營(yíng)養(yǎng)感受、進(jìn)而吸收與利用等機(jī)制的變化均有待進(jìn)一步的深入研究。

4.5 腸腦肝對(duì)話 下丘腦是機(jī)體的能量代謝中樞，由多個(gè)相互聯(lián)系的核團(tuán)組成，包括弓狀核、室旁核、下丘腦外側(cè)區(qū)、腹內(nèi)側(cè)核、背內(nèi)側(cè)核。弓狀核中有兩個(gè)不同的神經(jīng)元群，分別為阿黑皮素原/可卡因-安他非明轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)肽共分泌神經(jīng)元(pro-opiomelanocortin/cocaine and amphetamine regulated transcript peptide co-secreting neurons，POMC/CART)、神經(jīng)肽Y/刺鼠基因相關(guān)肽共分泌神經(jīng)元(neuropeptide Y/agouti gene-related peptide co-secreting neurons，NPY/AgRP)。POMC/CART神經(jīng)元、NPY/AgRP神經(jīng)元可接受多種信號(hào)刺激，包括來(lái)自胃腸道的神經(jīng)沖動(dòng)及葡萄糖、長(zhǎng)鏈脂肪酸等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，GLP-1、PYY等腸道激素，胰島素，以Leptin為代表的脂肪因子的刺激，共同調(diào)節(jié)機(jī)體的肝臟葡萄糖輸出，表現(xiàn)為一種“腦-肝對(duì)話”。2008年Wang等[79]首次在Nature上提出了“腸-腦-肝軸”的概念，正常生理狀態(tài)下，小腸內(nèi)葡萄糖與長(zhǎng)鏈脂肪酸通過(guò)葡萄糖感受[80]、脂質(zhì)感受[81]引發(fā)的神經(jīng)沖動(dòng)可通過(guò)迷走神經(jīng)傳至下丘腦，間接引起弓狀核內(nèi)POMC/CART神經(jīng)元興奮性升高、NPY/AgRP神經(jīng)元興奮性降低，從而減少肝臟的葡萄糖輸出。高脂飲食可引起十二指腸營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)感受障礙，導(dǎo)致肝臟葡萄糖產(chǎn)生調(diào)節(jié)異常。Breen等[82]通過(guò)向DJB術(shù)后糖尿病大鼠空腸內(nèi)單獨(dú)灌注長(zhǎng)鏈脂肪酸、聯(lián)合灌注脂酰輔酶A合成抑制劑Triacsin C抑制LCFA-CoAs形成等實(shí)驗(yàn)證實(shí)，空腸脂質(zhì)感受在DJB改善糖尿病大鼠肝臟葡萄糖產(chǎn)生中的作用。本課題組前期研究證實(shí)，SG、DJB、IT術(shù)后下丘腦POMC神經(jīng)元、NPY神經(jīng)元活性均顯著增強(qiáng)，但POMC神經(jīng)元的活性高于NPY神經(jīng)元活性；POMC神經(jīng)元上的GLP-1受體表達(dá)量顯著增強(qiáng)。表明減重與代謝手術(shù)后下丘腦能量代謝中樞發(fā)生顯著變化，與肝臟胰島素敏感性改善密切相關(guān)。對(duì)SG聯(lián)合迷走神經(jīng)切斷術(shù)的研究顯示，聯(lián)合迷走神經(jīng)切斷并不影響大鼠糖尿病的改善，表明除了神經(jīng)調(diào)節(jié)外，腸-腦-肝對(duì)話尚存在一種體液調(diào)節(jié)機(jī)制[83]。

除上述機(jī)制外，腸道區(qū)域特異性免疫亦參與減重與代謝手術(shù)對(duì)機(jī)體糖脂代謝的調(diào)節(jié)，相關(guān)機(jī)制包括調(diào)節(jié)機(jī)體全身免疫、與腸道菌群相互影響、參與腸腦肝對(duì)話等。此外，小腸參與減重與代謝手術(shù)調(diào)節(jié)機(jī)體糖脂代謝的上述各機(jī)制并不是孤立的，相互之間密切關(guān)聯(lián)、影響，是一個(gè)復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)。

綜上所述，減重與代謝手術(shù)可顯著改善機(jī)體的胰島素抵抗，增強(qiáng)胰島功能，從而改善機(jī)體糖代謝。小腸在減重與代謝手術(shù)改善糖代謝機(jī)制中發(fā)揮核心作用。在相關(guān)研究基礎(chǔ)上，我們提出了減重與代謝手術(shù)治療糖尿病的“小腸中心假說(shuō)”，該假說(shuō)主要包括以下內(nèi)容：(1)手術(shù)后胃的作用與小腸的作用密切相關(guān)。(2)曠置近端小腸、轉(zhuǎn)位遠(yuǎn)端小腸均可顯著改善糖代謝，兩者具有交互作用。近端小腸、遠(yuǎn)端小腸存在對(duì)話機(jī)制，小腸作為一個(gè)整體參與手術(shù)后糖脂代謝的改善。(3)術(shù)后小腸調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝的具體機(jī)制主要包括：腸道激素、膽汁酸代謝、腸道功能重構(gòu)、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物、腸道區(qū)域免疫變化、腸-腦-肝器官間對(duì)話等，上述具體機(jī)制相互關(guān)聯(lián)，通過(guò)復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)機(jī)體糖代謝。

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