譚建媛 吳晶 姚紅

歐美宮頸癌臨床指南認(rèn)為，F(xiàn)IGO分期IB2-IIA2期患者首次治療推薦采用盆腔外照射+含順鉑同步化療+近距離放療(A點(diǎn)總放射劑量超過(guò)85Gy)[1]。但在我國(guó)受放療儀器、技術(shù)缺乏及治療費(fèi)用高昂等因素制約，目前仍將手術(shù)切除作為首選治療方案。單純手術(shù)切除可保護(hù)卵巢功能，避免大劑量放療帶來(lái)嚴(yán)重并發(fā)癥；但宮頸癌病變位置為重要臟器集中區(qū)域，同時(shí)處于骨盆最低點(diǎn)，而IB2-IIA2期患者腫瘤病灶體積較大導(dǎo)致手術(shù)操作空間和視野受限，解剖難度顯著增加，極易導(dǎo)致醫(yī)源性臟器損傷，嚴(yán)重影響手術(shù)療效[2]。近年來(lái)，術(shù)前新輔助化療+根治性手術(shù)這一方案開始在亞洲國(guó)家得到廣泛應(yīng)用，其中術(shù)前新輔助化療能夠在一定程度上降低腫瘤組織負(fù)荷，提高切緣陰性率及避免遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；但NCCN指南認(rèn)為對(duì)于巨塊型宮頸癌患者行該方案治療總控制率不足40%，且無(wú)法延長(zhǎng)生存時(shí)間[3]。而術(shù)前近距離放療含順鉑同步化療+根治性手術(shù)是一種新型宮頸癌綜合治療方案，部分學(xué)者報(bào)道通過(guò)術(shù)前大劑量、近距離后裝放療，宮頸癌患者完全緩解率顯著增加[4]，但缺乏遠(yuǎn)期隨訪相關(guān)研究，故其臨床治療地位仍存在較大爭(zhēng)議。本文旨在探討單純手術(shù)、新輔助化療+手術(shù)及近距離放療+同步化療+手術(shù)三種方案治療IB2-IIA2期宮頸癌的治療效果和安全性差異，為后續(xù)臨床治療提供相應(yīng)依據(jù)。

資料與方法

1.臨床資料：研究對(duì)象選取本院2010年1月—2012年6月收治IB2-IIA2期宮頸癌患者共120例，以隨機(jī)數(shù)字表法分為A組、B組及C組，每組各40例。A組患者年齡44～68歲，平均年齡為(55.5±6.1)歲；根據(jù)病理分型劃分，鱗癌29例，腺癌11例；依據(jù)FIGO臨床分期劃分，IB2期14例，IIA期26例。B組患者年齡46～69歲，平均年齡為(55.6±6.2)歲；根據(jù)病理分型劃分，鱗癌38例，腺癌2例；依據(jù)FIGO臨床分期劃分，IB2期15例，IIA期25例。C組患者年齡43～70歲，平均年齡為(55.7±6.2)歲；根據(jù)病理分型劃分，鱗癌37例，腺癌3例；依據(jù)FIGO臨床分期劃分，IB2期12例，IIA期28例。三組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前經(jīng)宮頸TCT及病理活檢確診宮頸癌；符合FIGO臨床分期IB-IIA期[5]；宮頸行局部腫塊影像學(xué)測(cè)距；年齡40～70歲；研究方案經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；患者及家屬均知情同意。

3.排除標(biāo)準(zhǔn)：放化療禁忌或既往放化療史；重要臟器功能不全；合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤；精神系統(tǒng)疾?。怀鲅约膊。慌R床資料不全。

4.治療方法：A組患者采用單純手術(shù)治療，術(shù)式選擇廣泛子宮(或附件)切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)，術(shù)前未進(jìn)行輔助性放化療治療；如患者<45歲則根據(jù)自身意愿實(shí)施卵巢移位術(shù)。B組患者采用新輔助化療+手術(shù)治療，即患者術(shù)前給予1～2療程化療，化療方案選擇順鉑(云南個(gè)舊生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H53021678)30 mg/m2+紫杉醇脂質(zhì)體(南京綠葉思科藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格30 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030357)55 mg/m2，每周1次靜脈滴注，共行5次；化療結(jié)束后 1周對(duì)患者身體機(jī)能進(jìn)行評(píng)價(jià)后行宮頸癌根治術(shù)，術(shù)式同A組。C組患者采用近距離放療+同步化療+手術(shù)方案治療，其中放療采用192 Ir近距離后裝放療，A點(diǎn)單次放射劑量為16 Gy，每周4次，共行2周；同步化療方案為紫杉醇脂質(zhì)體(120 毫克/次)+順鉑(30 毫克/次)，每周1次，共行2周；同步放化療完成后 1～2周對(duì)患者身體機(jī)能進(jìn)行評(píng)價(jià)后行子宮切除術(shù)，術(shù)式同A組。

5.觀察指標(biāo)：記錄患者的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量及住院時(shí)間在內(nèi)圍手術(shù)期臨床指標(biāo)，計(jì)算平均值；記錄患者術(shù)后病理活檢脈管侵犯、神經(jīng)侵犯、深肌層浸潤(rùn)及淋巴結(jié)陽(yáng)性例數(shù)，計(jì)算百分比；計(jì)算患者中位生存時(shí)間，記錄術(shù)后1年和3年生存例數(shù)，計(jì)算百分比；記錄患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生例數(shù)，包括尿潴留、淋巴水腫、輸尿管損傷、腎積水、陰道殘端感染及輸尿管陰道瘺，計(jì)算百分比。

6.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，其中計(jì)量資料采用方差分析，兩兩比較采用SNK檢驗(yàn)，以(均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)表示；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或確切概率法，以百分比(%)表示；生存分析采用Kaplan-Meier中l(wèi)og-rank檢驗(yàn)；P<0.05判定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1.三組患者圍手術(shù)期臨床指標(biāo)比較：C組患者術(shù)中出血量顯著少于A、B組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；三組患者手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 三組患者圍手術(shù)期臨床指標(biāo)比較

注：與A組比較，△P<0.05；與B組比較，*P<0.05

2.三組患者術(shù)后脈管侵犯率、神經(jīng)侵犯率、深肌層浸潤(rùn)率及淋巴結(jié)陽(yáng)性率比較：C組患者術(shù)后脈管侵犯率、深肌層浸潤(rùn)率及淋巴結(jié)陽(yáng)性率均顯著低于A、B組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；術(shù)后三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2三組患者術(shù)后脈管侵犯率、神經(jīng)侵犯率、深肌層浸潤(rùn)率及淋巴結(jié)陽(yáng)性率比較 [例(%)]

組別例數(shù)術(shù)后脈管侵犯率術(shù)后神經(jīng)侵犯率術(shù)后深肌層浸潤(rùn)率術(shù)后淋巴結(jié)陽(yáng)性率A4017(42 5) 15(37 5)25(62 5) 15(37 5) B4020(50 0) 12(30 0)22(55 0) 17(42 5) C401(2 5)△?11(27 5)2(5 0)△?1(2 5)△?

注：與A組比較，△P<0.05；與B組比較，*P<0.05

3.三組患者中位總生存時(shí)間和隨訪生存率比較：A組、B組及C組患者中位總生存時(shí)間分別為35.4個(gè)月(95%CI：26.3～39.6)、33.8個(gè)月(95%CI：25.7～38.8)和34.3個(gè)月(95%CI：26.0～39.3)；三組患者中位總生存時(shí)間、隨訪1年和3年生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 三組患者中位總生存時(shí)間和隨訪生存率比較

4.三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較：三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表4。

表4 三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較 [例(%)]

討論

研究顯示[6]，對(duì)于IB2-IIA2期宮頸癌患者行大劑量放療能夠有效延長(zhǎng)生存時(shí)間，但可能并發(fā)會(huì)陰水腫、放射性直腸炎及膀胱炎等，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量；而后續(xù)靜脈化療應(yīng)用已被證實(shí)總生存時(shí)間和無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間并未明顯改善，且卵巢、陰道功能存在喪失風(fēng)險(xiǎn)，無(wú)法滿足臨床需要[7]。單純宮頸癌根治性手術(shù)盡管可保留卵巢、陰道功能，但腫瘤體積過(guò)大且與周圍臟器毗鄰，故術(shù)中出血量常難以有效控制，術(shù)后切緣陽(yáng)性、醫(yī)源性周圍臟器及組織損傷幾率較高，易出現(xiàn)局部浸潤(rùn)復(fù)發(fā)。近年來(lái)，大量研究顯示[8]，術(shù)前新輔助化療及放療盡管在能否提高宮頸癌遠(yuǎn)期生存率方面存在一定爭(zhēng)議，但其在降低腫瘤負(fù)荷，提高病理緩解率，避免局部復(fù)發(fā)及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥方面的優(yōu)勢(shì)已被廣泛認(rèn)可；同時(shí)部分患者卵巢及陰道功能還可獲得保存，有助于改善日常生活質(zhì)量，提高治療依從性。

相關(guān)前瞻性臨床研究顯示[9]，宮頸癌患者術(shù)前新輔助化療應(yīng)用能夠提高腫瘤客觀緩解率，降低手術(shù)并發(fā)癥，但這一療效與用藥劑量呈正相關(guān)，且未見明顯生存時(shí)間延長(zhǎng)；同時(shí)部分患者可能出現(xiàn)明顯毒副作用，進(jìn)而導(dǎo)致術(shù)后病情康復(fù)及再行術(shù)后放化療。近距離后裝放療目前在臨床宮頸癌治療已得到廣泛應(yīng)用，具有定位準(zhǔn)確，劑量調(diào)整方便及照射時(shí)間短等優(yōu)勢(shì)[10]；隨著影像學(xué)及放療技術(shù)發(fā)展，通過(guò)CT或MRI陰道可獲得有關(guān)腫瘤體積、邊界等方面更為準(zhǔn)確信息，有助于避免A點(diǎn)劑量不一致現(xiàn)象發(fā)生[11]；同時(shí)三維適形技術(shù)成熟可保證臨床腫瘤靶區(qū)被準(zhǔn)確勾畫，提高該區(qū)域放射線劑量，進(jìn)而避免周圍正常臟器及組織損傷，在保證良好腫瘤控制效果的同時(shí)降低相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生幾率[12]。國(guó)外學(xué)者報(bào)道顯示[13]，IB-IIB期宮頸癌患者行近距離后裝放療后隨訪3年生存率可達(dá)90%，無(wú)進(jìn)展生存率亦接近80%，且未見嚴(yán)重放療并發(fā)癥發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)，C組患者術(shù)中出血量顯著少于A、B組(P<0.05)，三組患者手術(shù)時(shí)間和住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示近距離放療+同步化療+手術(shù)方案治療IB2-IIA2期宮頸癌可有效降低術(shù)中出血量，降低醫(yī)源性損傷程度，且未對(duì)手術(shù)操作和術(shù)后康復(fù)進(jìn)程產(chǎn)生不利影響。有學(xué)者研究顯示[14]，術(shù)前放療可能誘發(fā)腫瘤組織變質(zhì)脆，易出血及術(shù)野清晰度較差；而部分研究則顯示[12]，同步放化療后患者腫瘤負(fù)荷進(jìn)一步縮小，病灶局部血流灌注降低，進(jìn)而可達(dá)到有效減少術(shù)中出血的目的。同時(shí)本研究采用近距離放療劑量?jī)H為16 Gy/8次/2周，同步化療劑量亦降低，故骨髓抑制、放射性直腸炎及膀胱炎等放化療相關(guān)毒副作用均較為輕微，對(duì)術(shù)后病情恢復(fù)進(jìn)程亦無(wú)明顯影響。

本研究發(fā)現(xiàn)，C組患者術(shù)后脈管侵犯率、深肌層浸潤(rùn)率及淋巴結(jié)陽(yáng)性率均顯著低于A、B組(P<0.05)，證實(shí)IB2-IIA2期宮頸癌患者行近距離放療+同步化療+手術(shù)之一方案治療有助于降低腫瘤浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；而術(shù)后三組患者術(shù)后神經(jīng)侵犯率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，筆者認(rèn)為這可能與入選樣本量較小有關(guān)。近年來(lái)，術(shù)前同步放化療方案理論上已獲得廣泛認(rèn)可[15]，其中全身靜脈化療藥物具有明確腫瘤細(xì)胞抑殺和放療增敏作用；兩者聯(lián)合可對(duì)不同增殖周期腫瘤細(xì)胞發(fā)揮全面抑殺作用，且全身靜脈化療還能夠?qū)Ψρ跄[瘤細(xì)胞進(jìn)行殺滅，從而達(dá)到避免或降低放療后局部復(fù)發(fā)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的目的。已有研究證實(shí)，聯(lián)合放化療較單純新輔助化療在降低年輕宮頸癌患者盆腔復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高隨訪5年生存率方面具有優(yōu)勢(shì)[16]；但三組患者中位總生存時(shí)間和隨訪生存率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以上結(jié)論存在差異的原因可能為入選患者年齡大多超過(guò)50歲，且隨訪時(shí)間僅為3年有關(guān)。

本研究結(jié)果中，三組患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示三種治療方案用于IB2-IIA2期宮頸癌治療在手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)方面較為接近，且未導(dǎo)致嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生，安全性符合臨床需要。術(shù)前新輔助化療以往有研究認(rèn)為有助于降低宮頸癌患者手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生幾率[16]，本次研究與此并不一致，筆者認(rèn)為可能與臨床分期、年齡、化療劑量及入選樣本量不足有關(guān)，還有待更大規(guī)模臨床研究證實(shí)。本研究中C組患者中出現(xiàn)2例輸尿管陰道瘺，這可能與術(shù)前近距離放療有關(guān)，故術(shù)后應(yīng)注意密切觀察及對(duì)癥治療。

綜上所述，近距離放療+同步化療+手術(shù)這一方案治療IB2-IIA2期宮頸癌患者，可有效減少術(shù)中出血量，降低術(shù)后局部浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，且未增加并發(fā)癥發(fā)生幾率，價(jià)值優(yōu)于單純手術(shù)、新輔助化療+手術(shù)方案這兩種方案。

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