艾田逸，馬林浩

(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院急救科，上海 200003)

膿毒癥是由病原微生物(細(xì)菌、病毒、真菌)進(jìn)入血液引起的全身炎癥反應(yīng),進(jìn)入血液中的病原微生物在血液中大量的繁殖與生長(zhǎng)的同時(shí)會(huì)隨著血液循環(huán)侵入到機(jī)體其他組織與系統(tǒng)，并繁殖、生長(zhǎng)，最終使機(jī)體處于惡性炎癥反應(yīng)狀態(tài)中,膿毒癥伴有器官功能衰竭，會(huì)使組織灌注不良以及低血壓，病死率較高。目前，腫瘤發(fā)病率的同步上升以及不可避免的有創(chuàng)醫(yī)療手段的增加，導(dǎo)致膿毒癥的發(fā)病率也在逐步上升，其數(shù)量可達(dá)數(shù)百萬(wàn)，病死率也高達(dá)25%[1-2]。2012年國(guó)際拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)指南推薦使用晶體液進(jìn)行液體復(fù)蘇[2]。實(shí)施該方案可降低嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者病死率，減少臨床并發(fā)癥發(fā)生。

復(fù)方電解質(zhì)注射液(Ⅱ)(商品名：瑞咯啶)，是一種由蘋(píng)果酸和醋酸(等滲復(fù)方電解質(zhì)溶液)替換乳酸來(lái)作為細(xì)胞外液的補(bǔ)充液，得利于它與細(xì)胞外液較為相似的電解質(zhì)成分比例，即使大量輸注亦不會(huì)使細(xì)胞外液成分比例產(chǎn)生明顯變化，在術(shù)中補(bǔ)液治療中取得了滿意的效果，但在膿毒性休克患者液體復(fù)蘇中應(yīng)用尚待進(jìn)一步探討。本研究擬比較瑞咯啶與乳酸林格液對(duì)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇期間乳酸、pH值、堿剩余的影響，以探討瑞咯啶在該疾病液體復(fù)蘇治療中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取行液體復(fù)蘇治療的膿毒性休克患者48例(海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院28例和東方肝膽外科醫(yī)院20例)。收治時(shí)間：2015年8月至2016年1月。按照隨機(jī)數(shù)表將其分為乳酸林格液組(R組，n=24)和瑞咯啶組(F組，n=24)，2組性別和年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 2組性別和年齡比較

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)確診為感染性休克；2)血乳酸>2 mmol·L-1；3)充分液體復(fù)蘇后，尿量仍<0.5 mL·kg-1·h-1至少2 h；4)無(wú)肺部感染的急性肺損傷且氧合指數(shù)<250 mmHg(33.25 kPa)；5)因肺部感染所致急性肺損傷且氧合指數(shù)<200 mmHg(26.60 kPa)；6)合并急性腎功損傷(血肌酐>176.8 μmol·L-1)；7)合并肝細(xì)胞損傷(膽紅素>34.2 μmol·L-1)；8)血小板計(jì)數(shù)<100×109L-1；9)凝血障礙(國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值INR>1.5)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)高血容量患者;2)腎衰竭伴少尿或無(wú)尿患者;3)重度全身性水腫患者；4)重度充血性心力衰竭患者;5)高血鉀患者;6)高血鈣患者;7)代謝性堿中毒患者。

1.3 研究設(shè)計(jì)

本試驗(yàn)研究采用循證醫(yī)學(xué)的方法，是一個(gè)平行對(duì)照盲法隨機(jī)臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)并且由計(jì)算機(jī)生成分配順序。將重度膿毒癥患者以1：1比例分配為2組進(jìn)行液體復(fù)蘇治療，選用藥品分別為乳酸林格液和瑞咯啶。

1.4 液體復(fù)蘇

2組患者入選時(shí)基本處理：均予以心電監(jiān)護(hù)(無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè))，定期送檢血常規(guī)、肝腎功能電解質(zhì)、動(dòng)脈血?dú)夥治龅?。R組首次復(fù)蘇時(shí)于1 h內(nèi)輸注患者3%體質(zhì)量乳酸林格液(四川科倫藥業(yè)),F組首次復(fù)蘇時(shí)于1 h內(nèi)輸注3%體質(zhì)量瑞咯啶(德國(guó)貝朗)，其他處理相同。

6 h內(nèi)要求以下指標(biāo)達(dá)復(fù)蘇目標(biāo)：1)中心靜脈壓(CVP)8～12 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；2)平均動(dòng)脈壓(MAP)≥65 mmHg；3)尿量≥0.5 mL·kg-1·h-1；4)ScVO2或SvO2≥70%或65%[1]。如果未達(dá)標(biāo)，應(yīng)給予輸血、輸液和強(qiáng)心藥物等治療。記錄液體復(fù)蘇期間使用碳酸氫鈉的總量(pH≤7.2時(shí)，給予碳酸氫鈉100 mL，輸完后以及每隔1 h復(fù)查血?dú)夥治?，如果pH仍然≤7.2，繼續(xù)輸注碳酸氫鈉直至pH>7.2)。

1.5 觀察指標(biāo)

比較2組患者pH值、乳酸、堿剩余及液體復(fù)蘇期間碳酸氫鈉的用量等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 13.0對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。計(jì)量資料的組間比較采用秩和檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。2組動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)隨時(shí)間變化的變異值、變異趨勢(shì)，采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，并將P值分為P分組、P時(shí)間、P分組*時(shí)間。其中P分組(P<0.05)表示2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P時(shí)間(P<0.05)表示隨時(shí)間變化的變異值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；P分組*時(shí)間(P<0.05)表示2組隨時(shí)間的變化而變化的趨勢(shì)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

F組乳酸水平較R組下降更明顯(P<0.001)，且F組隨著復(fù)蘇時(shí)間的延長(zhǎng)下降更明顯(P<0.001)；堿剩余2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但隨著復(fù)蘇時(shí)間的延長(zhǎng)而上升(P<0.001)，且F組上升更明顯(P<0.001)；標(biāo)準(zhǔn)碳酸鹽值2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著復(fù)蘇時(shí)間的延長(zhǎng)而變化(P<0.001)，但變化的趨勢(shì)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.087),見(jiàn)表2。液體復(fù)蘇期間碳酸氫鈉的使用量F組較R組明顯減少[(105.3±26.6)mL比(159.1±29.8)mL,P=0.004<0.01]。

表2 2組液體復(fù)蘇前后動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及標(biāo)準(zhǔn)碳酸鹽比較 ±s

*P<0.05與復(fù)蘇前比較。

3 討論

導(dǎo)致膿毒性休克最常見(jiàn)的原因?yàn)楦锾m陰性菌感染，陰性桿菌的內(nèi)毒素等侵入血液循環(huán)系統(tǒng)，造成血管異常擴(kuò)張，導(dǎo)致機(jī)體相對(duì)容量不足，機(jī)體各器官系統(tǒng)灌注進(jìn)入低灌注狀態(tài)，造成各種病理性損傷，同時(shí)循環(huán)及體溫調(diào)節(jié)能力的明顯下降以及低代謝狀態(tài)導(dǎo)致能量分解產(chǎn)熱降低，這些因素的共同參與導(dǎo)致組織細(xì)胞缺血缺氧，當(dāng)多個(gè)器官功能同時(shí)或貫序失能時(shí)(MODS),將會(huì)大大提高患者的病死率(大于四個(gè)系統(tǒng)失能的病死率為100%)，因此嚴(yán)重膿毒癥患者仍有極高的病死率。

3.1 液體復(fù)蘇對(duì)膿毒性休克的治療作用

在膿毒性休克液體復(fù)蘇的治療中乳酸水平、堿剩余對(duì)患者疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估、預(yù)后的判斷、了解病情緩解的程度有指導(dǎo)性意義。因此早期液體復(fù)蘇時(shí)如何高效地清除乳酸，改善患者內(nèi)環(huán)境，是臨床救治膿毒癥的關(guān)鍵。膿毒性休克的救治重要臟器功能的維護(hù)至關(guān)重要，因此應(yīng)針對(duì)膿毒性休克病理生理的特征給予積極糾正。早期液體復(fù)蘇治療是改善低血容量最主要治療方式。液體復(fù)蘇對(duì)膿毒性休克的治療作用是基于改善氧輸送、抑制炎癥反應(yīng)、降低兒茶酚胺效應(yīng)[3],以達(dá)到改善組織氧合，降低血乳酸水平為目標(biāo)的充分液體復(fù)蘇，能改善嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者微循環(huán)，糾正組織缺血、缺氧，保護(hù)各主要器官功能，改善臨床預(yù)后。

3.2 乳酸林格液的局限性

晶體液是液體復(fù)蘇最常用的復(fù)蘇液，其中以乳酸林格液及生理鹽水應(yīng)用最廣。乳酸鈉林格溶液是含有乳酸的低滲液體，其電解質(zhì)組成與細(xì)胞外液相似，大量使用時(shí)，肝腎功能不全的患者無(wú)法迅速代謝導(dǎo)致乳酸堆積。而在大多數(shù)膿毒性休克患者早期液體復(fù)蘇時(shí)，需大量并且迅速地輸注pH值<7.0的生理鹽水，從而會(huì)在一定程度上導(dǎo)致酸堿失衡和高乳酸血癥[4]。

由于大部分膿毒性休克患者存在一個(gè)或多個(gè)器官功能衰竭，當(dāng)?shù)凸嘧r(shí)間延長(zhǎng)，首先被放棄的是消化道(肝臟)及腎臟，而它們是乳酸根的主要代謝器官，同時(shí)由于乳酸林格液中過(guò)高的乳酸根含量，極易堆積在體內(nèi)，導(dǎo)致乳酸酸中毒及后續(xù)一系列的病理生理過(guò)程，影響著重癥患者的預(yù)后。有研究[5]表明輸注乳酸林格液患者乳酸增高，可能與術(shù)中大量快速輸注乳酸林格液有關(guān)。即使排除病理性因素，大量輸注乳酸林格液也可升高體內(nèi)血乳酸水平。在嚴(yán)重血液稀釋時(shí),組織細(xì)胞將被破壞從而造成高血鉀[6]。對(duì)休克再灌注打擊后腎功能不全的嚴(yán)重膿毒癥患者也有一定的應(yīng)用限制。這些均對(duì)于早期液體復(fù)蘇的成功不利。本研究結(jié)果顯示，瑞咯啶用于液體復(fù)蘇后乳酸水平有明顯下降，同時(shí)不伴有上述的應(yīng)用禁忌。

3.3 瑞咯啶對(duì)膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的效果

3.3.1 乳酸水平

葡萄糖在無(wú)氧酵解的過(guò)程中，由于細(xì)胞缺氧，其最終代謝產(chǎn)物丙酮酸根成為氫離子的受體，在脫氫酶輔酶(NADH)及乳酸脫氫酶(LDH)的共同作用下，生成乳酸根在體內(nèi)大量堆積。而乳酸根的生成速度與細(xì)胞組織的缺氧程度呈正相關(guān)，當(dāng)機(jī)體嚴(yán)重缺氧，有氧代謝受到限制時(shí)，乳酸根將加快生成速率；同時(shí)在乳酸根生成過(guò)程中，多余的氫離子將積留在體液里，當(dāng)體液中氫離子大量堆積時(shí)，即發(fā)展為代謝性酸中毒；乳酸根離子參與了無(wú)氧代謝至酸中毒過(guò)程，可以說(shuō)是組織缺氧定性與定量指標(biāo)[7-8]。

血乳酸濃度持續(xù)增高或6 h乳酸值更高的感染性休克患者預(yù)后差,動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血乳酸濃度及早期乳酸值的下降能很好判斷感染性休克預(yù)后[9]。祝小梅等[10]對(duì)膿毒性休克患者在不同初始血乳酸水平的病死率及預(yù)后進(jìn)行研究，證實(shí)血乳酸水平可作為判斷感染性休克患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一，乳酸水平反映了細(xì)胞能量代謝，和各臟器功能狀態(tài)有關(guān)，能夠反映病死率變化，乳酸水平在更短的時(shí)間內(nèi)好轉(zhuǎn)，提示有較好的預(yù)后。血乳酸水平與休克患者的生存率密切相關(guān)，它對(duì)低血容量的敏感性和可靠性比氧動(dòng)力學(xué)參數(shù)和血液pH值更具提示性。有學(xué)者等[11]在3家醫(yī)院共收集166例的嚴(yán)重膿毒癥患者的臨床醫(yī)療記錄，證實(shí)膿毒癥患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素是復(fù)蘇期間機(jī)體無(wú)法快速清除乳酸。

瑞咯啶中蘋(píng)果酸和醋酸替代了乳酸作為補(bǔ)充液，其經(jīng)細(xì)胞、肌肉和外周組織代謝后，基本轉(zhuǎn)化為二氧化碳和水。有研究[12]表明相較于乳酸林格液，瑞咯啶乳酸值升高幅度更低。血乳酸水平的變化能較好預(yù)測(cè)嚴(yán)重膿毒癥/膿毒性休克患者各種并發(fā)癥發(fā)生率,甚至病死率。因此,防止人為增加晶體液復(fù)蘇過(guò)程中血乳酸濃度非常重要。本研究結(jié)果說(shuō)明,瑞咯啶在降低血乳酸水平升高方面優(yōu)于乳酸林格液。

3.3.2 堿剩余

堿剩余作為血?dú)夥治鲋幸豁?xiàng)檢測(cè)指標(biāo)，不受呼吸性因素影響，代謝性酸中毒時(shí)，堿剩余負(fù)值增加。《2007：嚴(yán)重床上出血的處理——?dú)W洲指南》[13]指出堿剩余在組織低灌注乳酸無(wú)氧代謝產(chǎn)物水平升高，可以作為間接評(píng)估組織灌注不足引起的酸中毒嚴(yán)重程度及持續(xù)時(shí)間的獨(dú)立指標(biāo)。同時(shí)，作為預(yù)測(cè)患者病死率的指標(biāo)堿剩余較pH值更好，就診時(shí)堿剩余與休克程度、病死率有顯著相關(guān)性[13]。其機(jī)制可能是因?yàn)閲?yán)重膿毒癥患者因感染損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，微血栓形成，造成微循環(huán)障礙、組織缺氧，形成氧債，導(dǎo)致堿剩余降低[14]。本研究結(jié)果顯示，瑞咯啶用于液體復(fù)蘇后乳酸水平、堿剩余均有明顯好轉(zhuǎn)，說(shuō)明瑞咯啶能改善ICU中膿毒性休克患者的疾病嚴(yán)重程度。其機(jī)制與瑞咯啶能改善微循環(huán)、組織氧供、器官功能和患者全身失控性炎癥反應(yīng)有關(guān)。本研究中2組的堿剩余比較未見(jiàn)差異，且2組均隨著復(fù)蘇時(shí)間的延長(zhǎng)而上升，但使用瑞咯啶用于液體復(fù)蘇的患者上升更明顯，其原因有待進(jìn)一步研究。

總之，用于液體復(fù)蘇能顯著降低膿毒性休克血乳酸水平，較乳酸林格液更適合作為膿毒性休克患者液體復(fù)蘇的選擇。

致謝：東方肝膽外科醫(yī)院20例病例資料由東方肝膽外科醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科搜集提供，特此致謝！