張華貞，劉 鵬，王俊錄，李可爽

(河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院腎內(nèi)科，河南 三門峽 472000)

腎性貧血是血液透析患者進(jìn)行血液透析治療時出現(xiàn)的主要并發(fā)癥之一，促紅細(xì)胞生成素水平的變化是引起貧血的首要原因[1]。國內(nèi)外目前臨床采用皮下注射促紅細(xì)胞生成素(EPO)并聯(lián)合鐵劑治療，認(rèn)為該方案在短時間內(nèi)能有效糾正腎性貧血，但部分患者的效果并不理想，甚至出現(xiàn)EPO抵抗及機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)的增加，出現(xiàn)頑固性血壓升高等不良反應(yīng)[2]。有研究[3-4]表明，左卡尼汀的抗氧化作用參與了保護(hù)紅細(xì)胞的功能。為此，本研究在促紅細(xì)胞生成素(EPO)及蔗糖鐵治療腎性貧血基礎(chǔ)上加用左卡尼汀，探討其應(yīng)用效果及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年3月至2017年6月河南科技大學(xué)附屬三門峽市中心醫(yī)院收治的已確診為尿毒癥需行血液透析治療的腎性貧血患者108例，男65例、女43例，平均年齡(50.6±23.7)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：1)維持性血液透析患者；2)透析至少3個月以上，每周3次；3)年齡≥18歲；4)血紅蛋白(Hb)<90 g·L-1，鐵蛋白(SF)<300 μg·L-1；5)2周內(nèi)未使用過任何鐵劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)對鐵劑過敏者；2)3個月之內(nèi)有輸血史；3)有重度心衰，肝功不全，糖尿病，嚴(yán)重感染，惡性腫瘤，及嚴(yán)重營養(yǎng)不良(白蛋白<25 g·L-1)患者；4)妊娠或哺乳期婦女。

將108例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組54例和治療組54例，2組患者的性別、年齡及病情等資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法

2組均在常規(guī)維持血液透析治療的基礎(chǔ)上給予重組人促紅細(xì)胞生成素注射液(EPO，沈陽三生制藥股份有限公司，規(guī)格：4000 U·支-1)和蔗糖鐵(南京恒生制藥有限公司，規(guī)格：100 mg：5 mL)治療。患者血液透析2 次·周-1，每次持續(xù)時間不少于4 h，所有患者治療期間補(bǔ)充葉酸和維生素B12等造血原料。EPO于透析下機(jī)時給予患者100～150 U·kg-1·周-1，分2次皮下注射；每次透析即將結(jié)束前，于透析管路靜脈端注射蔗糖鐵100 mg，直到SF>200 μg·L-1或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(TSAT)>20%。治療組在此基礎(chǔ)上于每次透析結(jié)束后緩慢靜脈注射左卡尼汀(瑞陽制藥有限公司，1 g左卡尼汀溶于0.9%氯化鈉注射液)10 mL。治療前及治療后的每隔4周抽血檢查血常規(guī)，當(dāng)Hb>100 g·L-1、紅細(xì)胞壓積(Hct)>30%時，EPO在原有基礎(chǔ)上減量25%～50%繼續(xù)維持應(yīng)用，共觀察24周。

1.3 觀察指標(biāo)與療效標(biāo)準(zhǔn)

比較2組治療總有效率及治療前與治療12、24周后貧血指標(biāo)(包括Hb、Hct、SF及TSAT等)和氧化應(yīng)激指標(biāo)[丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等]變化情況，觀察2組治療期間高血壓發(fā)生情況。

臨床療效標(biāo)準(zhǔn)[5]：顯效為Hb上升≥30 g·L-1或Hct上升≥10%，或Hb達(dá)120 g·L-1或Hct達(dá)35%；有效為Hb上升≥15 g·L-1或Hct上升≥5%或Hb達(dá)100 g·L-1或Hct達(dá)30%；無效為Hb上升<15 g·L-1，且Hct<5%或Hb、Hct無改變。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較

治療組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(88.89%比72.22%，χ2=4.788、P=0.029)，見表1。

表1 2組臨床療效比較 例

*P=0.029(χ2=4.788)與對照組比較。

2.2 貧血指標(biāo)比較

2組治療前Hb、Hct、SF、TSAT水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療12、24周后Hb、Hct、SF、TSAT水平均較治療前顯著升高(P<0.05或P<0.01)，且治療組升高較對照組更為顯著(P<0.05或P<0.01)，見表2。

表2 2組治療前后貧血指標(biāo)比較 ±s

*P<0.05，**P<0.01與對照組同時間比較；△P<0.05，△△P<0.01與同組治療前比較。

2.3 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2組治療前MDA、SOD、GSH-Px水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療組治療12、24周后SOD、GSH-Px水平均較治療前顯著升高(P<0.05)，MDA均較治療前顯著降低(P<0.05或P<0.01)；對照組治療12、24周后MDA、SOD、GSH-Px水平與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后MDA、SOD、GSH-Px水平比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 2組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 ±s

*P<0.05，**P<0.01與對照組同時間比較；△P<0.05，△△P<0.01與同組治療前比較。

2.4 高血壓發(fā)生率比較

治療組治療期間發(fā)生高血壓4例，高血壓發(fā)生率為7.40%，對照組發(fā)生高血壓17例，高血壓發(fā)生率為31.48%，2組高血壓發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。

3 討論

腎性貧血是終末期腎病維持性血液透析患者腎臟疾病常見的并發(fā)癥之一，由多種病因所致，內(nèi)源性EPO分泌不足是造成腎性貧血的主要原因，EPO的使用可以促進(jìn)骨髓造血，使貧血的病理狀態(tài)得以糾正[6]，但仍有部分患者達(dá)不到理想效果，需要增加EPO用量，即出現(xiàn)EPO抵抗[7]，效果不佳。在患者血透過程中，體內(nèi)氧化應(yīng)激產(chǎn)物和炎癥介質(zhì)的生成直接抑制了EPO的生成，與體內(nèi)EPO的含量下降密切相關(guān)，因此，抗氧化和抗炎的治療是改善腎性貧血的重點(diǎn)。有研究[8]報道左卡尼汀的缺乏與EPO抵抗有關(guān)。本研究通過對54例血液透析的腎性貧血患者應(yīng)用左卡尼汀進(jìn)行治療，旨在探討采用左卡尼汀聯(lián)合促紅細(xì)胞生成素及蔗糖鐵治療腎性貧血的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。治療12和24周后，2組Hb、Hct、SF和TSAT等指標(biāo)與治療前比較均明顯升高(均P<0.05)，但治療24周后，治療組的Hb、Hct、SF和TSAT與對照組相比增加更為顯著(均P<0.05)。表明左卡尼汀可以糾正腎性貧血以及減輕EPO抵抗，有效地改善紅細(xì)胞變形性和膜穩(wěn)定性。因左卡尼汀稱為左旋肉堿，是在機(jī)體組織內(nèi)普遍存在的一種脂肪代謝所需的特殊氨基酸，是參與體內(nèi)物質(zhì)和能量代謝調(diào)控的重要的小分子活性物質(zhì)，在肉毒堿生物代謝的過程中產(chǎn)生[9]，尿毒癥患者一方面體內(nèi)左卡尼汀生成減少，另一方面血液透析過程還使左卡尼汀大量丟失，致使患者體內(nèi)左卡尼汀的含量顯著減少，同時在使用EPO治療過程中大量消耗了體內(nèi)的左卡尼汀，這都導(dǎo)致紅細(xì)胞滲透脆性增加，生存時間縮短。本研究在EPO和蔗糖鐵聯(lián)合治療腎性貧血的基礎(chǔ)上，增加了左卡尼汀的使用，彌補(bǔ)了體內(nèi)左卡尼汀的不足。一方面左卡尼汀的使用可減少紅細(xì)胞長鏈酰基肉堿的積聚，增加紅細(xì)胞對不同類型應(yīng)激的抵抗，能夠促進(jìn)清蛋白合成，降低了紅細(xì)胞的脆性，提高膜穩(wěn)定性，增加血細(xì)胞的比容，延長其壽命。另一方面，機(jī)體在血氧不足的情況下長鏈脂肪酸在線粒體內(nèi)大量堆積，有文獻(xiàn)[10-11]報道左卡尼汀還能將長鏈脂肪酸載入線粒體內(nèi)使其氧化磷酸化，使能量代謝最終得以改善，脂肪酸代謝障礙恢復(fù)正常，參與機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，防止脂質(zhì)過氧化的發(fā)生?？傊?，左卡尼汀通過對骨髓紅系祖細(xì)胞的作用，提高EPO的臨床效果，本研究的結(jié)果和多數(shù)文獻(xiàn)[12-13]報道是一致的。

臨床研究[14-15]證明靜脈注射蔗糖鐵對治療腎性貧血效果明顯，適用于口服鐵劑不能耐受的患者，但蔗糖鐵靜脈注射會誘發(fā)血液透析患者產(chǎn)生氧化應(yīng)激物質(zhì)，可能導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生率增加，但也有認(rèn)為EPO使用量的增加也可導(dǎo)致高血壓不良反應(yīng)的增加[16]。氧化應(yīng)激產(chǎn)生的大量自由基，造成細(xì)胞結(jié)構(gòu)中多種成分發(fā)生氧化[17]，引起細(xì)胞大分子有機(jī)物變性，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，因此抗氧化干預(yù)對血液透析患者是非常重要的。本研究結(jié)果表明，治療組患者治療12周及24周時血清中應(yīng)激反應(yīng)指標(biāo)MDA顯著低于對照組(P<0.01)，SOD和GSH-Px含量均顯著高于對照組(均P<0.05)，這表明加用左卡尼汀能減少血液透析過程中氧化產(chǎn)物的生成，可起到抗氧化干預(yù)的作用，可改善靜脈鐵劑誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。本研究還證實(shí)了治療組高血壓的發(fā)生率(7.40%)顯著低于對照組(31.48%)(P<0.01)。這可能與EPO的使用量有關(guān)，但左卡尼汀是否能減少EPO的用量，由于本研究樣本量少，研究時間短，該結(jié)果本研究中并未得以證實(shí)，尚需要大樣本試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，左卡尼汀對蔗糖鐵導(dǎo)致的尿毒癥并腎性貧血患者的氧化應(yīng)激的干預(yù)作用效果顯著，是左卡尼汀改善EPO分子抵抗的可能途徑，可提高腎性貧血的治療效果，降低高血壓的發(fā)生率。