孫斯雯，劉曉燕

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，河北承德 067000）

周圍神經(jīng)病變(diagnosisperipheral neuropathy，DPN)是糖尿病在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中常見的并發(fā)癥。有文獻報道[1]，預(yù)計到2040年，全世界糖尿病患者將會超過6.4億，且患有DPN的患者將高達30%～50%。DPN起病比較隱匿，且臨床表現(xiàn)多樣，很難盡早發(fā)現(xiàn)，而糖尿病患者確診DPN后，3年生存率僅約為53%[2]，可見DPN嚴重影響了患者的生存質(zhì)量。深入研究DPN的發(fā)病機制和治療手段，對推動臨床診斷與防治進程具有積極的意義。本文就有關(guān)DPN的發(fā)病機制及診治研究進展綜述如下。

1 DPN的發(fā)病機制

1.1 高血糖 長期高血糖狀態(tài)可以導(dǎo)致多元醇通路的亢進，是DPN發(fā)病的主要因素之一。⑴多元醇通路亢進時可產(chǎn)生大量的山梨醇和果糖，山梨醇不易透過細胞膜，而果糖又很少進一步代謝，以致山梨醇和果糖在神經(jīng)細胞內(nèi)堆積，導(dǎo)致滲透壓明顯升高，進而神經(jīng)細胞腫脹、變性，甚至壞死，最后，神經(jīng)纖維節(jié)段性脫髓鞘，從而導(dǎo)致DPN的發(fā)生。⑵山梨醇生成不僅消耗了大量的NADPH，而且使神經(jīng)細胞內(nèi)的肌醇大量丟失，導(dǎo)致神經(jīng)纖維傳導(dǎo)速度減慢，從而加速了DPN的進展[3]。此外，高血糖狀態(tài)下還可導(dǎo)致糖基化終產(chǎn)物（AGEs）的大量生成，且生成的數(shù)量與葡萄糖的濃度呈正相關(guān)[4]。在神經(jīng)系統(tǒng)中，經(jīng)AGEs修飾過的蛋白會發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能上的改變，進而對神經(jīng)細胞造成損傷，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能的缺失，促進了DPN的發(fā)生發(fā)展[5]。AGEs與其受體結(jié)合后，可激活并誘發(fā)一系列促炎、促凝血反應(yīng)，微血管通透性增加，基底膜增厚，微血管功能發(fā)生改變，使神經(jīng)組織缺血缺氧，最終導(dǎo)致DPN[6-7]。

1.2 微血管病變 在高血糖基礎(chǔ)上，多因素相互影響，周圍神經(jīng)內(nèi)微血管逐漸出現(xiàn)形態(tài)結(jié)構(gòu)和功能的變化，病變特點主要表現(xiàn)為微血管壁基底膜增厚、通透性增加、舒張功能障礙，以及血液流變學(xué)變化（血液流動性減慢及黏稠度增加等）[8]。微血管舒張功能障礙及血液流變學(xué)的變化都能引起微血管血流阻力增加，導(dǎo)致神經(jīng)組織低灌注，最終導(dǎo)致神經(jīng)功能異常。此外，微血管通透性增加還可以導(dǎo)致高糖、凝血酶等有害化學(xué)物質(zhì)的滲漏，直接造成神經(jīng)元及神經(jīng)膜細胞的破壞，導(dǎo)致神經(jīng)脫髓鞘；血管通透性增加還可以使細胞外液增多，長時間的水腫可造成神經(jīng)的直接壓迫，加重神經(jīng)組織的缺血缺氧，加速了DPN的進展。

1.3 脂質(zhì)代謝紊亂 糖尿病時，胰島素相對或絕對缺乏可導(dǎo)致血脂代謝紊亂，大量的游離脂肪酸(FFA)直接抑制神經(jīng)肽(如P物質(zhì))等的合成或釋放，從而對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生直接毒性作用，引起神經(jīng)組織缺血、缺氧，可能是導(dǎo)致DPN的原因之一[9]。此外，長期的高血糖狀態(tài)還可以導(dǎo)致γ-亞麻酸轉(zhuǎn)化障礙。γ-亞麻酸是神經(jīng)膜中磷脂的主要組成成分，在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為花生四烯酸和前列腺素，對于神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)和神經(jīng)組織血流的維持具有重要作用[10]。因此，γ-亞麻酸轉(zhuǎn)化障礙直接加速了DPN的進程。Wiggin等[11]研究DPN患者神經(jīng)纖維密度時發(fā)現(xiàn)，甘油三酯水平升高，使神經(jīng)纖維密度降低，傳導(dǎo)速度減慢，亦表明脂代謝異常參與了DPN的發(fā)生發(fā)展。

1.4 氧化應(yīng)激損傷 Vincent等[12]研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元浸潤在高糖狀態(tài)下2小時就會發(fā)生強烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)。氧化應(yīng)激可產(chǎn)生大量的活性氧自由基(ROS)和活性氮自由基(RNS)，二者可以損傷蛋白質(zhì)、核酸等生物大分子，影響細胞能量代謝。另外，ROS幾乎參與所有細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，誘使信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常，造成軸突變性和死亡及神經(jīng)纖維功能的減退、缺失[13-14]。因此，氧化應(yīng)激的損傷與DPN的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1.5 其它 目前，自身免疫損傷及神經(jīng)營養(yǎng)障礙也被認為與DPN的發(fā)生有關(guān)。Vinik[15]曾經(jīng)報道，在糖尿病患者腦脊液中存在單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷脂（GM1）抗體，154例DPN患者中有12%呈抗GM1抗體陽性，并認為其與遠端對稱性、多發(fā)性神經(jīng)病變有關(guān)。此外，有研究表明[16]，以抗GM1抗體為代表的自身抗體，具有調(diào)節(jié)軸突再生、幫助神經(jīng)修復(fù)等作用，由此可以延緩DPN的發(fā)生。這些都提示自身免疫因素參與了DPN的發(fā)生發(fā)展。神經(jīng)營養(yǎng)因子（如神經(jīng)生長因子、胰島素生長因子等）的缺乏，可使神經(jīng)的生理功能受到影響，或影響神經(jīng)纖維的修復(fù)再生能力，并可使軸索發(fā)生營養(yǎng)障礙，最終導(dǎo)致DPN的發(fā)生[17]。

2 DPN的診斷標準與篩查方法

2.1 DPN診斷標準 依據(jù)2013年版中國2型糖尿病防治指南的診斷標準：（1）明確的糖尿病病史。（2）診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變。（3）臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符。（4）有臨床癥狀（疼痛、麻木、感覺異常等）者，5項檢查（踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺）中任意1項異常；無臨床癥狀者，5項檢查中任意2項異常，臨床診斷為DPN。如根據(jù)以上檢查仍不能確診，需要進行鑒別診斷的患者，可做神經(jīng)肌電圖檢查。排除診斷：需排除其它病因引起的神經(jīng)病變，如頸腰椎病變（神經(jīng)根壓迫、椎管狹窄、頸腰椎退行性變）、腦梗死、格林-巴利綜合征，排除嚴重動靜脈血管性病變（靜脈栓塞、淋巴管炎）等。此外，尚需鑒別藥物尤其是化療藥物引起的神經(jīng)毒性作用，以及腎功能不全引起的代謝毒物對神經(jīng)的損傷。

2.2 DPN臨床評分方法 DPN的臨床癥狀多為主觀感覺，患者難以清晰描述。為量化和評估DPN的嚴重程度，臨床上出現(xiàn)了一些簡便的評分方法，從最早的NDS評分、MNSI評分到現(xiàn)在的DNE、DNS評分及多倫多CSS評分。上述評分方法通過詢問患者下肢是否出現(xiàn)麻木、疼痛，對外界刺激是否存在感覺異常，或是根據(jù)足外觀是否異常(畸形、皮膚干燥、胼胝、感染、潰瘍)等進行評價，并按嚴重程度分級進行評分，以便更準確地評估DPN。

2.3 感覺檢查方法 DPN的篩查目前更多采用感覺檢查方法（EST），常用的EST包括10g尼龍絲壓力感覺檢查、40g針頭刺痛覺檢查、溫度覺檢查、振動感覺閾值等檢查。上述檢查通過對患者雙下肢皮膚進行外界刺激，并根據(jù)患者的敏感程度，篩查糖尿病患者足部的感覺功能，方法簡便、經(jīng)濟，患者無不適感，可反復(fù)操作，目前廣泛應(yīng)用于臨床。

2.4 電生理檢測 神經(jīng)電生理檢測包括：神經(jīng)傳導(dǎo)速度、瞬目反射、腦干聽覺電位的誘發(fā)等檢查。目前，神經(jīng)傳導(dǎo)功能檢查是臨床診斷DPN的金標準，可通過檢測周圍神經(jīng)傳導(dǎo)電信號的能力，評估周圍神經(jīng)的功能狀態(tài)，但存在耗時長、費用高、患者配合性差等不足[18]。

2.5 神經(jīng)纖維形態(tài)學(xué)檢查方法 近年研究表明，神經(jīng)纖維活檢、眼角膜神經(jīng)密度檢測等手段更具有直觀性，且能重復(fù)檢測，可作為DPN早期診斷的敏感指標[19-20]。但上述檢查手段為侵入性，且只反映某一時刻、某一根神經(jīng)的某一個位點的信息，不能反映完整的神經(jīng)反射環(huán)路的功能，因此，在臨床中的應(yīng)用比較少，有待進一步研究驗證。

2.6 影像學(xué)檢查方法 超聲、MRI均能較清晰地顯示病變神經(jīng)的結(jié)構(gòu)、走行，但檢查費用較高，操作困難，技術(shù)要求高，是否適用于DPN檢查還需進一步研究。

2.7 血清學(xué)標記物 有文獻報道[21]，胱抑素C、維生素D、轉(zhuǎn)化生長因子β1、S-100B蛋白等血清標志物均與DPN有關(guān)，但目前尚無統(tǒng)一意見。尋找簡單、靈敏度高的血清標志物需要更多的實驗研究，也是目前研究的另一個新方向。

3 DPN的預(yù)防與治療

3.1 預(yù)防 去除危險因素，包括戒煙、戒酒，合理飲食，控制血壓、血脂，以及禁用神經(jīng)損害的藥物，都是預(yù)防DPN發(fā)生的關(guān)鍵；其次，應(yīng)定期進行篩查及病情評價，對于糖尿病病程長或合并眼底病變、腎病等微血管并發(fā)癥患者，應(yīng)每3～6個月篩查一次。

3.2 西藥治療

3.2.1 神經(jīng)營養(yǎng)藥物：目前，臨床上最常應(yīng)用的神經(jīng)營養(yǎng)藥物為甲鈷胺，它是一種內(nèi)源性輔酶B12，通過增強神經(jīng)細胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)和磷脂的合成，刺激軸突再生，促進神經(jīng)修復(fù)，進而改善DPN癥狀。此外，神經(jīng)營養(yǎng)藥物還包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、肌醇、神經(jīng)節(jié)苷酯(GS)和亞麻酸等，對DPN的治療也有一定的效果。

3.2.2 抗氧化藥物：抗氧化藥物通過清除體內(nèi)大量氧自由基，加快神經(jīng)傳導(dǎo)，使神經(jīng)功能損傷得到改善[22]。目前，抗氧化藥物已被國內(nèi)外公認為是治療DPN的一線藥物，臨床上廣泛應(yīng)用的藥物為硫辛酸、依達拉奉等。

3.2.3 拮抗醛糖還原酶藥物：醛糖還原酶抑制劑，如依帕司他、托瑞司他、菲達瑞斯等，通過可逆性抑制醛糖還原酶在多元醇通路中限速酶的作用，有效阻止山梨醇和果糖在神經(jīng)組織內(nèi)的沉積，避免因神經(jīng)細胞腫脹、壞死而導(dǎo)致神經(jīng)纖維節(jié)段性脫髓鞘，從而改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[23]。近年來，醛糖還原酶抑制劑已成為受到廣泛關(guān)注的治療DPN的重要藥物。

3.2.4 改善微循環(huán)藥物：臨床可應(yīng)用抗血小板聚集的藥物（雙嘧達莫、阿司匹林等），并聯(lián)合應(yīng)用擴血管藥物（α受體阻滯藥、Ca拮抗劑等），通過擴張血管、降低血液黏稠度、抗血小板聚集，從而提高神經(jīng)細胞的血供及氧供，對DPN有確切的療效[24]。

3.2.5 拮抗糖基化終末產(chǎn)物藥物：糖基化終末產(chǎn)物抑制劑可抑制神經(jīng)內(nèi)糖基化終末產(chǎn)物生成與聚集，改善神經(jīng)微血管的有效血流量與完整性。目前，代表藥物有苯磷硫胺、C肽、蛋白激酶C抑制劑等，但仍處在實驗階段，需要在機制上進行更加深入的研究。

3.3 中醫(yī)藥治療 中醫(yī)認為DPN屬“痹癥”、“痿癥”范疇，瘀血阻絡(luò)是導(dǎo)致DPN的重要因素，因此，在治療上多用益氣補血、活血化瘀、通絡(luò)止痛等藥物，如消痹通絡(luò)湯、化痰通絡(luò)湯、溫陽活血湯等。有文獻報道[25]，中藥與西藥結(jié)合治療DPN有疊加作用，能提高DPN的治療效果。此外，中藥熏洗能充分發(fā)揮中醫(yī)外治的特色，皮膚在熱藥液的作用下，毛孔張開，藥物由孔竅直接吸收入體內(nèi)，具有改善微循環(huán)、營養(yǎng)神經(jīng)及促進局部代謝的功效，從而調(diào)理氣血、暢達經(jīng)絡(luò)，改善DPN的癥狀。針灸、穴位按摩、穴位敷貼等綜合療法的應(yīng)用，在消除DPN患者臨床癥狀和體征的同時，還可改善DPN患者的微循環(huán)，提高療效[26]。近年來，中醫(yī)對DPN的治療取得了一定的進展，因具有肝腎毒副作用小、不增加患者的痛苦、費用低廉等優(yōu)點，逐漸被廣泛應(yīng)用。

3.4 外科手術(shù) 我國學(xué)者通過周圍神經(jīng)減壓術(shù)治療DPN，尤其適合感覺到手足麻木，或刺痛時間較短，不能控制某些手足肌肉運動，或行走不能保持平衡的DPN患者[27]。周圍神經(jīng)減壓術(shù)具有療效好、損傷小的特點，已成為治療DPN外科首選治療方案。

3.5 運動療法 DPN患者根據(jù)自己的愛好和病情特點，可選擇有氧運動方式，如慢走、慢跑、太極拳等。患者通過有氧運動可以增加熱量消耗，起到降低血糖、減輕體重的作用；其次，合理的有氧運動可以促進血液循環(huán)，促進神經(jīng)營養(yǎng)血管內(nèi)血流量的增加，恢復(fù)周圍神經(jīng)能量消耗的通路，保證神經(jīng)纖維的再生，從而改善DPN。

3.6 心理療法 通過向患者介紹成功經(jīng)驗，緩解患者的情緒障礙、壓力和應(yīng)激，提高患者戰(zhàn)勝疾病的信心和對后續(xù)治療的依從性，有利于血糖的平穩(wěn)控制，提高機體免疫力，延緩DPN的進展。

4 小結(jié)

綜上所述，DPN的發(fā)病機制較為復(fù)雜，是多方面因素共同作用的結(jié)果，包括高血糖狀態(tài)、微血管病變、氧化應(yīng)激、自身免疫因素、脂代謝異常、神經(jīng)營養(yǎng)障礙等。目前，關(guān)于DPN的診斷仍缺乏統(tǒng)一公認的標準，主要采用感覺檢查、電生理檢測、神經(jīng)纖維形態(tài)學(xué)檢查及影像學(xué)等方法進行診斷。在治療上，除了常規(guī)控制血糖、降血壓和血脂、飲食調(diào)控和運動療法等外，中西醫(yī)藥物治療及外科手術(shù)的介入也得到較廣泛應(yīng)用，并取得了一定的治療效果。近年來的深入研究為DPN的診斷和治療提供了新的靶點，從發(fā)病機制入手，探尋新的篩查手段及綜合治療新方法，是進一步研究的方向。

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