李 靜，王 博，竇志杰

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

隨著影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，近年來(lái)腦小血管病(cerebral small vessel disease，CSVD)逐漸受到重視。CSVD是指由于各種原因影響腦內(nèi)小動(dòng)脈、微動(dòng)脈、毛細(xì)血管、微靜脈和小靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像、病理綜合征[1]，但發(fā)病機(jī)制尚不明確，可能與小動(dòng)脈硬化及由之引起的缺血有關(guān)[2-3]，而腦動(dòng)脈硬化的發(fā)生與凝血機(jī)制及纖溶系統(tǒng)密切相關(guān)[4]。本研究旨在探討CSVD及其不同亞型患者纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體水平的變化及意義，以期為CSVD的防控與診治提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及標(biāo)準(zhǔn) 承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年12月-2017年5月住院CSVD患者134例，其中男77例、女57例，年齡40歲～87歲，平均（62.96±9.95）歲。經(jīng)頭顱磁共振平掃（MRI）確診，其中腔隙性梗死（LI）40例、腦白質(zhì)病變（WML）44例、LI合并WML 50例。診斷參照CSVD的影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，且均經(jīng)頭顱動(dòng)脈磁共振成像（MRA）排除顱內(nèi)(外)大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄或閉塞：LI，直徑3mm～l5mm的MRI T2高信號(hào)病灶；WML，腦室周圍或皮質(zhì)下腦白質(zhì)斑點(diǎn)或斑片狀改變，MRI T1呈等或低信號(hào)，T2或T2-FLAIR序列上呈高信號(hào)病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：采血前1周服用影響凝血及纖溶的藥物；各種有明確病因的白質(zhì)改變；除外腦出血、肺血栓栓塞癥、腫瘤及嚴(yán)重心、肝疾病等。對(duì)照組75例，其中男38例、女37例，年齡37歲～74歲，平均（58.95±8.93）歲，對(duì)照組受試者無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀及體征，MRI檢查無(wú)異常改變。

1.2 指標(biāo)檢查 所有研究對(duì)象均于治療前(對(duì)照組體檢時(shí)）清晨靜息空腹時(shí)采集肘靜脈血后分離血漿，采用雙抗體夾心法測(cè)定D-二聚體含量，采用法國(guó)STAGO公司產(chǎn)STA-COMPACT型全自動(dòng)血凝儀測(cè)定FIB含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以（±s）表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)；危險(xiǎn)因素分析采用多因素Logistic回歸分析，計(jì)算95%可信區(qū)間(CI)和OR值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 CSVD組與對(duì)照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較 CSVD組年齡、高血壓比例、FIB水平、D-二聚體水平均明顯高于對(duì)照組，組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1：

表1 CSVD組與對(duì)照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較

2.2 CSVD各亞組與對(duì)照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較 LI組、WML組、LI合并WML組高血壓比例、FIB水平、D-二聚體水平均明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），但各亞型間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；LI合并WML組年齡明顯高于對(duì)照組、LI組和WML組（P＜0.05）。見(jiàn)表2：

表2 CSVD各亞組與對(duì)照組年齡、血壓、FIB和D-二聚體水平比較

2.3 CSVD危險(xiǎn)因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，在校正混雜因素后，F(xiàn)IB、D-二聚體為CSVD的危險(xiǎn)因素(P＜0.05)。FIB、D-二聚體每升高1個(gè)單位，發(fā)生CSVD的風(fēng)險(xiǎn)分別升高0.964、5.468倍。見(jiàn)表3：

表3 CSVD危險(xiǎn)因素分析（Logistic回歸分析結(jié)果）

2.4 CSVD各亞型危險(xiǎn)因素分析 Logistic回歸分析結(jié)果顯示，D-二聚體為L(zhǎng)I、WML、LI合并WML的危險(xiǎn)因素，F(xiàn)IB為L(zhǎng)I、LI合并WML的危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見(jiàn)表4：

表4 CSVD各亞型危險(xiǎn)因素分析（Logistic回歸分析結(jié)果）

3 討論

盡管目前CSVD具體的發(fā)病機(jī)制尚無(wú)定論，但低灌注致缺血損傷被認(rèn)為與CSVD的發(fā)生密切相關(guān)。高血壓或血管炎癥等因素引起慢性、進(jìn)行性的局部甚至是彌漫性亞臨床缺血，此階段沒(méi)有臨床癥狀，MRI顯示為WML；當(dāng)腦的小血管病進(jìn)一步發(fā)展破壞血腦屏障，造成局部炎性反應(yīng)，導(dǎo)致嚴(yán)重的局部缺血，MRI顯示出LI[1]。CSVD早期僅影像學(xué)可發(fā)現(xiàn)病灶，臨床癥狀輕微甚至無(wú)癥狀，發(fā)現(xiàn)時(shí)往往已進(jìn)展為嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙甚至癡呆[5]。文獻(xiàn)報(bào)道，在所有癡呆中45%由CSVD導(dǎo)致[6]。因此，探索與CSVD進(jìn)展密切相關(guān)的生物標(biāo)志物對(duì)CSVD的早期診治及癡呆的防治具有重要意義。

FIB是肝細(xì)胞合成的具有凝血功能的蛋白質(zhì)，在凝血酶的作用下生成纖維蛋白單體，后者在凝血因子Ⅻ及鈣離子的共同參與下轉(zhuǎn)化成相互交織的纖維蛋白細(xì)絲，在血栓形成過(guò)程中起關(guān)鍵作用。Kimura等[7]的研究提示，缺血介導(dǎo)炎癥反應(yīng)引起的內(nèi)皮細(xì)胞損傷是CSVD發(fā)生的機(jī)制之一；FIB作為血漿黏度的決定因素，其水平升高可導(dǎo)致高凝狀態(tài)，嚴(yán)重影響微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)，與LI的發(fā)生存在密切關(guān)系[8]；Wiseman等[9]進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，LI慢性期患者血漿FIB顯著高于正常對(duì)照組。本研究結(jié)果亦證實(shí)，CSVD及其各亞型患者FIB水平明顯高于對(duì)照組，且FIB是CSVD、LI、LI合并WML的危險(xiǎn)因素，說(shuō)明FIB與CSVD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，提示臨床可通過(guò)降低FIB水平預(yù)防或延緩CSVD病情的進(jìn)展；且本研究結(jié)果未發(fā)現(xiàn)FIB是VML的危險(xiǎn)因素，與其他文獻(xiàn)報(bào)道一致[10]。

D-二聚體來(lái)源于纖溶酶溶解的交聯(lián)纖維蛋白凝塊，主要反映纖維蛋白溶解功能，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的特異性分子標(biāo)志物，其血漿水平升高對(duì)診斷血栓性疾病斷具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，CSVD及其各亞型患者D-二聚體水平明顯高于對(duì)照組，并且D-二聚體是CSVD、LI、VML、LI合并VML的危險(xiǎn)因素，提示D-二聚體亦與CSVD及其各亞型的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。

綜上所述，F(xiàn)IB、D-二聚體作為CSVD的危險(xiǎn)因素，參與了CSVD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。盡管目前關(guān)于CSVD生物標(biāo)志物的研究很多，但由于研究的異質(zhì)性，很難得出統(tǒng)一和肯定的結(jié)論，CSVD及其各亞型的生物標(biāo)志物仍需聯(lián)合多中心、大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。

【參考文獻(xiàn)】

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