周燕，王曉明

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)伴認(rèn)知障礙患者腦改變主要包括腦萎縮、腦微血管病變、腦血流量改變、腦白質(zhì)病變等[1]。早期關(guān)于T2DM患者腦改變的研究主要集中于腦結(jié)構(gòu)方面，近年除了對腦結(jié)構(gòu)性改變研究的不斷深入，反映腦功能、腦代謝改變的研究也逐漸增多，且大多應(yīng)用較先進(jìn)的磁共振技術(shù)進(jìn)行腦活動及代謝等方面的監(jiān)測。筆者將對T2DM患者認(rèn)知障礙相關(guān)影像學(xué)研究現(xiàn)狀做一綜述。

1 T2DM患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)影像表現(xiàn)

1.1 腦萎縮

導(dǎo)致伴有認(rèn)知功能障礙的T2DM患者腦萎縮的主要原因為腦內(nèi)糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的累積。腦內(nèi)AGEs水平升高可以促進(jìn)細(xì)胞外淀粉樣斑塊沉積和細(xì)胞內(nèi)tau神經(jīng)元纖維纏結(jié)形成，而淀粉樣斑塊與神經(jīng)元纖維纏結(jié)對神經(jīng)元具有直接的細(xì)胞毒性作用，促進(jìn)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞氧化及減少腦血流量，從而引起腦萎縮[2]。

影像學(xué)通過基于體素的形態(tài)學(xué)分析對全腦容積及灰、白質(zhì)的體積進(jìn)行研究，已經(jīng)證實(shí)腦萎縮與執(zhí)行能力或處理速度存在相關(guān)性[3]，并發(fā)現(xiàn)T2DM患者腦萎縮速度較正常人快三倍，其中以杏仁核和海馬萎縮較為突出[4]，并且Moulton等[5]的研究認(rèn)為海馬萎縮可能是導(dǎo)致認(rèn)知損傷甚至癡呆的主要原因。然而近年來也有些研究發(fā)現(xiàn)T2DM與海馬萎縮并無明顯相關(guān)[6]，Qu等[7]研究指出T2DM患者丘腦、紋狀體萎縮更為明顯。目前關(guān)于糖尿病患者腦萎縮具體分區(qū)尚無統(tǒng)一定論，且各實(shí)驗圖像處理技術(shù)如處理精度、腦區(qū)分割方法等存在差異，并且各實(shí)驗受試者發(fā)病年齡、病程、胰島素抵抗水平等不同，可能造成上述研究結(jié)果之間的差異。上述研究成果顯示結(jié)構(gòu)性MRI可以通過對不同腦區(qū)的萎縮的量化進(jìn)而預(yù)測T2DM患者腦功能異常。?

1.2 微血管損傷

研究表明腦微血管損傷會導(dǎo)致行為能力降低和顯著認(rèn)知障礙[8]，T2DM患者由于機(jī)體內(nèi)糖脂代謝紊亂，引起毛細(xì)血管基底膜增厚、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血管舒張能力受損、血小板凝集功能障礙以及腦血管通透性增加等，最終導(dǎo)致微循環(huán)障礙[9-10]。然而微血管損傷特征并不是糖尿病所特有，微血管損傷在T2DM認(rèn)知功能障礙形成中所起作用的重要程度尚未明確[3]。關(guān)于腦微血管損傷的影像研究主要包括顯示腦微出血、腔隙性梗死、腦白質(zhì)信號改變以及血管周圍間隙增大等方面。

Cordonnier等[11]研究發(fā)現(xiàn)T2DM可導(dǎo)致非卒中人群腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)的發(fā)生率增高。熊婧彤等[12]應(yīng)用磁共振磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)技術(shù)進(jìn)一步研究證明CMBs數(shù)目與蒙特利爾認(rèn)知評估量表評測的相關(guān)腦功能區(qū)得分呈負(fù)相關(guān)。有研究顯示相對于非糖尿病患者，T2DM患者發(fā)生卒中的風(fēng)險增加一倍以上[13]。而Edwards等[14]指出腔隙性腦梗死能夠?qū)е抡J(rèn)知功能損傷，且涉及多個領(lǐng)域，但認(rèn)知功能損傷程度隨時間推移無明顯變化。此外還有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者更易發(fā)生早期的白質(zhì)高信號，血腦屏障破壞導(dǎo)致的血清成分向腦白質(zhì)滲漏以及腦白質(zhì)對于炎癥反應(yīng)的敏感性導(dǎo)致白質(zhì)損傷加劇[9]。雖然目前的研究尚存在CMBs及腔梗灶大小界定、掃描參數(shù)設(shè)置上差異等問題，但MRI技術(shù)已經(jīng)可以通過顯示及量化腦內(nèi)微血管損傷，研究其與T2DM患者認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

1.3 腦血流量改變

T2DM患者存在微血管狹窄、閉塞及通透性改變等損傷，而上述血管損傷均可引起腦血流量的改變。影像學(xué)上關(guān)于腦血流量(cerebral blood flow，CBF)與T2DM認(rèn)知功能障礙關(guān)系的研究有很多。Last等[15]采用動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling，ASL）技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者顳葉、額葉CBF下降，且與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。而Baltimore老齡化縱向研究在使用15O-water PET成像研究老年人各腦區(qū)血流量隨時間變化規(guī)律時發(fā)現(xiàn)，糖尿病是內(nèi)側(cè)額葉-前扣帶回和島狀皮質(zhì)CBF下降的獨(dú)立危險因素[16]。另有學(xué)者提出在葡萄糖耐量降低階段的受試者顳上回、眶額葉皮質(zhì)以及頂下小葉CBF降低明顯，在蒼白球、額下回和顳中回CBF顯著升高[17]。Rusinek等[18]研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者沒有明顯的靜息態(tài)腦灌注降低，但伴有胰島素抵抗的非T2DM患者與正常對照組相比，腦皮質(zhì)平均灌注下降約7.5%，原因可能是胰島素抵抗患者腦血管CO2反應(yīng)性降低，而動脈血CO2含量下降可引起血管舒張程度減弱和腦血流量的下降。Cui等[19]研究也指出T2DM患者腦灌注不足在很大程度上與胰島素抵抗水平升高和認(rèn)知功能障礙相關(guān)。由此可見，磁共振相關(guān)技術(shù)可以通過反映腦血流量的改變，進(jìn)而預(yù)測T2DM患者認(rèn)知功能障礙風(fēng)險。

1.4 腦結(jié)構(gòu)性連接改變

由于T2DM患者腦微血管損傷、腦屏障結(jié)構(gòu)破壞、功能減弱導(dǎo)致的離子紊亂，由高血糖引起的Ca2+穩(wěn)態(tài)破壞導(dǎo)致的細(xì)胞蛋白水解酶激活，以及胰島素長期不足等因素最終導(dǎo)致腦白質(zhì)發(fā)生脫髓鞘、腦細(xì)胞凋亡和神經(jīng)元DNA斷裂，表現(xiàn)為認(rèn)知功能的損害[20]。磁共振擴(kuò)散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)能夠檢測到水分子隨機(jī)運(yùn)動的大小和方向，并通過部分各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴(kuò)散率(mean diffusivity，MD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(radial diffusivity，RD)及軸向擴(kuò)散系數(shù)(axial diffusivity，AD)等參數(shù)全面反映腦白質(zhì)內(nèi)纖維束的完整性及其狀態(tài)。其中AD是軸突完整性的標(biāo)志，RD是髓鞘完整性的標(biāo)志。DTI對白質(zhì)病變具有高度敏感性，但存在部分容積效應(yīng)且不能處理非高斯擴(kuò)散[21]。當(dāng)結(jié)合腦功能成像后，DTI具有功能解剖圖的效果，在研究T2DM腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變及探討其與認(rèn)知功能障礙相關(guān)關(guān)系方面具有較高潛力。

已有研究證實(shí)T2DM全腦白質(zhì)纖維束FA值降低，且老年糖尿病患者背側(cè)前額葉皮質(zhì)、雙側(cè)海馬、右側(cè)殼核以及左側(cè)后扣帶回MD值增加[3，20]。Hsu等[22]的研究顯示雙側(cè)顳葉白質(zhì)、扣帶回、海馬旁回、右側(cè)尾狀核、雙側(cè)小腦及腦橋白質(zhì)微結(jié)構(gòu)改變與糖尿病病程有關(guān)，即軸突損傷與脫髓鞘病變程度隨疾病持續(xù)時間延長而加重。海馬旁回微結(jié)構(gòu)的完整性在糖尿病患者語言記憶障礙中起著至關(guān)重要的作用[23]。額葉和顳后纖維束MD值增加與信息處理速度降低有關(guān)，顳葉白質(zhì)連接破壞與記憶障礙有關(guān)[4]。上述研究證明磁共振DTI技術(shù)可以顯示T2DM患者各腦區(qū)腦功能改變，進(jìn)一步研究T2DM患者認(rèn)知功能障礙。

1.5 腦功能性連接改變

高血糖可以與炎癥和氧化應(yīng)激途徑相互作用，導(dǎo)致微血管病變、神經(jīng)可塑性損傷，以及胰島素不足對神經(jīng)突觸的影響，最終導(dǎo)致T2DM患者腦功能性連接損傷[24]。目前用于顯示T2DM患者認(rèn)知功能正常或受損時神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能變化的影像技術(shù)主要為血氧水平依賴性功能磁共振成像(blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging，Bold-fMRI)，fMRI可以測量局部血流動力學(xué)變化，以BOLD信號變化來反映神經(jīng)突觸活動。其中靜息態(tài)fMRI因可操作性強(qiáng)被廣泛應(yīng)用。

T2DM患者rs-fMRI表現(xiàn)為自發(fā)性大腦活動減少且主要累及默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default-mode network，DMN)，Cui等[25]應(yīng)用獨(dú)立分量分析方法，證明T2DM患者在靜息態(tài)存在DMN損傷，且與認(rèn)知障礙和胰島素抵抗水平升高有關(guān)。這與Musen等[26]的研究結(jié)果相符。另有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者枕葉和中央后回的低頻振幅和局部一致性明顯下降，且與視力障礙和感覺喪失有關(guān)[27]。此外有研究證明患者在后扣帶回和默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)之間存在連接降低，包括顳中回、額中回和額下回，且顳中回的活動與HbA1c和執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)[26，28]。Xia等[29]的研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者枕葉靜息態(tài)神經(jīng)活動減少與視覺空間功能障礙有關(guān)，顳葉活動減少與記憶及語言處理能力障礙有關(guān)以及小腦、島葉活性減少與高級認(rèn)知功能障礙相關(guān)。而Sun等[30]指出T2DM患者早期在眶額葉皮層、內(nèi)側(cè)前額葉皮層和前扣帶回中連接減少，而在枕葉、島葉、右側(cè)前額葉皮質(zhì)及后扣帶回連接增強(qiáng)，推測可能是早期代償反應(yīng)，隨疾病進(jìn)展而喪失。這些研究顯示相關(guān)腦區(qū)連接功能改變是T2DM認(rèn)知功能障礙的重要病理表現(xiàn)之一，且早于相關(guān)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)，對認(rèn)知障礙的產(chǎn)生及進(jìn)展具有一定預(yù)測作用。另外是否可以通過改變?nèi)蝿?wù)態(tài)fMRI的相關(guān)參數(shù)及運(yùn)算方法，設(shè)計合理的任務(wù)形式來實(shí)時觀察T2DM患者在相同任務(wù)條件下各個腦區(qū)的活動變化。

1.6 腦代謝改變

T2DM慢性高糖環(huán)境會造成神經(jīng)元及神經(jīng)纖維損傷，引起突觸功能受損、膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)性增生及能量代謝活動減低，這些都將導(dǎo)致腦代謝方面的改變[31-32]。目前在體檢測組織器官能量代謝的影像學(xué)方法是質(zhì)子磁共振波譜成像，可對腦組織內(nèi)多種代謝物如肌酸(Cr)、氮-乙酰天門冬氨酸(NAA)、肌醇(MI)、谷氨酸(Glu)等進(jìn)行定量分析。Cr主要反映能量存儲情況；NAA反映神經(jīng)元的完整性；MI位于星形細(xì)胞中，是髓鞘退變的產(chǎn)物；Glu可提示體內(nèi)糖代謝紊亂[31]。

近年研究發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬MI和Cr水平升高，指出左側(cè)海馬神經(jīng)元密度不變，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞密度明顯減少，并與T2DM患者的認(rèn)知障礙相關(guān)[33]。另張秋娟等[34]研究指出T2DM患者大腦后扣帶回Glu升高、NAA降低，且Glu/Cr值降低。Wu等[35]的Meta分析證實(shí)T2DM患者額葉及豆?fàn)詈薔AA/Cr值降低，并枕葉及頂葉MI/Cr值升高。上述研究顯示腦代謝變化具有區(qū)域特異性， 應(yīng)用磁共振波譜技術(shù)可以顯示腦代謝異常與T2DM認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。

2 展望

目前T2DM認(rèn)知功能障礙患者腦結(jié)構(gòu)與腦活動神經(jīng)影像學(xué)的研究有很多，主要集中在對腦各個功能區(qū)結(jié)構(gòu)、功能及代謝變化的探討，關(guān)于各腦功能區(qū)亞分區(qū)的深入研究也在逐漸進(jìn)行，研究的不斷細(xì)化更有助于對疾病病理生理的理解。但大多數(shù)研究為橫斷面研究，受試者多局限于中老年人，并且各實(shí)驗對于圖像的處理方式存在差異，大樣本的前瞻性縱向研究將會是未來的研究方向。此外影像組學(xué)等綜合性的研究方法也逐漸被人們應(yīng)用于糖尿病認(rèn)知障礙的研究中，可以結(jié)合臨床、影像及基因等因素對疾病做出更好地預(yù)測和診斷。

參考文獻(xiàn) [References]

[1]Mccrimmon RJ, Ryan CM, Frier BM. Diabetes and cognitive dysfunction. Lancet, 2012, 379(9833): 2291-2299.

[2]Moran C, Forbes JM, Beare R, et al. Type 2 diabetes, skin auto fluorescence and brain atrophy. Diabetes, 2015, 64 (1): 279-283.

[3]Biessels GJ, Reijmer YD. Brain changes underlying cognitive dysfunction in diabetes: what can we learn from MRI? Diabetes,2014, 63(7): 2244-2252.

[4]Ryan JP, Fine DF, Rosano C. Type 2 diabetes and cognitive impairment: contributions from neuroimaging. Geriatr Psychiatry Neurol, 2014, 27(1): 47-55.

[5]Moulton CD, Costafreda SG, Horton P, et al. Meta-analyses of structural regional cerebral effects in type 1 and type 2 diabetes.Brain Imaging Behav, 2015, 9(4): 651-662.

[6]Roberts RO, Knopman DS, Przybelski SA, et al. Association of type 2 diabetes with brain atrophy and cognitive impairment. Neurology,2014, 82(13): 1132-1141.

[7]Qu H, Gao JY, Li C, et al. Regional neural activity homogeneity and anatomical brain alterations in type 2 diabetes. J Clin Radiol, 2016,35(14): 512-517.

[8]Chung CC, Pimentel D, Jor'dan AJ, et al. Inflammation-associated declines in cerebral vasoreactivity and cognition in type 2 diabetes.Neurology, 2015, 85(5): 450-458.

[9]Umemura T, Kawamura T, Hotta N. Pathogenesis and neuroimaging of cerebral large and small vessel disease in type 2 diabetes:A possible link between cerebral and retinal microvascular abnormalities. J Diabetes Investig, 2017, 8 (2): 134-148.

[10]Venkat P, Chopp M, Chen J. Blood-brain barrier disruption, vascular impairment, and ischemia/Reperfusion damage in diabetic stroke. J Am Heart Assoc, 2017, 6 (6): e005819.

[11]Cordonnier C, Salman AS, Wardlaw J. Spontaneous brain microbleeds: systematic review, subgroup analyses and standards for study design and reporting. Brain, 2007, 130(8): 1988-2003.

[12]Xiong JT, Miao Q, Wu JL, et al. Correlation between cerebral microbleeds detected by susceptibility-weighted imaging and cognitive function in diabetics. Chin J Med Imaging Technol, 2015,31(12): 1792-1796.熊婧彤, 苗強(qiáng), 伍建林, 等. 磁敏感加權(quán)成像檢測糖尿病患者腦微出血及其與認(rèn)知功能的相關(guān)性. 中國醫(yī)學(xué)影像技術(shù), 2015, 31(12):1792-1796.

[13]Mu?oz-Rivas N, Méndez-Bailón M, Hernández-Barrera V, et al.Time trends in ischemic stroke among type 2 diabetic and nondiabetic patients: analysis of the spanish national hospital discharge data (2003-2012). Plos One, 2015, 10(12): e0145535.

[14]Edwards JD, Jacova C, Sepehry AA, et al. A quantitative systematic review of domain-specific cognitive impairment in lacunar stroke.Neurology, 2013, 80(3): 315-322.

[15]Last D, Alsop DC, Abduljalil AM, et a1. Global and regional effects of type 2 diabetes on brain tissue volumes and cerebral vasoreactivity. Diabetes Care, 2007, 30(5): 1193-1199.

[16]Beason-Held LL, Thambisetty M, Deib G, et al. Baseline cardiovascular risk predicts subsequent changes in resting brain function. Stroke, 2012, 43(6): 1542-1547.

[17]Thambisetty M, Beasonheld LL, An Y, et al. Impaired glucose tolerance in midlife and longitudinal changes in brain function during aging. Neurobiol Aging, 2013, 34(10): 2271-2276.

[18]Rusinek H, Ha J, Yau PL, et al. Cerebral perfusion in insulin resistance and type 2 diabetes. J Cereb Blood Flow Metab, 2015,35(1): 95-102.

[19]Cui Y, Liang X, Gu H, et al. Cerebral perfusion alterations in type 2 diabetes and its relation to insulin resistance and cognitive dysfunction. Brain Imaging Behav, 2017, 11(5): 1248-1257.

[20]Wang SC, Li C, Qu H. Progress of PWI' application in the brain damage of diabetes. Chin J Magn Reson Imaging, 2017, 8(2):155-160.王善誠, 李澄, 瞿航. 磁共振灌注加權(quán)成像在糖尿病腦損害中的應(yīng)用進(jìn)展. 磁共振成像, 2017, 8(2): 155-160.

[21]Falvey CM, Rosano C, Simonsick EM, et al. Macro- and microstructural magnetic resonance imaging indices associated with diabetes among community-dwelling older adults. Diabetes Care,2013, 36(3): 677-682.

[22]Hsu JL, Chen YL, Leu JG, et al. Microstructural white matter abnormalities in type 2 diabetes mellitus: a diffusion tensor imaging study. Neuroimage, 2012, 59(2): 1098-1105.

[23]Yau PL, Kluger A, Borod JC, et al. Neural substrates of verbal memory impairments in adults with type 2 diabetes mellitus. J Clin Exp Neuropsychol, 2014, 36(1): 74-87.

[24]Mansur RB, Cha DS, Woldeyohannes HO, et al. Diabetes mellitus and disturbances in brain connectivity: a bidirectional relationship?Neuromolecular Med, 2014, 16 (4): 658-668.

[25]Cui Y, Jiao Y, Chen HJ, et al. Aberrant functional connectivity of default-mode network in type 2 diabetes patients. Eur Radiol, 2015,25(11): 3238-3246.

[26]Musen G, Jacobson AM, Bolo NR, et al. Resting-state brain functional connectivity is altered in type 2 diabetes. Diabetes, 2012,61(9): 2375-2379.

[27]Cui Y, Jiao Y, Chen YC, et al. Altered spontaneous brain activity in type 2 diabetes: a resting-state functional MRI study. Diabetes, 2014,63(2): 749-760.

[28]Xia W, Wang S, Sun Z, et al. Altered baseline brain activity in type 2 diabetes: a resting-state fMRI study. Psychoneuroendocrinology,2013, 38(11): 2493-2501.

[29]Xia W, Chen YC, Ma J. Resting-state brain anomalies in type 2 diabete. Frontiers Aging Neurosci, 2017, 9: 14.

[30]Sun DM, Ma Y, Sun ZB, et al. Decision-making in primary onset middle-age type 2 diabetes mellitus: a BOLD-fMRI study. Sci Rep,2017, 7(1): 10246.

[31]Sinha S, Ekka M, Sharma U, et a1. Assessment of changes in brain metabolites in Indian patients with type-2 diabetes mellitus using proton magnetic resonance spectroscopy. BMC Res Notes, 2014,7(1): 1-7.

[32]Hajek T, Calkin C, Blagdon R, et a1. Type 2 diabetes mellitus: a potentially modifiable risk factor for neurochemical brain changes in bipolar disorders. Biol Psychiatry, 2015, 77(3): 295-303.

[33]Wang Y, Xu XY, Feng CH, et al. Patients with type 2 diabetes exhibit cognitive impairment with changes of metabolite concentration in the left hippocampus. Metab Brain Dis, 2015, 30(4): 1027-1034.

[34]Zhang QJ, Dai XQ, Gong Y, et al. Study of glutamate metabolite in the posterior cingulate of type 2 diabetes patients using proton magnetic resonance spectroscopy. J Pract Radiol, 2016, 32(9):1344-1347.張秋娟, 戴曉慶, 宮琰, 等. 2型糖尿病患者大腦后扣帶回谷氨酸代謝的磁共振波譜研究. 實(shí)用放射學(xué)雜志, 2016, 32(9): 1344-1347.

[35]Wu GY, Zhang Q, Wu JL, et al. Changes in cerebral metabolites in type 2 diabetes mellitus: A meta-analysis of proton magnetic resonance spectroscopy. J Clin Neurosci, 2017, 45(11): 9-13.