王欣，武文博，李竹，王濤，張?chǎng)?，青釗，張?

空間導(dǎo)航(spatial navigation)是一種包含空間感知、空間定位、空間記憶等在內(nèi)的復(fù)雜的感知與認(rèn)知過(guò)程[1]，人與許多其他動(dòng)物都依靠這種能力辨識(shí)自身位置、記憶周圍環(huán)境、選擇合適路徑，其神經(jīng)機(jī)制的探索一直是神經(jīng)科學(xué)的重要研究?jī)?nèi)容?？臻g導(dǎo)航能力減退可能出現(xiàn)在正常老齡化的過(guò)程中，而空間導(dǎo)航障礙常常發(fā)生在阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)病程早期，是AD起病最早的征象[2]。AD的病理變化起自內(nèi)嗅皮層(entorhinal cortex)，而網(wǎng)格細(xì)胞主要位于內(nèi)嗅皮層，且參與空間導(dǎo)航過(guò)程，因而空間導(dǎo)航神經(jīng)機(jī)制的研究，尤其是人腦網(wǎng)格細(xì)胞的研究，對(duì)于AD的早期診斷具有重要的價(jià)值。

網(wǎng)格細(xì)胞(grid cells)是一種具有獨(dú)特六邊形網(wǎng)格樣空間放電特點(diǎn)[3]的神經(jīng)元細(xì)胞。網(wǎng)格細(xì)胞自2005年被Hafting等[3]在大鼠腦中被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，又陸續(xù)被證實(shí)存在于蝙蝠[4]、猴子[5]等多種動(dòng)物，提示這可能是一種在哺乳動(dòng)物演變過(guò)程中廣泛存在的神經(jīng)元細(xì)胞。網(wǎng)格細(xì)胞能夠接收來(lái)自多種參與空間導(dǎo)航的神經(jīng)元細(xì)胞的電信號(hào)，并且是海馬位置細(xì)胞的主要信息輸入源[6]，因此在空間導(dǎo)航神經(jīng)通路中起到重要的信息樞紐作用。

近年來(lái)，Jacobs等[7]的神經(jīng)電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)直接證實(shí)了人腦中網(wǎng)格細(xì)胞的存在。而Doeller等[8]發(fā)現(xiàn)了與網(wǎng)格細(xì)胞電生理學(xué)特征相符的fMRI可見的宏觀信號(hào)，用無(wú)創(chuàng)便捷的方式檢測(cè)了其與動(dòng)物網(wǎng)格細(xì)胞相似的特點(diǎn)與功能。這體現(xiàn)了在神經(jīng)科學(xué)研究中，將細(xì)胞電生理學(xué)特性與fMRI技術(shù)相結(jié)合的優(yōu)勢(shì)，為無(wú)創(chuàng)影像學(xué)檢查運(yùn)用于認(rèn)知障礙疾病的診斷提供了更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1 網(wǎng)格細(xì)胞的電生理學(xué)研究

1.1 網(wǎng)格細(xì)胞的放電模式

Hafting等[3]的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)當(dāng)一個(gè)自由移動(dòng)的大鼠穿越一小片區(qū)域時(shí)，網(wǎng)格細(xì)胞放電明顯，將這一小片區(qū)域記錄作一個(gè)放電野(firing fields)，則所有相鄰放電野的中心峰之間距離近似相等，均分布于循環(huán)出現(xiàn)的六邊形點(diǎn)陣，僅需要少量網(wǎng)格細(xì)胞就可以構(gòu)建整個(gè)2D環(huán)境，形成一個(gè)具有60°旋轉(zhuǎn)對(duì)稱性的網(wǎng)格樣空間，即網(wǎng)格圖。

研究者們提出了一些計(jì)算模型來(lái)解釋網(wǎng)格細(xì)胞如何產(chǎn)生精確的六邊形點(diǎn)陣模型[9]，包括吸引子網(wǎng)絡(luò)模型(attractor network models)、適應(yīng)模型(attractor network models)等，其基本原理均是遠(yuǎn)程抑制和短程激活之間的動(dòng)態(tài)競(jìng)爭(zhēng)，但通過(guò)抑制性中間神經(jīng)元或個(gè)體尖峰頻率適應(yīng)等不同模式實(shí)現(xiàn)。

網(wǎng)格圖的度量屬性包括間距(spacing)，方向(orientation)和放電野大小(field size)，其中方向是指相鄰放電野中心峰的連線與參考線之間的逆時(shí)針旋轉(zhuǎn)角的大小。網(wǎng)格圖具有穩(wěn)定性，在同一環(huán)境中導(dǎo)航時(shí)網(wǎng)格圖保持不變，當(dāng)環(huán)境旋轉(zhuǎn)一定角度時(shí)，網(wǎng)格圖旋轉(zhuǎn)相同的角度以保持方向不變，當(dāng)環(huán)境擴(kuò)大時(shí)，位置野數(shù)量隨之增加而間距保持不變[10]，并且這一特點(diǎn)在黑暗條件下不受到影響。

1.2 網(wǎng)格細(xì)胞的路徑整合功能

在空間導(dǎo)航過(guò)程中讀取自身運(yùn)動(dòng)信息，并利用各空間位點(diǎn)信息進(jìn)行整合獲得到達(dá)目標(biāo)位置的路徑的過(guò)程稱為路徑整合(path integration，PI)，這是一個(gè)在運(yùn)動(dòng)中自動(dòng)和持續(xù)更新的過(guò)程。

網(wǎng)格細(xì)胞能夠形成穩(wěn)定的網(wǎng)格圖，且其路徑整合功能不依賴于環(huán)境地標(biāo)，而是基于本體運(yùn)動(dòng)線索[11]。內(nèi)嗅皮層中參與空間導(dǎo)航神經(jīng)環(huán)路的其他多種細(xì)胞也具有典型的放電模式，例如邊界細(xì)胞(border cells)在動(dòng)物靠近幾何邊界時(shí)放電明顯[12]；速度細(xì)胞(speed cells)的放電速率隨動(dòng)物運(yùn)動(dòng)速度增加而成比例增加[13]，以提供瞬時(shí)速度信息；頭向細(xì)胞(head direction cells)的放電則與動(dòng)物相對(duì)環(huán)境中地標(biāo)的方向有關(guān)[14]。這些細(xì)胞將距離和方向信息傳遞到網(wǎng)格細(xì)胞，在網(wǎng)格圖中得到整合以提供包括環(huán)境中的位置以及起止點(diǎn)距離在內(nèi)的空間信息[15]，并在動(dòng)作線索的基礎(chǔ)上不斷更新當(dāng)前位置信息[16]。

海馬位置細(xì)胞的單峰響應(yīng)和競(jìng)爭(zhēng)型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型被用于解釋如何將網(wǎng)格細(xì)胞的放電模式轉(zhuǎn)變?yōu)槲恢眉?xì)胞的空間響應(yīng)[17]，模擬了網(wǎng)格細(xì)胞的放電信息從內(nèi)嗅皮層經(jīng)過(guò)競(jìng)爭(zhēng)到齒狀回多區(qū)域激活再到海馬單區(qū)域激活、位置細(xì)胞選擇性放電的信息通路。網(wǎng)格細(xì)胞與位置細(xì)胞的作用不是單向的，大鼠海馬暫時(shí)性失活可逐漸且有選擇地引起網(wǎng)格圖的消失，這說(shuō)明海馬的興奮驅(qū)動(dòng)是網(wǎng)格圖形成和變化的先決條件[18]，網(wǎng)格圖的準(zhǔn)確與穩(wěn)定性也需要海馬反饋信息的調(diào)整和維持。

1.3 神經(jīng)電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)人類網(wǎng)格細(xì)胞的存在

在網(wǎng)格細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)之前，對(duì)于人類空間導(dǎo)航機(jī)制的神經(jīng)電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)位于海馬的神經(jīng)元在特定位置處激活，而位于海馬旁回的神經(jīng)元在特定標(biāo)識(shí)處激活[19]。近年來(lái)，為了直接證明人腦中網(wǎng)格細(xì)胞的存在，Jacobs等[7]用侵入性實(shí)驗(yàn)直接地記錄了難治性癲癇患者在完成對(duì)象-空間記憶任務(wù)的虛擬環(huán)境導(dǎo)航時(shí)的神經(jīng)元活動(dòng)，并在內(nèi)嗅皮層中發(fā)現(xiàn)了六邊形網(wǎng)格樣空間放電細(xì)胞，這說(shuō)明人類具有與大鼠等動(dòng)物相同的網(wǎng)格細(xì)胞空間編碼方式。而Miller等[20]要求腦內(nèi)植入電極的神經(jīng)外科患者在有四條相似路徑的虛擬環(huán)境中進(jìn)行導(dǎo)航，記錄發(fā)現(xiàn)內(nèi)嗅皮層的神經(jīng)元以重復(fù)的方式激活，單個(gè)細(xì)胞在多個(gè)路徑上的同一相對(duì)位置上放電，說(shuō)明這些細(xì)胞代表相對(duì)環(huán)境位置的非特異性信息，這符合網(wǎng)格細(xì)胞的放電模式，而不同于海馬位置細(xì)胞僅在特定位置處激活。

然而這些侵入性實(shí)驗(yàn)中植入電極的位置由神經(jīng)外科醫(yī)生根據(jù)不同臨床需要來(lái)確定，而非精準(zhǔn)地定位在內(nèi)嗅皮層，因此實(shí)驗(yàn)得到的網(wǎng)格細(xì)胞放電頻譜相較動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有明顯增多的干擾，且有創(chuàng)記錄方法的實(shí)驗(yàn)通常樣本量較小，不能在大規(guī)模健康人群的研究中普遍使用，使得對(duì)于人類網(wǎng)格細(xì)胞具體特性的進(jìn)一步研究受到限制。因此將無(wú)創(chuàng)的影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用于網(wǎng)格細(xì)胞的研究是十分必要的，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于空間導(dǎo)航機(jī)制的研究多運(yùn)用“計(jì)算機(jī)空間導(dǎo)航障礙測(cè)試系統(tǒng)”(AMUNETPC spatial navigation tests)[21]，此測(cè)試僅能檢測(cè)宏觀空間導(dǎo)航能力的改變，而未涉及細(xì)胞學(xué)機(jī)制的探索。

此外，盡管虛擬現(xiàn)實(shí)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多與真實(shí)世界導(dǎo)航實(shí)驗(yàn)相似的結(jié)果[9，19-20]，但在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也發(fā)現(xiàn)一些實(shí)際導(dǎo)航與虛擬導(dǎo)航的神經(jīng)活動(dòng)之間存在差異的證據(jù)[22]，因此仍然需要將虛擬現(xiàn)實(shí)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與真實(shí)世界導(dǎo)航結(jié)果進(jìn)行對(duì)比研究。

2 網(wǎng)格細(xì)胞的fMRI研究進(jìn)展

2.1 fMRI可應(yīng)用于人類網(wǎng)格細(xì)胞的研究

fMRI是一種研究腦功能的無(wú)創(chuàng)檢查技術(shù)，具有時(shí)間空間高分辨率等特點(diǎn)，可以顯示大腦各區(qū)域血氧水平(bold)變化引起的磁共振信號(hào)的微小動(dòng)態(tài)變化，因其無(wú)創(chuàng)便捷的優(yōu)勢(shì)，常被用于以健康人群為被試的大樣本研究中，成為神經(jīng)相關(guān)高級(jí)認(rèn)知功能研究的重要工具。

fMRI僅能檢測(cè)到大量神經(jīng)元共同引起的宏觀信號(hào)變化，而網(wǎng)格細(xì)胞放電之所以能夠轉(zhuǎn)換為bold信號(hào)響應(yīng)，主要建立在它的幾個(gè)特點(diǎn)之上：(1)無(wú)論相鄰還是相隔較遠(yuǎn)的網(wǎng)格細(xì)胞，形成的網(wǎng)格圖相對(duì)環(huán)境的方向是恒定的[23]；(2)，網(wǎng)格細(xì)胞的放電大小由運(yùn)行速度、方向和位置共同調(diào)節(jié)[14]，當(dāng)運(yùn)動(dòng)方向與網(wǎng)格軸靠近時(shí)放電明顯，而偏離時(shí)放電減弱，當(dāng)運(yùn)動(dòng)方向與網(wǎng)格軸的夾角變換時(shí)，網(wǎng)格細(xì)胞放電呈現(xiàn)正弦曲線樣變化；(3)快速運(yùn)動(dòng)過(guò)程中，網(wǎng)格細(xì)胞的放電相較慢速或靜止?fàn)顟B(tài)明顯增加[14]。

基于網(wǎng)格細(xì)胞的以上特點(diǎn)，Doeller等[24]在任務(wù)態(tài)fMRI實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中采用了模仿大鼠覓食實(shí)驗(yàn)的虛擬環(huán)境導(dǎo)航任務(wù)，在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中受試者以替換物替換被隱藏的目標(biāo)物品，在得到目標(biāo)物品正確位置的反饋后拾取目標(biāo)物品，任務(wù)重復(fù)以13 min為一組，共進(jìn)行4組，研究者全程記錄全腦fMRI成像數(shù)據(jù)及運(yùn)動(dòng)路線，并且在分析過(guò)程中定義雙側(cè)內(nèi)嗅皮層為感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)。以sin6倍網(wǎng)格角度和cos6倍網(wǎng)格角度為參數(shù)，計(jì)算ROI中所有體素與兩個(gè)參數(shù)相關(guān)的β激活值，帶入公式arctan[mean(β1)/mean(β2)]/6為線性模型，做數(shù)值連續(xù)擬合得到網(wǎng)格方向，將每個(gè)時(shí)刻的運(yùn)動(dòng)方向與網(wǎng)格方向比較，以網(wǎng)格軸兩側(cè)各15°范圍內(nèi)為對(duì)齊網(wǎng)格軸運(yùn)動(dòng)，否則為偏離網(wǎng)格軸運(yùn)動(dòng)，以兩種運(yùn)動(dòng)狀態(tài)為線性模型，做二分離散擬合得到感興趣區(qū)激活強(qiáng)度結(jié)果。研究者發(fā)現(xiàn)當(dāng)被試者在虛擬環(huán)境中勻速運(yùn)動(dòng)時(shí)，多個(gè)腦區(qū)存在與網(wǎng)格細(xì)胞放電方式一致的正弦曲線樣bold信號(hào)響應(yīng)[8]，且這一信號(hào)響應(yīng)在右側(cè)ROI最明顯，在虛擬導(dǎo)航過(guò)程中42名位受試者中有34名的正弦曲線樣bold信號(hào)響應(yīng)聚集在右側(cè)ROI。當(dāng)改變虛擬導(dǎo)航速度時(shí)，該信號(hào)明顯受到影響，通過(guò)計(jì)算ROI的fMRI數(shù)據(jù)與快中慢速度的對(duì)應(yīng)關(guān)系，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)加快時(shí)右側(cè)ROI激活更明顯，類似的激活增強(qiáng)也發(fā)生在左側(cè)ROI，但沒(méi)有右側(cè)明顯。這項(xiàng)研究成果對(duì)于證明fMRI可應(yīng)用于人類網(wǎng)格細(xì)胞的研究至關(guān)重要[25]。

2.2 網(wǎng)格細(xì)胞作用于更抽象的認(rèn)知過(guò)程

Horner等[26]最近的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)受試者在進(jìn)行缺乏視覺(jué)信息輸入的想象空間導(dǎo)航任務(wù)時(shí)，內(nèi)嗅皮層也會(huì)出現(xiàn)類似于虛擬導(dǎo)航實(shí)驗(yàn)中網(wǎng)格細(xì)胞的正弦曲線樣bold信號(hào)，并且當(dāng)想象的環(huán)境與虛擬環(huán)境相同時(shí)，網(wǎng)格細(xì)胞的放電位置野也相同。因此網(wǎng)格細(xì)胞的功能可能不僅是對(duì)過(guò)去或現(xiàn)在所處環(huán)境編碼，而且還參與了更廣泛的認(rèn)知過(guò)程，包括支持想象中的視角移動(dòng)及導(dǎo)航。Doeller等[24]的虛擬城市fMRI研究也證實(shí)了人類在想象環(huán)境中移動(dòng)時(shí)網(wǎng)格細(xì)胞的激活[27]，說(shuō)明網(wǎng)格細(xì)胞具有較為靈活的神經(jīng)編碼模式，可以在想象中進(jìn)行動(dòng)態(tài)目標(biāo)模擬[28]。這預(yù)示著網(wǎng)格細(xì)胞在心理模擬和未來(lái)思維中的作用，包括對(duì)過(guò)去的空間與記憶信息的整合，以及參與未來(lái)情境的規(guī)劃[29]。將神經(jīng)元水平上的研究與高級(jí)的認(rèn)知過(guò)程相聯(lián)系一直是很困難的，但是在想象空間導(dǎo)航的過(guò)程中尋找到網(wǎng)格細(xì)胞放電的證據(jù)很可能搭建神經(jīng)元與心理意象之間的橋梁。而在Constantinescu等[30]的試驗(yàn)中，受試者在進(jìn)行非空間概念的二維導(dǎo)航時(shí)也出現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞正弦曲線樣bold信號(hào)，因此推斷大腦將概念組織成心理地圖，允許概念關(guān)系以類似于空間的方式進(jìn)行編碼與導(dǎo)航，即物質(zhì)的存在與抽象的概念均可整合成二維的空間表示形式[31]，說(shuō)明網(wǎng)格細(xì)胞可能參與更抽象的超越純粹空間導(dǎo)航的高級(jí)認(rèn)知過(guò)程。

2.3 網(wǎng)格細(xì)胞的fMRI研究有助于AD的早期診斷

AD病程中伴隨著記憶減退和定向障礙，其病理改變起自內(nèi)嗅皮層，因而對(duì)于內(nèi)嗅皮層中網(wǎng)格細(xì)胞的fMRI研究可能有助于AD的早期診斷。Fu等[32]的研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠網(wǎng)格細(xì)胞激活減少伴隨著空間記憶缺陷的發(fā)生，并根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果推斷，起自內(nèi)嗅皮層的病理學(xué)改變可能引起網(wǎng)格細(xì)胞功能缺陷，并導(dǎo)致人類AD患者空間認(rèn)知障礙。Kunz等[33]的研究發(fā)現(xiàn)，具有AD遺傳風(fēng)險(xiǎn)的年輕人(即APOE-e4危險(xiǎn)基因攜帶者)表現(xiàn)出網(wǎng)格細(xì)胞激活穩(wěn)定性減低以及虛擬場(chǎng)景中導(dǎo)航能力下降。這些研究結(jié)果有助于證實(shí)AD導(dǎo)致網(wǎng)格細(xì)胞功能受損的假說(shuō)。

Bates等[34]認(rèn)為，空間導(dǎo)航障礙主要由網(wǎng)格細(xì)胞和位置細(xì)胞形成的導(dǎo)航系統(tǒng)中位置表示欠精準(zhǔn)導(dǎo)致。AD危險(xiǎn)基因攜帶者在虛擬環(huán)境中心相較在邊界處導(dǎo)航能力下降更明顯，可能是在中心區(qū)域的導(dǎo)航缺乏環(huán)境線索，因而更依賴網(wǎng)格細(xì)胞的路徑整合功能，而網(wǎng)格細(xì)胞受損導(dǎo)致海馬位置細(xì)胞的位置信息輸入準(zhǔn)確性降低[35]。風(fēng)險(xiǎn)基因攜帶者內(nèi)嗅皮層激活減低的同時(shí)表現(xiàn)出的海馬激活增加可能是為彌補(bǔ)空間記憶障礙的代償機(jī)制。

此外，網(wǎng)格細(xì)胞作用于想象空間這一發(fā)現(xiàn)有助于解釋AD患者很難想象和記憶場(chǎng)景的表現(xiàn)?；诖耍芯咳藛T設(shè)計(jì)了一個(gè)“四山實(shí)驗(yàn)”(four mountains test)[36]，實(shí)驗(yàn)中參與者需要記住一座山的景觀，然后在之后給出的四座山中選擇出哪一個(gè)是先前記住的那座山的另一個(gè)視角，即換一個(gè)角度觀察到的山的樣子?！八纳綄?shí)驗(yàn)”現(xiàn)已被用于檢測(cè)AD的疾病程度和進(jìn)展情況。

3 回顧和展望

從最初Hafting等[3]在大鼠的內(nèi)嗅皮層中發(fā)現(xiàn)網(wǎng)格細(xì)胞到現(xiàn)在，對(duì)于網(wǎng)格細(xì)胞的研究已經(jīng)有十余年，從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中總結(jié)出的網(wǎng)格樣放電特征與路徑整合功能已經(jīng)在諸多文獻(xiàn)中被報(bào)道，而之后Doeller等[8]的fMRI實(shí)驗(yàn)則證實(shí)了人腦網(wǎng)格細(xì)胞的存在。由于網(wǎng)格細(xì)胞在人類空間導(dǎo)航、想象導(dǎo)航甚至高級(jí)認(rèn)知過(guò)程中的重要作用，為研究AD等認(rèn)知障礙疾病的早期診斷提供了新的切入點(diǎn)，而fMRI在網(wǎng)格細(xì)胞研究中的應(yīng)用也為神經(jīng)元與高級(jí)認(rèn)知過(guò)程的研究構(gòu)建了新的橋梁，然而由于相關(guān)數(shù)據(jù)分析過(guò)程的復(fù)雜性，網(wǎng)格細(xì)胞如何編碼3D空間和大型復(fù)雜環(huán)境、如何參與高級(jí)認(rèn)知功能等諸多問(wèn)題還有待進(jìn)一步探索。

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