敬麗，韓芳，謝青，伍建林*

終末期腎病(end-stage renal disease，ESRD)是指腎小球?yàn)V過(guò)率小于15 ml/min?1.73m2或慢性腎病發(fā)展到5期需要持續(xù)腎功能替代治療的一種腎病[1]，我國(guó)成年人ESRD總發(fā)病率和死亡率分別為30.7/10萬(wàn)/年和20.9/10萬(wàn)/年[1]。其可導(dǎo)致多器官功能損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)是最易受累部位之一，并發(fā)癥包括認(rèn)知障礙、腦血管損傷(出血或缺血性卒中、腦白質(zhì)病變、無(wú)癥狀性腔隙性腦梗死、腦微出血)等[2]，其中高達(dá)60%患者伴認(rèn)知功能損傷[3-4]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者應(yīng)用MRI新技術(shù)對(duì)ESRD腦損傷進(jìn)行了系統(tǒng)性研究旨在探明其潛在的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。筆者針對(duì)該方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 ESRD腦損傷的發(fā)病機(jī)制及臨床表現(xiàn)

ESRD腦損傷的發(fā)病機(jī)制至今不明。有學(xué)者表明包括以下幾類：傳統(tǒng)因素(高血壓、高膽固醇血癥、糖尿病、吸煙等)；非傳統(tǒng)因素(貧血、尿毒癥毒素、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、血管內(nèi)皮功能障礙、血管硬化、甲狀旁腺功能亢進(jìn)等)；透析治療相關(guān)因素(氣體栓塞、抗凝、腦水腫、血清毒素快速清除導(dǎo)致水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂等)被認(rèn)為是ESRD患者腦損傷的可能病因[2，5-6]。ESRD腦損傷的臨床表現(xiàn)多樣，以認(rèn)知功能損害為著，主要表現(xiàn)在注意力、記憶力、執(zhí)行功能等方面[7]，研究表明MoCA量表在篩查輕度認(rèn)知功能受損方面具有較高的敏感度及特異度[8]。

2 ESRD腦MRI研究進(jìn)展

2.1 VBM

基于體素形態(tài)學(xué)分析(voxel-based morphometry，VBM)可對(duì)腦T1WI三維立體像配準(zhǔn)后自動(dòng)灰白質(zhì)分割，并定量分析腦結(jié)構(gòu)細(xì)微變化，敏感發(fā)現(xiàn)隱匿性腦微結(jié)構(gòu)的損傷，避免人工測(cè)量的隨意性，重復(fù)性好。有研究報(bào)道ESRD血透患者腦體積的改變主要為腦灰質(zhì)萎縮[9-11]。其中Zhang等[9]研究表明，ESRD腦灰質(zhì)體積呈彌漫性減小，且與神經(jīng)認(rèn)知功能障礙及高血清尿素氮水平有關(guān)；而Qiu等[10]研究發(fā)現(xiàn)，ESRD腦灰質(zhì)體積減小主要位于雙內(nèi)側(cè)眶額葉皮質(zhì)、雙背外側(cè)前額葉皮質(zhì)及左側(cè)顳中回，并與功能網(wǎng)絡(luò)完整性缺陷有關(guān)。引起ESRD腦萎縮的原因可能與毒素在患者體內(nèi)的聚集以及因尿毒癥而引發(fā)的代謝紊亂等有關(guān)[12]，患者血透周期間的高灌注量、低腦氧合水平和動(dòng)脈粥樣硬化，亦可進(jìn)一步加重腦萎縮及其他神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生。國(guó)內(nèi)外關(guān)于明確發(fā)現(xiàn)ESRD腦白質(zhì)體積異常改變的研究甚少，目前僅Zhang等[9]報(bào)道伴輕微腦病ESRD患者發(fā)現(xiàn)胼胝體體積減小，其原因可能是ESRD引起大腦白質(zhì)萎縮系微小效應(yīng)的長(zhǎng)期累積，需動(dòng)態(tài)縱向或使用更靈敏MRI技術(shù)才能檢測(cè)出其腦白質(zhì)微細(xì)結(jié)構(gòu)的微損傷性改變。

2.2 DTI

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是目前定量顯示腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損傷的最佳MRI技術(shù)之一[13]，包括四個(gè)基本參數(shù)：部分各向異性(FA)、軸向擴(kuò)散系數(shù)(AD)、徑向擴(kuò)散系數(shù)(RD)、平均彌散率(MD)。腦白質(zhì)中FA值與髓鞘的完整性、纖維的致密性及平行性呈正相關(guān)；AD值變化與軸突損害有關(guān)，RD值變化與髓鞘損傷有關(guān)；MD值可反映細(xì)胞大小和完整性等。Hsieh等[14]對(duì)34例常規(guī)MRI技術(shù)未見腦部異常的ESRD患者研究發(fā)現(xiàn)，較正常對(duì)照者其存在多個(gè)腦白質(zhì)區(qū)的FA值明顯降低，且與血透持續(xù)時(shí)間呈負(fù)相關(guān)?；隗w素DTI分析[15]和基于纖維束骨架的空間統(tǒng)計(jì)分析[16-17]等研究均證實(shí)，行血透ESRD者存在廣泛腦白質(zhì)區(qū)FA值降低、MD及RD值升高，且部分異常指標(biāo)與透析齡及認(rèn)知功能評(píng)估量表具有相關(guān)性，并發(fā)現(xiàn)其腦微結(jié)構(gòu)損傷的主要形式為彌漫性腦間質(zhì)水腫及白質(zhì)脫髓鞘，繼而引起腦白質(zhì)聯(lián)合纖維及投射纖維結(jié)構(gòu)損傷，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，尤其是執(zhí)行功能。最近Drew等[18]研究發(fā)現(xiàn)，ESRD血透患者大腦前部多個(gè)腦區(qū)(額顳連接、胼胝體膝部及穹窿)FA值減低及MD值升高，該損傷模式與老齡化很相似，表明進(jìn)展期慢性腎病及ESRD可導(dǎo)致或加速與老齡化表型相一致的病理改變，且有兩個(gè)或兩個(gè)以上心血管疾病危險(xiǎn)因素者可能是導(dǎo)致腦白質(zhì)完整性損傷的主要原因。ESRD血透患者中風(fēng)和認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)率很高，而腦白質(zhì)病理改變可能是這些不良結(jié)果的初期表現(xiàn)形式。因此，DTI作為無(wú)創(chuàng)性的影像學(xué)手段，能夠早期敏感定量地評(píng)價(jià)ESRD腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的病理改變及其規(guī)律，對(duì)早期診斷和有效治療及改善患者預(yù)后具有重要臨床意義。

2.3 T2*WI/SWI

T2*WI采用梯度回波序列，較常規(guī)T2WI序列相比，對(duì)出血、鈣化的檢測(cè)較為敏感。心腦血管疾病是ESRD維持性血透患者死亡的重要原因，而在該類患者中，腦出血是尤為頻繁及嚴(yán)重的，甚至是致命性的。據(jù)報(bào)道，ESRD血透患者腦出血的發(fā)生率比一般人群高出約5～10倍[19]。Naganuma等[20]基于T2*WI技術(shù)對(duì)179例ESRD血透患者的縱向研究中發(fā)現(xiàn)，腦微出血是ESRD血透患者腦出血的一個(gè)獨(dú)立的、強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素；Chao等[21]研究表明腦微出血與ESRD血透患者認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。綜上所述，檢測(cè)ESRD患者腦微出血具有重要的臨床意義。與T2*WI相比，磁敏感加權(quán)成像(susceptibility weighted imaging，SWI)可以檢測(cè)出更多的腦微出血[22]，被認(rèn)為是顯示顱內(nèi)微出血最敏感的MRI脈沖序列，具有三維、高分辨率、高噪聲比的特點(diǎn)，但其相關(guān)研究甚少。SWI也可基于原始圖像重建后得到的定量磁敏感圖(quantitative susceptibility mapping，QSM )來(lái)定量測(cè)定腦內(nèi)非血紅素鐵濃度，Chai等[23]運(yùn)用QSM技術(shù)在53例血透病人與45例正常對(duì)照組中發(fā)現(xiàn)ESRD血透患者腦鐵沉積增加；而過(guò)度的鐵沉積可通過(guò)芬頓反應(yīng)及哈伯?韋斯反應(yīng)轉(zhuǎn)變成羥自由基，從而引發(fā)氧化應(yīng)激、腦組織損傷及腦萎縮等，可部分揭示ESRD認(rèn)知功能障礙可能的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。

2.4 MRS

磁共振波譜成像(1H-magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS)系目前可活體無(wú)創(chuàng)檢測(cè)和反映腦代謝和生化信息的最佳MRI方法，可早期定量評(píng)估ESRD腦代謝物異常的變化，諸如N-乙酰門冬氨酸(NAA)、 膽堿類復(fù)合物(Cho)、肌酸和磷酸肌酸(Cr/ PCr) 、肌醇(mI)、谷氨酸(Glx)等。NAA可反映神經(jīng)元的功能狀況及腦神經(jīng)元細(xì)胞的完整性。ESRD患者腦內(nèi)NAA/Cr是否降低仍存在爭(zhēng)議，最新的研究再次證實(shí)，ESRD患者確實(shí)存在NAA/Cr減低，這與其他學(xué)者研究結(jié)果一致[24-27]，表明ESRD患者存在腦神經(jīng)元的損傷與破壞的證據(jù)，并伴隨膠質(zhì)細(xì)胞增生和高肌醇[26]；但也有研究認(rèn)為ESRD患者較正常對(duì)照組相比無(wú)NAA/Cr異常變化[28-30]，可能與研究對(duì)象選擇有關(guān)，后者有的研究對(duì)象≤50歲，有的未包括癡呆、認(rèn)知障礙或存在鋁毒性等[29-30]。Cho和mI作為大腦中的主要滲透調(diào)節(jié)物質(zhì)，其增加可反映血漿滲透壓的變化，大多數(shù)研究均表明[24，26-28，30]，ESRD患者NAA/Cr減低，可伴隨Cho/Cr、mI/Cr增加。Sasaki等[29]發(fā)現(xiàn)血肌酐、血尿素氮和血漿滲透壓的增高通常導(dǎo)致腦Cho/Cr的升高；此外，mI被認(rèn)為是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的標(biāo)志物[26]，Chiu等[30]認(rèn)為mI的升高與血透引起的滲透壓變化、膠質(zhì)增生有關(guān)。Cr是存在神經(jīng)元及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中能量代謝的標(biāo)志物，部分學(xué)者對(duì)ESRD患者腦代謝物絕對(duì)濃度分析，發(fā)現(xiàn)Cr濃度降低[24，27-28]；其濃度降低被認(rèn)為與腎臟疾病的進(jìn)展、神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞代謝紊亂[24，27]有關(guān)，但其詳盡機(jī)制至今仍不明確。

關(guān)于ESRD腦代謝物改變與認(rèn)知功能之間關(guān)系的研究甚少。Youssef等[24]研究證實(shí)兩者之間存在相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)mI/Cr比值與所有認(rèn)知評(píng)分均呈顯著負(fù)相關(guān)，NAA/Cr及Cr濃度與所有認(rèn)知評(píng)分均呈顯著正相關(guān)。此外，1H-MRS還可監(jiān)控ESRD患者治療前后腦代謝物的變化。如Sasaki等[29]研究發(fā)現(xiàn)，在血透后2周左右，Cho/Cr比值無(wú)明顯變化，但在18個(gè)月時(shí)增加的Cho/Cr比值在腦灰質(zhì)區(qū)顯著降低，表明血透可逆轉(zhuǎn)Cho/Cr比值升高，可能與腦細(xì)胞膜的動(dòng)態(tài)滲透調(diào)節(jié)有關(guān)；然而Cho/Cr比值在腦白質(zhì)區(qū)減低是緩慢的?？傊?H-MRS有助于評(píng)估和治療后監(jiān)測(cè)ESRD者腦代謝改變及其規(guī)律。

2.5 PWI

磁共振灌注成像(MR-PWI)是通過(guò)反映腦組織血流動(dòng)力學(xué)信息從而評(píng)估腦組織活力與功能的成熟影像學(xué)方法。目前，一種是使用外源性示蹤劑的動(dòng)態(tài)磁敏感增強(qiáng)灌注加權(quán)成像(DSC-PWI)，另一種是利用動(dòng)脈血的氫質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑的動(dòng)脈自旋標(biāo)記(ASL)技術(shù)。前者因使用釓為對(duì)比劑，限制其在ESRD的應(yīng)用，后者可用于評(píng)估ESRD不同替代治療模式下腦血流量的變化，如Jiang等[31]研究發(fā)現(xiàn)，ESRD較健康對(duì)照組腦灌注量增加，而行腹透或血透者較未行透析者雙側(cè)額葉及前扣帶皮層的腦灌注量減低、認(rèn)知功能改善，提示這些區(qū)域腦灌注量減低反而會(huì)改善認(rèn)知功能障礙；Marsh等[32]研究也報(bào)道，增加的腦灌注量可能通過(guò)增加腦組織中尿毒癥毒素而導(dǎo)致腦組織損傷。此外，ASL還可以動(dòng)態(tài)評(píng)估ESRD透析前、后血流動(dòng)力學(xué)變化。如Prohovnik等[33]研究發(fā)現(xiàn)，透析期間ESRD腦灌注量急劇增加約67%±46%，而透析結(jié)束后2～3 d腦灌注量逐漸恢復(fù)正常，表明透析期間患者腦高灌注量、低氧合水平，再加上動(dòng)脈粥樣硬化等其他危險(xiǎn)因素，可能是導(dǎo)致腦中風(fēng)高發(fā)的原因。還有研究表明，ESRD患者伴發(fā)貧血所致的腦灌注量增高與認(rèn)知功能障礙有關(guān)聯(lián)[31]，因此，動(dòng)態(tài)觀察患者貧血改善狀況對(duì)其腦灌注和認(rèn)知功能變化也具有臨床意義。

2.6 BOLD-fMRI

血氧水平依賴MR成像(BOLD-fMRI)既可通過(guò)任務(wù)刺激或在靜息狀態(tài)下檢測(cè)和反映特定腦區(qū)或全腦的活動(dòng)情況，后者局部腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)的重要指標(biāo)包括反映腦區(qū)自發(fā)神經(jīng)元活動(dòng)的局部一致性(regional homogeneity，ReHo)和低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)。Liang等[34]研究發(fā)現(xiàn)，輕微腎性腦病與非腎性腦病患者ReHo值在雙側(cè)額葉、頂葉及顳葉均存在彌漫性減低，前者在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)神經(jīng)活動(dòng)的ReHo受損加劇，且DST分值與雙側(cè)后扣帶回和楔前葉呈正相關(guān)，從而表明其認(rèn)知功能損傷；此外，血清尿素氮在輕微腎性腦病進(jìn)展中(尤其額葉及其功能障礙)也發(fā)揮重要作用。Chen等[35]研究還發(fā)現(xiàn)，ESRD血透患者及未血透患者較健康對(duì)照者相比存在雙額葉、頂葉及顳葉等多個(gè)與認(rèn)知功能相關(guān)腦區(qū)的ReHo值彌漫性減低，前者與認(rèn)知功能相關(guān)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)腦區(qū)的ReHo值減低更甚，提示血透患者可能存在更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙，或血透為該類患者認(rèn)知功能障礙的一個(gè)可能不利因素。ALFF值可直接反映局部腦神經(jīng)元自發(fā)活動(dòng)強(qiáng)度與幅度。Luo等[36]利用ALFF算法分析ESRD維持性腹透患者腦自發(fā)性活動(dòng)變化，發(fā)現(xiàn)該類患者較未透析者表現(xiàn)出以腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為主的更嚴(yán)重ALFF值異常，這與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)；同時(shí)，血清尿素氮、血肌酐升高與AlFF呈負(fù)相關(guān)；血紅蛋白降低與ALFF值呈正相關(guān)。此外，孔祥等[37]重點(diǎn)研究ESRD行維持性血透患者也發(fā)現(xiàn)以腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)為主的多個(gè)腦區(qū)ALFF值異常，且病程與其ALFF值改變呈負(fù)相關(guān)。以上研究均證實(shí)靜息態(tài)fMRI的ReHo、ALFF算法均可較準(zhǔn)確定位ESRD患者異常性腦區(qū)，并部分揭示其引起認(rèn)知功能障礙可能的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。

目前，fMRI中反映腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)連接的新技術(shù)當(dāng)以功能連接(functional connectivity，F(xiàn)C)最具代表性。Qiu等[10]聯(lián)合VBM與FC方法研究ESRD患者腦結(jié)構(gòu)與功能完整性變化時(shí)發(fā)現(xiàn)，ESRD維持性血透者存在雙內(nèi)側(cè)眶額葉、雙背外側(cè)前額葉及右顳中回等腦灰質(zhì)區(qū)體積的顯著減少，并存在與其他腦區(qū)間功能連接的異常變化，表現(xiàn)為內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)、左側(cè)顳葉皮質(zhì)與前額葉環(huán)路間功能連接增強(qiáng)，額葉-小腦環(huán)路與前額葉環(huán)路間功能連接減弱，從而進(jìn)一步揭示了ESRD患者認(rèn)知功能障礙的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制。此外，Zheng等[38]發(fā)現(xiàn)焦慮情緒和貧血因素可能是影響ESRD患者認(rèn)知功能障礙與腦功能連接異常的重要危險(xiǎn)因素。臨床上ESRD患者出現(xiàn)抑郁癥較為常見，而杏仁核在情緒信息加工中起重要作用，Chen等[39]研究發(fā)現(xiàn)，伴抑郁情緒血透ESRD患者的杏仁核-前額葉-邊緣環(huán)路確實(shí)存在功能連接的異常降低。

近年來(lái)，獨(dú)立成分分析(independent component analysis，ICA)也逐漸用于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的分析與研究，例如Ni等[40]利用ICA研究發(fā)現(xiàn)，ESRD較健康對(duì)照者腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)明確受損，且與血清肌酐水平有關(guān)，其內(nèi)側(cè)前額葉皮層功能連接也減低，與臨床上患者的認(rèn)知功能評(píng)分減低相吻合。綜上所述，現(xiàn)有fMRI新技術(shù)研究均證實(shí)了ESRD患者確實(shí)存在腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的異常，對(duì)進(jìn)一步揭示和解讀ESRD神經(jīng)病理機(jī)制提供了重要的生物學(xué)依據(jù)。

3 問(wèn)題與展望

上述研究表明，ESRD患者是否行終身替代治療均可導(dǎo)致腦損傷，進(jìn)而造成認(rèn)知功能障礙；同時(shí)患者還可出現(xiàn)睡眠障礙、焦慮癥、抑郁癥等問(wèn)題，但目前應(yīng)用MRI新技術(shù)評(píng)價(jià)上述因素與患者認(rèn)知功能障礙機(jī)制的研究仍較少；且大部分為橫斷面研究，對(duì)ESRD行終身替代治療者尚缺乏動(dòng)態(tài)腦異常改變過(guò)程的縱向研究。但多模態(tài)fMRI作為無(wú)創(chuàng)、敏感、高效的檢查手段，必將在無(wú)明顯臨床癥狀ESRD患者的腦損傷及揭示其神經(jīng)病理機(jī)制的研究方面發(fā)揮不可替代的重要作用。

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