張　敏，朱世殊

對(duì)于成年慢性HBV感染，國(guó)內(nèi)外已有多個(gè)版本的診療指南，為引導(dǎo)和規(guī)范治療成人慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）起到了很好的作用[1-4]。但面對(duì)眾多兒童CHB患者，迄今僅有2013年歐洲兒科胃腸病、肝病及營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)發(fā)布的《兒童慢性乙型肝炎臨床指南》[5]，其他關(guān)于兒童CHB的診治策略只在成人指南中以特殊人群的形式作了簡(jiǎn)略闡述[1-4]。由于兒童CHB抗病毒治療的優(yōu)質(zhì)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少，被批準(zhǔn)用于兒童抗HBV治療的藥物更少，使兒童CHB的治療仍然面臨著很大的窘境，包括如何選擇治療時(shí)機(jī)、藥物及臨床管理策略，都存在爭(zhēng)議。下文就兒童乙型肝炎（乙肝）的流行病學(xué)、自然史、治療及臨床管理等方面的現(xiàn)狀和進(jìn)展作一闡述。

1　我國(guó)兒童HBV感染的流行病學(xué)和自然史

自2002年乙肝疫苗被正式納入計(jì)劃免疫以來(lái)，我國(guó)兒童HBsAg攜帶率明顯下降，2014年流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示我國(guó) 5～14歲兒童的HBsAg攜帶率已降至0.94%，1～4歲兒童僅為0.32%[1]，低齡兒童乙肝流行水平接近國(guó)際低流行區(qū)水平。即便如此，由于我國(guó)人口基數(shù)大，據(jù)估算，仍有近200萬(wàn)兒童為HBsAg陽(yáng)性者，須要接受專業(yè)的診療。

我國(guó)絕大多數(shù)兒童HBV感染的途徑為母嬰垂直傳播。在圍產(chǎn)期和嬰幼兒時(shí)期感染HBV，分別有90%和25%～30%將發(fā)展成慢性感染，而5歲以上的感染者僅有5%～10%發(fā)展為慢性感染[6]。嬰幼兒期HBV感染的自然史一般可分為4個(gè)期：免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期[7-8]。在嬰幼兒時(shí)期獲得感染的兒童約80%處于免疫耐受期，病情穩(wěn)定無(wú)進(jìn)展。隨著時(shí)間推移進(jìn)入以活動(dòng)性肝炎為特征的免疫清除期，可出現(xiàn)HBeAg到抗-HBe的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。母嬰垂直傳播的兒童HBeAg的轉(zhuǎn)換率低，歐洲數(shù)據(jù)顯示3歲以下兒童每年發(fā)生的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換概率不到2%，3歲以上兒童為4%～5%，而HBsAg的清除率只有0.6%～1.0%[9]。已經(jīng)歷HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者被稱作非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期患者，長(zhǎng)期隨訪無(wú)病情進(jìn)展。但非活動(dòng)期患者可發(fā)生病情再活動(dòng)，即HBeAg陰性CHB，在兒童患者中大約占10%。HBeAg陰性CHB疾病進(jìn)展更嚴(yán)重，肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）發(fā)生率更高[10]。兒童HBV感染約3%～5%會(huì)在未成年期發(fā)生肝硬化[11]，0.01～0.03%的患者發(fā)生肝癌[12]。而這些兒童在整個(gè)生命周期每年發(fā)生肝硬化的幾率是2%～3%，發(fā)生肝癌的幾率是9%～24%[13-14]。因此，須選擇性對(duì)兒童CHB進(jìn)行治療。

2　兒童CHB抗病毒治療的目標(biāo)

兒童CHB的治療目標(biāo)和成人一樣，都是最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV復(fù)制，降低肝病進(jìn)展以及肝硬化和HCC的發(fā)生率，從而提高長(zhǎng)期生存率和改善生活質(zhì)量，對(duì)于部分適合的患者，應(yīng)盡可能追求CHB的臨床治愈[1-5]。治療終點(diǎn)可以分3個(gè)層次。①基本滿意的終點(diǎn)：抗病毒治療維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA低于檢測(cè)下限）。②滿意的終點(diǎn)：停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，HBeAg陽(yáng)性患者血清學(xué)轉(zhuǎn)換。③理想的終點(diǎn)：在滿意終點(diǎn)的基礎(chǔ)上停藥后持久HBsAg消失和/或HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

3　兒童CHB抗病毒治療的時(shí)機(jī)

兒童感染HBV的4期中，免疫耐受期和非活動(dòng)攜帶狀態(tài)是不主張治療的。免疫活動(dòng)期和再活動(dòng)期則須啟動(dòng)抗病毒治療[1-5]。ALT是肝臟炎癥活動(dòng)指標(biāo)，因此在所有指南中均成為判斷患兒病情是否處于免疫活動(dòng)期的主要依據(jù)。2013年ESPGHAN指南中建議ALT水平＞ 1.5 倍正常值高限（ULN）或＞60 IU/ml至少6個(gè)月（HBeAg陰性者12個(gè)月）啟動(dòng)抗病毒治療，并建議在治療之前進(jìn)行肝組織學(xué)檢查評(píng)估肝臟的炎癥程度及肝纖維化分期，依據(jù)是肝組織學(xué)顯示至少中度炎癥壞死或中度纖維化的患兒更有可能對(duì)抗病毒治療產(chǎn)生應(yīng)答[15-16]。在2018年美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）指南中建議對(duì)HBeAg陽(yáng)性的患兒（2～18歲）ALT升高＞1.3倍ULN、HBV DNA陽(yáng)性者進(jìn)行抗病毒治療，ALT的ULN水平界定為男孩35 U/L，女孩25 U/L，不主張對(duì)ALT持續(xù)正常的患兒抗病毒治療，特別是使用核苷（酸）類似物[nucleoside(acid) analogues, NA][2]。2015年亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）指南規(guī)定兒童ALT＞2 ULN考慮啟動(dòng)抗病毒治療[4]，2015中國(guó)乙肝指南則認(rèn)為兒童HBV感染者多處于免疫耐受期，通常不考慮抗病毒治療；而對(duì)于進(jìn)展期肝病或肝硬化患兒，應(yīng)及時(shí)抗病毒治療[1]，2017歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）指南也認(rèn)為兒童抗病毒治療須謹(jǐn)慎[3]。

但實(shí)際上兒童CHB即使ALT正常，仍可有相當(dāng)比率存在不同程度的肝組織學(xué)損害。張鴻飛等[17]報(bào)道292例ALT基本正常的小兒“健康攜帶者”病理檢查顯示，262例（89.7%）均有肝臟炎癥，可診斷為小兒CHB。表明相當(dāng)一部分ALT正?；純簳?huì)被誤判為免疫耐受期而錯(cuò)過(guò)抗病毒治療時(shí)機(jī)。因此，對(duì)一些ALT低水平的兒童CHB必要時(shí)須進(jìn)行肝組織學(xué)檢查以明確肝臟病變，確定是否已進(jìn)入免疫活動(dòng)期。而在ALT升高的CHB患兒中，須甄別是否合并其他肝病導(dǎo)致肝功能波動(dòng)，包括非酒精性脂肪性肝病、藥物性肝損害、遺傳代謝肝?。ㄈ鏦ilson’s?。?、自身免疫性肝炎等，還應(yīng)排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒，HIV等其他非嗜肝病毒感染，治療時(shí)綜合考慮，以免不當(dāng)啟動(dòng)抗病毒治療。肝組織病理檢查是了解CHB病情的金標(biāo)準(zhǔn)，但小兒肝臟病理檢查不易實(shí)現(xiàn)，迫切需要無(wú)創(chuàng)方式評(píng)估肝病進(jìn)展情況。目前無(wú)創(chuàng)肝纖維化檢查在成人乙肝疾病進(jìn)展監(jiān)測(cè)方面顯示出與病理檢查較好的相關(guān)性，但在兒童中的應(yīng)用還有待驗(yàn)證，暫無(wú)法取代病理檢查。

對(duì)年齡＜5歲的患兒，抗病毒治療特別是IFN治療的應(yīng)答顯著高于年長(zhǎng)兒或成人，啟動(dòng)抗病毒治療宜積極。Kobak等[18]和Burczynska等[19]小樣本報(bào)道IFN治療＜5歲患兒CHB 患兒HBsAg清除率可達(dá)70%以上。朱世殊等[20]報(bào)道對(duì)1～7歲HBeAg（+）CHB患兒進(jìn)行IFN單藥或IFN聯(lián)合拉米夫定（lamivudine, LAM）抗病毒治療，3歲以前啟動(dòng)治療，HBsAg轉(zhuǎn)陰率高達(dá)60%以上，隨著年齡增加，HBsAg轉(zhuǎn)陰率降低，但5歲以前啟動(dòng)治療者HBsAg轉(zhuǎn)陰率也在40%以上，顯著高于5～7歲患兒和成人。因此文章建議低年齡患兒抗病毒治療不要過(guò)多注重治療前轉(zhuǎn)氨酶水平和HBV DNA載量，以免錯(cuò)過(guò)對(duì)適合治療的低齡患兒進(jìn)行抗病毒治療的最佳時(shí)期。

關(guān)于能否對(duì)處于免疫耐受期的乙肝患兒進(jìn)行治療，已有2個(gè)小樣本患兒免疫耐受期治療的臨床研究（LAM序貫聯(lián)合IFN 44周）分別取得了17.0%和21.4%的HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換[21-22]，而朱世殊等對(duì)69例免疫耐受期CHB患兒按照2∶1隨機(jī)對(duì)照分組，進(jìn)行抗病毒治療（IFN/LAM 96周），臨床研究結(jié)果顯示：治療組（46例）患兒在治療96周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率和HBsAg陰轉(zhuǎn)率分別達(dá)到了32.61%和21.74%，未治療組（21例）則分別為4.35%和0[23]。盡管效果明確，但目前對(duì)免疫耐受期的乙肝患兒進(jìn)行抗病毒治療仍存爭(zhēng)議。如何判斷兒童抗病毒治療的最佳時(shí)機(jī)仍需臨床和基礎(chǔ)研究以發(fā)掘更多療效預(yù)測(cè)指標(biāo)，指導(dǎo)臨床醫(yī)生確定更適合治療的患兒。

4　兒童CHB的抗病毒治療方案

用于治療CHB的抗病毒藥物包括IFN-α和NA兩類，兒童患者應(yīng)用則受到年齡限制。目前按中國(guó)慢乙肝指南（2015版）建議：在知情同意下IFN-α可用于1歲以上；LAM 、恩替卡韋（entecavir, ETV）用于2歲以上，阿德福韋（adefovir,ADV）、替諾福韋（tenofovir disoproxil fumarate,TDF）可用于12歲以上CHB患兒[1]。2018年AASLD 允許聚乙二醇干擾素（peginterferon-alpha,Peg-IFNα）用于5歲以上CHB兒童[3]。

4.1 干擾素（聚乙二醇干擾素）兒童CHB大多數(shù)情況下首選IFN-α抗病毒治療，其適應(yīng)證、禁忌證、療程均參考成人患者，但須根據(jù)患兒年齡、體質(zhì)量調(diào)整治療劑量。IFN-α用于1歲以上患兒時(shí)，推薦劑量每次3～6 mU/m2體表面積，最大不超過(guò)每次10 mU/m2體表面積，隔日1次。Peg-IFNα-2a可允許用于5歲及以上患兒，劑量104 mcg/m2，最大180 mcg，每周1次[2]，Peg-IFNα-2b劑量1.5 μg/kg（體質(zhì)量）。Peg-IFNα-2a用于3歲及以上CHB患兒的Ⅲb期臨床試驗(yàn)PEG-B-ACTIVE （NCT01519960）已有結(jié)果發(fā)表[24]。研究中，治療48周組與未治療組相比在HBeAg轉(zhuǎn)換率（25.7% vs.6.0%），HBsAg陰轉(zhuǎn)率（8.9% vs.0），以及HBV DNA陰轉(zhuǎn)率（16.8% vs.2.0%）方面有顯著性差異，而轉(zhuǎn)氨酶波動(dòng)、粒細(xì)胞減少等不良反應(yīng)與丙型肝炎（丙肝）患兒及成人類似，生長(zhǎng)發(fā)育參數(shù)與治療組差別極小。該研究為3歲以上患兒使用Peg-IFNα取得了依據(jù)。

IFN/Peg-IFNα療程一般為1年，但越來(lái)越多的數(shù)據(jù)表明延長(zhǎng)療程可提高HBeAg和HBsAg清除率[25]。2010年朱世殊等[26]在APASL上報(bào)告了Peg-IFNα-2a延長(zhǎng)療程（96周）治療45例兒童HBeAg陽(yáng)性CHB效果更好。其中，療程48周HBeAg轉(zhuǎn)換率為23.8%，96周高達(dá)91.9%。48周HBsAg陰轉(zhuǎn)0，96周達(dá)18.9%。2018年，朱世殊等對(duì)69例免疫耐受期CHB患兒進(jìn)行抗病毒治療（IFN/LAM治療96周）的臨床研究也提示延長(zhǎng)療程可提高療效。HBeAg轉(zhuǎn)換率在48周、72周和96周時(shí)分別為4.35%、21.74%和32.61%； HBsAg陰轉(zhuǎn)率在48周、72周和96周時(shí)分別為6.52%、19.57%和21.74%[23]。但延長(zhǎng)療程須要權(quán)衡療效與不良反應(yīng)，確定最佳療程。年齡是兒童IFN抗病毒治療的一個(gè)主要預(yù)測(cè)因素。多個(gè)國(guó)內(nèi)外研究表明5歲以前抗病毒治療能取得更好的療效[18-20]，所以對(duì)幼兒的IFN治療宜積極。此外，高水平ALT、低載量的HBV DNA、低水平HBsAg定量也是IFN應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素[27]。由于IFN/Peg-IFNα治療個(gè)體差異較大，應(yīng)根據(jù)患兒年齡、體質(zhì)量、肝臟病理、耐受性、對(duì)治療的應(yīng)答情況和不良反應(yīng)調(diào)節(jié)用量，按應(yīng)答指導(dǎo)治療的個(gè)體化用藥方案進(jìn)行才能取得滿意或理想的療效。

IFN治療的不良反應(yīng)有流感樣癥狀、WBC和PLT減少，乏力、食欲下降、皮疹、精神神經(jīng)系統(tǒng)改變、自身免疫性疾病等。年齡較小的患兒治療初期有時(shí)會(huì)出現(xiàn)明顯高熱甚至驚厥，一般注意充分了解患兒既往發(fā)熱驚厥史，并采用小劑量遞增，發(fā)熱初期及時(shí)對(duì)癥治療，不影響治療[28]。兒童較少出現(xiàn)甲狀腺功能異常、血糖升高等不良反應(yīng)，對(duì)于IFN的耐受性相對(duì)于成人要好。解放軍第三〇二醫(yī)院青少年肝病診療與研究中心對(duì)406例使用IFN治療乙肝患兒的甲狀腺功能異常發(fā)生率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，17.98%（73/406）患兒表現(xiàn)為亞臨床甲狀腺功能減退，未影響IFN治療，停藥后恢復(fù)；1.72%（7/406）出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)癥，5例停IFN并治療后恢復(fù)，2例IFN減量后緩解，后繼續(xù)IFN治療；6.16%（25/406）出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，3例停用IFN并對(duì)癥處理恢復(fù)，22例未影響IFN治療[29]。IFN對(duì)兒童生長(zhǎng)發(fā)育的影響亦有多篇臨床報(bào)道，用藥期間部分患兒會(huì)發(fā)生體質(zhì)量、生長(zhǎng)指數(shù)改變，低于同齡兒童，但個(gè)體差異明顯。Jonas等[30]觀察丙肝兒童Peg-IFNα治療期間的體質(zhì)量、生長(zhǎng)指數(shù)出現(xiàn)下降，但停藥后可表現(xiàn)追趕生長(zhǎng)， 5年時(shí)療程52周以下的患兒已恢復(fù)到基線水平，但療程為72或96周的仍未恢復(fù)到基線水平，有待繼續(xù)觀察恢復(fù)情況。王麗旻等[31]總結(jié)116例1～16歲CHB患兒IFN-α治療后身高、體質(zhì)量的變化情況，發(fā)現(xiàn)6～16歲患兒采用IFN-α治療后出現(xiàn)身高、體質(zhì)量的下降比1～6歲患兒更明顯，但治療結(jié)束后均有所恢復(fù)。總之及時(shí)恰當(dāng)?shù)靥幚砗貌涣挤磻?yīng)，可以提高患兒的依從性，從而保證抗病毒治療的效果。

4.2 核苷（酸）類似物 LAM的高耐藥率影響其作為兒童CHB抗病毒首選或長(zhǎng)期用藥，各種CHB治療專家共識(shí)均把LAM作為二線用藥[1-5]。ETV和TDF作為高基因屏障藥物被各成人指南列為核苷類初治選擇，ETV被批準(zhǔn)用于2歲及以上患兒，劑量0.015 mg/（kg·d），＞30 kg體質(zhì)量，劑量為0.5 mg/d；Jonas等[32]報(bào)道ETV初治HBeAg陽(yáng)性患兒III期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，ETV治療96周HBV DNA陰轉(zhuǎn)（＜50 IU/mL）率達(dá)到64.2%，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率36.7%，同時(shí)獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換和HBV DNA陰轉(zhuǎn)的患兒比例為35.8%，應(yīng)答預(yù)測(cè)因素有基線HBV DNA＜108copies/ml和非基因D型，96周治療未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)。TDF目前只被批準(zhǔn)用于12歲及以上患兒，但有對(duì)2～18歲HIV感染患兒使用TDF的臨床試驗(yàn)，結(jié)果中48例患兒中有4例在用藥48周以后出現(xiàn)了腎臟近曲小管損害[33]。ADV被批準(zhǔn)用于12歲及以上患兒，由于抗病毒效力低于ETV和TDF，不宜作為病毒載量高的患兒首選。替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）作為更新的高基因屏障藥物，無(wú)腎損害，2017年EASL指南同意TAF用于12歲以上患兒[2]，但2018年AASLD指南因暫無(wú)兒童數(shù)據(jù)，尚未建議在12歲及以上患兒中使用[3]。

到目前為止，兒童CHB的NA抗病毒的最佳療程仍不是非常明確[1-4]。2018年AASLD的兒童CHB治療建議中， HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染兒童若實(shí)現(xiàn)了病毒抑制和HBeAg血清轉(zhuǎn)化，則還應(yīng)鞏固治療至少12個(gè)月以上，但更長(zhǎng)療程是否減少?gòu)?fù)發(fā)、最佳的鞏固治療時(shí)間仍不清楚。HBeAg陰性CHB患兒可能需要更長(zhǎng)期的治療[2]。但成人HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染如果按此標(biāo)準(zhǔn)停藥，在1～2年內(nèi)的復(fù)發(fā)率仍為70%左右[34]。我國(guó)乙肝指南（2015版）已提出HBeAg陽(yáng)性慢性HBV感染停藥標(biāo)準(zhǔn)為：實(shí)現(xiàn)病毒抑制和HBeAg血清轉(zhuǎn)化后至少3年，總療程不少于4年， HBeAg陰性者口服NA需更長(zhǎng)療程，直至HBsAg陰轉(zhuǎn)18個(gè)月后停藥[1]，兒童的NA療程應(yīng)參照成人。

由于NA療程長(zhǎng)，兒童的耐藥和不良反應(yīng)更須關(guān)注。初治宜在年齡準(zhǔn)許情況下選擇高耐藥屏障的藥物，提高服藥依從性，并每3個(gè)月測(cè)定血清HBV DNA水平，以便及早發(fā)現(xiàn)耐藥。發(fā)生病毒耐藥后應(yīng)及時(shí)給予挽救治療，根據(jù)病毒變異和肝組織學(xué)嚴(yán)重程度調(diào)整抗病毒治療策略。NA安全性較好，極少見(jiàn)不良反應(yīng)包括ETV引起的乳酸酸中毒、ADV導(dǎo)致的鈣磷代謝紊亂和腎損傷。TDF在治療HIV感染患兒中被發(fā)現(xiàn)與骨礦物質(zhì)密度減少和腎臟近曲小管的損害有關(guān)[33-35]。

4.3 聯(lián)合治療 理論上IFN的免疫調(diào)節(jié)和直接抗病毒效應(yīng)與NA抑制病毒的作用互補(bǔ)，兩者聯(lián)合效果應(yīng)優(yōu)于單用。近年來(lái)NA聯(lián)合或序貫IFN/Peg-IFNα治療成人CHB在進(jìn)行積極的臨床研究，OSST和New Switch等的臨床研究在NA經(jīng)治成人聯(lián)合/序貫使用IFN-α治療取得了比IFN-α單藥治療更好的HBsAg陰轉(zhuǎn)率，并發(fā)現(xiàn)在基線低HBsAg患者和治療24周HBsAg下降迅速的患者更容易取得應(yīng)答[36-37]。兒童CHB聯(lián)合抗病毒治療也在積極的探索之中，IFN-α和LAM的聯(lián)合治療研究結(jié)果表明，聯(lián)合治療較單一治療有更高的應(yīng)答率和病毒清除率[38]，進(jìn)一步研究在兒童患者中聯(lián)合治療的藥物選擇、聯(lián)合時(shí)機(jī)、療程確定等尚待更多數(shù)據(jù)證實(shí)。

5　兒童CHB特殊人群的抗病毒治療

對(duì)于患有肝硬化（失代償或代償性）、肝衰竭、HBV相關(guān)性腎病、免疫抑制劑治療或化療的患兒，特別是HBsAg陰性、抗-HBc陽(yáng)性者使用B細(xì)胞單克隆抗體時(shí)，均應(yīng)進(jìn)行NA抗病毒治療。肝移植兒童接受抗-HBc陽(yáng)性供肝時(shí)也須要預(yù)防性NA抗病毒治療[8]。成人HIV/HBV合并感染時(shí)抗HBV治療可包含在抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART）中同時(shí)進(jìn)行，即在ART方案中包含抗HBV藥物。由于LAM、TDF、ETV、恩曲他濱（emdtricitabine, FTC）單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，此類患者不建議采用這些NA的單藥治療。優(yōu)先選用TDF加LAM，或TDF加FTC[39]。如患者暫時(shí)不宜行ART治療，則其抗HBV治療可選擇ADV與Peg-IFNα。兒童HIV/HBV合并感染時(shí)可以在用藥年齡許可范圍內(nèi)參照上述方案。對(duì)HBV/HCV合并感染兒童治療的推薦意見(jiàn)，要綜合患者年齡、HBV DNA載量、HCV RNA載量以及ALT情況，采取不同治療方案。如果病毒指標(biāo)均陽(yáng)性，ALT＞2 ULN，＜12歲，應(yīng)首選IFN+RBV，12歲以上可采用IFN-α+RBV±NA或直接抗HCV藥物+NA治療，應(yīng)注意直接抗HCV藥物治療丙肝后部分乙肝活化的問(wèn)題，做好乙肝監(jiān)測(cè)；如果ALT在1～2 ULN之間，建議使用肝活檢來(lái)評(píng)估是否啟動(dòng)治療[40]。

6　展　望

總之，兒童CHB抗病毒治療可以阻止肝臟炎癥、纖維化的進(jìn)展，降低其成人期的肝病活動(dòng)進(jìn)展及重癥化幾率[8]。但治療的決策必須要考慮到以下內(nèi)容：在兒童時(shí)期疾病進(jìn)展緩慢，出現(xiàn)疾病進(jìn)展甚至嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，以及抗病毒藥物的有效性及不良反應(yīng)等。就現(xiàn)階段而言，兒童CHB病毒尚待解決的問(wèn)題有：如何識(shí)別適合治療的“免疫耐受期”患兒，發(fā)現(xiàn)更可靠的抗病毒療效（HBsAg血清轉(zhuǎn)換）預(yù)測(cè)指標(biāo)，尋找更好的評(píng)估兒童CHB病情進(jìn)展的無(wú)創(chuàng)指標(biāo)，優(yōu)化抗病毒治療方案特別是聯(lián)合方案，評(píng)價(jià)抗病毒藥物長(zhǎng)期應(yīng)用對(duì)兒童的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)等。隨著抗乙肝藥物不斷研發(fā)，對(duì)乙肝治療的終點(diǎn)要求不斷提高，如何治愈更多患者將成為更主流的目標(biāo)，必將影響到兒童和成人CHB治療管理的整體策略。