曹修娥，欒芳，趙躍然

(1濟(jì)南大學(xué)山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，濟(jì)南250022； 2山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院)

卵巢癌在我國(guó)發(fā)病率逐年上升，已成為危害女性健康的三大婦科腫瘤之一[1]。卵巢癌的早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療尤為重要。傳統(tǒng)腫瘤標(biāo)志物如CA125在卵巢癌的篩查、診斷和治療中發(fā)揮了重要作用，但存在很多局限性，如其檢測(cè)多采用化學(xué)發(fā)光法，試劑費(fèi)用高，且在早期診斷的敏感度、特異度也較低等[2]。唾液酸(SA)是一系列含9個(gè)碳原子羥基化單糖?；苌锏慕y(tǒng)稱(chēng)，是糖復(fù)合物結(jié)構(gòu)和功能多樣化的重要物質(zhì)基礎(chǔ),通常位于糖蛋白和糖脂的糖基化非還原末端[3]。當(dāng)正常細(xì)胞受損或發(fā)生惡變時(shí)，細(xì)胞膜上糖脂合成會(huì)增加且轉(zhuǎn)化異常，從而使其更多地脫落分泌入血，導(dǎo)致腫瘤患者血清SA水平升高[4]。已有文獻(xiàn)[4～9]報(bào)道血清SA水平與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，血清SA水平在肺癌、肝癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌的診斷中均有一定的價(jià)值。但關(guān)于SA在卵巢癌中的研究鮮有報(bào)道。本研究觀(guān)察了卵巢癌患者血清SA水平變化，觀(guān)察其診斷卵巢癌的效能?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2014年1月～2016年10月在山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院就診的卵巢癌患者254例(卵巢癌組)，年齡8～81歲，平均51.66歲，均經(jīng)卵巢癌切除術(shù)后組織病理病理確診，所有患者在標(biāo)本采集前均未經(jīng)放療及化療治療；卵巢良性疾病患者216例(卵巢良性腫瘤組)，年齡15～76歲，平均 48.23歲，其中卵巢囊腫177例，成熟性囊性畸胎瘤39例；健康對(duì)照組為本院體檢中心健康查體女性216例，年齡20～90歲，平均45.68歲。三組年齡分布差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究經(jīng)過(guò)山東大學(xué)附屬山東省立醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核，所有患者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 血清SA檢測(cè)方法 三組均于清晨空腹采取靜脈血3 mL，室溫自然凝固后3 200轉(zhuǎn)/min離心12 min分離血清, 采用Olympic AU5800全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)三組血清SA。SA試劑采用浙江溫州東甌科技有限公司試劑盒，質(zhì)控品為上海昆淶生物科技有限公司，采用高、低兩個(gè)濃度水平；校準(zhǔn)品為浙江溫州東甌科技有限公司廠(chǎng)家提供。本研究的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)均采用常規(guī)推薦方法。

2 結(jié)果

卵巢癌組、卵巢良性腫瘤組及健康對(duì)照組血清SA水平分別為(736.59±191.98)、(556.25±66.30)、(550.15±54.68)mg/L，卵巢癌組血清SA水平明顯高于其余兩組，P均<0.05,根據(jù)卵巢癌組與健康對(duì)照組的血清SA繪制ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積0.839，截?cái)嘀禐?22 mg/L(95%CI為0.803～0.875，P<0.001)，其診斷卵巢癌的敏感度為68.11 %(173/254)，特異度為90.74 %(196/216)，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值89.64%(173/193)，陰性預(yù)測(cè)值70.76%(196/277)。根據(jù)卵巢癌組與卵巢良性疾病組的血清SA含量繪制ROC曲線(xiàn)，曲線(xiàn)下面積為0.823，截?cái)嘀禐?25mg/L(95%CI為0.785～0.860)，SA區(qū)分卵巢良惡性腫瘤的敏感度66.93%(170/254)、特異度88.43%(191/216)、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值87.18%(170/195)、陰性預(yù)測(cè)值69.45 %(191/275)。

以SA=622 mg/L為診斷卵巢癌的臨界值，對(duì)卵巢癌組及健康對(duì)照組血清標(biāo)本進(jìn)行臨床驗(yàn)證。結(jié)果顯示，血清SA診斷卵巢癌的敏感度為70.34%，特異度為91.07%。

3 討論

SA存在于人體各種組織，主要是細(xì)胞膜內(nèi)，是真核細(xì)胞膜上糖蛋白、糖脂的重要組成部分。其在體內(nèi)的主要存在形式為位于細(xì)胞膜糖蛋白以及糖脂寡糖鏈末端殘基端的SA和血中游離型SA 3種，作為細(xì)胞膜的一種重要組成成分，正常代謝時(shí)血清中SA含量非常穩(wěn)定。結(jié)合型SA結(jié)合的脂蛋白主要是糖脂，含有SA的糖脂叫做神經(jīng)節(jié)苷脂，在脂蛋白和脂質(zhì)代謝中發(fā)揮重要的作用[10，11]。在細(xì)胞受損以及惡變時(shí)，細(xì)胞膜上糖脂合成增加及轉(zhuǎn)化異常會(huì)使其更多的脫落或分泌入血，從而導(dǎo)致腫瘤患者血清中SA水平升高[12],因此檢測(cè)血清中SA水平可以對(duì)腫瘤患者進(jìn)行篩查、輔助診斷。近年來(lái)，研究[12]發(fā)現(xiàn)SA在腫瘤病人血清中明顯升高，其中一項(xiàng)關(guān)于口腔鱗癌的研究發(fā)現(xiàn)，SA在癌癥患者血清中明顯升高且與疾病病理級(jí)別呈正相關(guān)[6]。還有學(xué)者報(bào)道了SA在肝癌輔助診斷中的臨床價(jià)值[9]。另外，也有不少學(xué)者報(bào)道了SA在胰腺癌、乳腺癌等其他惡性腫瘤中的輔助診斷價(jià)值[5,12～15]。

本文通過(guò)檢測(cè)254例卵巢癌、216例卵巢良性腫瘤和216例健康對(duì)照者血清中SA濃度發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者血清中SA水平顯著高于卵巢良性疾病患者和健康對(duì)照者，說(shuō)明SA對(duì)卵巢癌的輔助診斷及卵巢良惡性腫瘤的鑒別診斷有一定的應(yīng)用價(jià)值。其中卵巢癌患者血清中SA濃度顯著高于卵巢良性腫瘤患者，可能是由于正常細(xì)胞在轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤細(xì)胞的過(guò)程中，細(xì)胞膜上糖脂合成增加以及細(xì)胞膜上的糖脂轉(zhuǎn)化異常并更多的脫落分泌入血，從而導(dǎo)致卵巢癌患者血清中SA濃度顯著增加。

為評(píng)價(jià)血清SA對(duì)卵巢癌的診斷效能，本研究對(duì)254例卵巢癌患者和216例健康體檢者血清SA的檢測(cè)數(shù)據(jù)繪制了卵巢癌患者SA的ROC曲線(xiàn)，ROC曲線(xiàn)下方的面積為0.839，以Youden指數(shù)(即靈敏度+特異度-1)最大時(shí)所對(duì)應(yīng)的點(diǎn)為最佳診斷界值[16]，得出卵巢癌患者SA的最佳診斷臨界值為622 mg/L，進(jìn)一步計(jì)算敏感度68.11%、特異度為90.74%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值89.64%、陰性預(yù)測(cè)值70.76%，可以發(fā)現(xiàn)血清SA診斷卵巢癌有較高的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，分別為90.74 %、89.64%，而敏感度稍低，為68.11%。我們從門(mén)診中取的驗(yàn)證組標(biāo)本也證明了這一結(jié)論。對(duì)良性腫瘤組的數(shù)據(jù)繪制ROC曲線(xiàn), ROC曲線(xiàn)下面積為0.521，與其診斷卵巢癌相比，診斷效能相對(duì)較低。由此可以看出，血清SA在診斷卵巢惡性腫瘤方面更具有價(jià)值。另外，在惡性腫瘤發(fā)生的早期往往伴隨有炎癥反應(yīng)，SA是一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，其與多種炎癥因子相關(guān)[17]，也有研究者[18]認(rèn)為在腫瘤的早期血清SA便可能預(yù)測(cè)其發(fā)生，因此血清SA可作為一項(xiàng)較好的篩查指標(biāo)在卵巢癌的早期診斷中發(fā)揮重要的作用。

為探討血清SA在卵巢良惡性腫瘤中的鑒別診斷價(jià)值，我們根據(jù)254例卵巢癌患者和216例卵巢良性腫瘤患者血清SA的檢測(cè)數(shù)據(jù)繪制ROC曲線(xiàn)，ROC曲線(xiàn)下面積為0.823，以約登指數(shù)(即靈敏度+特異度-1)最大時(shí)所對(duì)應(yīng)的點(diǎn)為最佳診斷界值[16]，得出SA鑒別卵巢良惡性腫瘤的最佳臨界值為625 mg/L，進(jìn)一步計(jì)算敏感度66.93%、特異度為88.43%、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值87.18%、陰性預(yù)測(cè)值69.45%。由此可以看出，血清SA在鑒別卵巢良惡性腫瘤時(shí)具有較高的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，因此，在鑒別卵巢腫瘤良惡性時(shí)可發(fā)揮重要的作用。

綜上所述，卵巢癌患者血清SA水平升高。檢測(cè)卵巢癌患者血清SA水平有助于卵巢癌的診斷。血清SA檢測(cè)方法自動(dòng)化程度高、簡(jiǎn)便快速、試劑費(fèi)用相對(duì)低廉、非侵入等優(yōu)點(diǎn)，其可以作為高危人群卵巢癌篩查的一項(xiàng)較好的指標(biāo)。如與目前卵巢癌常用的腫瘤標(biāo)志物CA125和人附睪蛋白4聯(lián)合檢測(cè)，可大大提高敏感度與特異度，對(duì)診斷卵巢癌有較高的臨床價(jià)值。

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