高良奎，許佐明，浦澗

(1右江民族醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院 廣西肝膽疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，廣西百色533000；2襄陽市第一人民醫(yī)院)

目前，原發(fā)性肝癌是我國第4位常見惡性腫瘤及第3位腫瘤致死病因[1,2]。原發(fā)性肝細(xì)胞癌(HCC)是最常見的肝癌類型。HCC的治療方法包括外科和內(nèi)科治療。外科治療方法主要有肝移植術(shù)和肝切除術(shù)，效果確切，但肝癌患者確診時(shí)多數(shù)處于晚期，失去手術(shù)機(jī)會(huì)。近年來HCC的內(nèi)科治療方法不斷發(fā)展，治療效果不斷提升。本研究對HCC內(nèi)科治療的現(xiàn)狀及進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 射頻消融

射頻消融方法易操作、創(chuàng)傷小、可凝固滅活腫瘤細(xì)胞，臨床廣泛用于早期HCC及直徑小于5 cm HCC的治療。治療前行經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞可擴(kuò)大消融區(qū)域并縮小腫瘤，促進(jìn)完全消融[3]；可提高腫瘤緩解率及患者的近期和遠(yuǎn)期生存率[3～5]。射頻消融對于部分中期HCC有效，部分病例射頻消融可以替代肝動(dòng)脈化療栓塞[6]。一般認(rèn)為，手術(shù)切除腫瘤是早期HCC患者的首選治療方法[7]。巴塞羅那(BCLC)分期早期的HCC患者，手術(shù)切除在總體生存率及復(fù)發(fā)率方面均優(yōu)于射頻消融，尤其是直徑小于3 cm的HCC患者[8]。但有報(bào)道，對于腫瘤數(shù)目不超過3個(gè)及直徑≤3 cm的小肝癌患者，射頻消融與手術(shù)切除腫瘤肝癌患者的總體生存率相近，其可作為手術(shù)切除的一個(gè)替代選擇[9]。因此部分專家首選射頻消融治療小肝癌。射頻消融目前存在的問題是不完全的外周腫瘤破壞可能導(dǎo)致腫瘤局部復(fù)發(fā)[10]，可能造成腫瘤沿針道轉(zhuǎn)移。Fukuda等[11]對1例79歲的男性HCC患者行射頻消融，術(shù)后8個(gè)月出現(xiàn)沿射頻消融針道轉(zhuǎn)移的皮下結(jié)節(jié)，并且出現(xiàn)腫瘤腹膜播散。

2 肝動(dòng)脈化療栓塞

肝動(dòng)脈化療栓塞主要用于不愿行手術(shù)或局部消融治療的小肝癌及不適合手術(shù)切除的中晚期HCC，目前是此類患者的首選治療方法。肝動(dòng)脈化療栓塞可達(dá)到使腫瘤降期的效果，亦常用于手術(shù)前后的輔助治療。研究表明，術(shù)后輔助肝動(dòng)脈化療栓塞治療的肝癌患者比單純手術(shù)患者的無瘤生存率和總體生存率更高[12]，尤其是無血管浸潤及衛(wèi)星結(jié)節(jié)的患者[13]。Ye等[14]對519例BCLC分期為A/B 期的HCC患者行單純肝切除或術(shù)后輔助性經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈化療栓塞治療，證實(shí)肝動(dòng)脈化療栓塞是一種安全的輔助性治療措施，可預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，提高患者的生存率。研究證實(shí)，與單純行肝動(dòng)脈化療栓塞比較，聯(lián)合應(yīng)用索拉非尼可明顯提高HCC患者的總體生存率及無瘤生存率[15]；藥物洗脫珠栓塞聯(lián)合冷凍消融治療HCC的療效好，患者耐受性高，并發(fā)癥發(fā)生率低[16]；肝動(dòng)脈栓塞聯(lián)合應(yīng)用I131標(biāo)記的利卡汀治療晚期HCC的效果好于單獨(dú)栓塞[17]。Kim等[18]研究表明，對于符合特定標(biāo)準(zhǔn)的BCLC分期B期HCC患者，手術(shù)切除比肝動(dòng)脈化療栓塞生存獲益更大。

肝動(dòng)脈化療栓塞屬于姑息性治療方法，需多次反復(fù)進(jìn)行才能達(dá)到治療目的。但多次重復(fù)行肝動(dòng)脈化療栓塞會(huì)因靶血管超選不到位使高濃度藥物聚集引起肝損傷、栓塞劑誘導(dǎo)組織缺氧、表皮生長因子(VEGF)升高等[19]。因此，臨床上選擇肝動(dòng)脈化療栓塞治療時(shí)除應(yīng)充分評估患者的肝功能狀況、選擇好靶血管外，還應(yīng)注意治療的間隔時(shí)間，一般以6周為宜。間隔時(shí)間太短會(huì)因化療藥物及栓塞劑未洗脫完全，從而加重非腫瘤組織細(xì)胞的損傷、凋亡，引起肝功能損害甚至發(fā)生肝功能失代償；若間隔時(shí)間太長，則易使殘留病灶復(fù)發(fā)進(jìn)展。

3 放射療法

放射治療法是治療HCC的主要輔助方法之一。電離照射可導(dǎo)致靶細(xì)胞基因組DNA雙鏈斷裂(DSBs)，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。但肝癌細(xì)胞具有很強(qiáng)的損傷修復(fù)能力，特別是對輻射誘導(dǎo)損傷。DNA依賴性蛋白激酶(DNA-PK)是修復(fù)由氧化損傷和外源性刺激引起的DSBs的關(guān)鍵蛋白，包括修復(fù)由氧化應(yīng)激、致癌基因誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄或癌細(xì)胞治療后產(chǎn)生的DSBs損傷。阻斷這種損傷/修復(fù)途徑，特別是通過涉及該途徑的酶的分子靶向可顯著增加放射療法的有效性。抑制DNA損傷/修復(fù)機(jī)制是改善放療對腫瘤影響的有效策略[20]。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多抑制DNA-PK活性的小分子抑制劑[21]，例如NU7441作為DNA依賴的蛋白激酶抑制劑，可阻斷肝癌細(xì)胞DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞周期進(jìn)程，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[22]。

目前臨床上針對HCC患者的放射治療技術(shù)主要有三維適形放射治療(3DCRT)、螺旋斷層放射治療(HT)、調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)、立體定向放射治療(SBRT)等。其中SBRT具有精確的目標(biāo)識(shí)別、可重復(fù)的患者體位固定以及能夠評估目標(biāo)器官的運(yùn)動(dòng)等優(yōu)勢，局部控制率良好，適用于不適合原位肝移植或肝切除的HCC患者[23]。Zhao等[24]對比分析了3DCRT、IMRT、HT對不可切除HCC患者的療效，結(jié)果表明HT可以更好地保護(hù)肝臟，放療效果更優(yōu)。Xu等[25]采用SBRT治療14例HCC伴腦轉(zhuǎn)移患者，患者中位總生存時(shí)間為(5.0±0.93)個(gè)月，且未發(fā)現(xiàn)與放射治療相關(guān)的并發(fā)癥。Park等[26]研究表明，對于HCC伴腦轉(zhuǎn)移者，SBRT可有效控制腫瘤進(jìn)展，尤其是對于具有良好預(yù)后因素的患者。與全腦放療(WBRT)相比，SBRT治療HCC腦轉(zhuǎn)移可避免對神經(jīng)認(rèn)知的影響[27]。Ludwig等[28]研究表明，藥物洗脫珠經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞比釔-90放射栓塞治療HCC生存獲益更大。與單藥栓塞腫瘤相比，化療栓塞聯(lián)合外放射治療或肝臟局部消融治療可顯著改善療效及提高患者生存率[29]。放射治療聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞比單獨(dú)使用肝動(dòng)脈化療栓塞治療HCC生存獲益更大，可推薦用于病灶不可切除的HCC患者[30]。

4 分子靶向療法

分子靶向治療近年來用于HCC的治療，臨床應(yīng)用日漸成熟，主要用于改善晚期HCC患者的生存率。索拉非尼是臨床上治療晚期HCC首選的靶向藥物，是一種口服的血管內(nèi)皮生長因子受體和血小板衍生生長因子受體多激酶抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成，治療不可切除的HCC安全、有效[31]。Varghese等[32]對124例 BCLC B/C期HCC患者行肝動(dòng)脈化療栓塞和(或)索拉非尼治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者聯(lián)合的治療效果好于單項(xiàng)治療，患者生存受益和腫瘤縮小均更顯著；但部分患者接受索拉非尼治療期間出現(xiàn)耐藥。一項(xiàng)多中心、前瞻、雙盲的Ⅲ期臨床研究表明，瑞戈非尼可使索拉非尼耐藥的晚期HCC患者生存獲益[33]。研究表明，瑞戈非尼序貫索拉非尼治療晚期HCC安全、有效[34]，其抗腫瘤的活性大于其抗血管生成活性[35]。沙利度胺可通過抑制缺氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)和HIF-2α表達(dá)調(diào)控血管生成[36]；沙利度胺聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞與單獨(dú)肝動(dòng)脈化療栓塞相比，在原發(fā)性HCC患者中表現(xiàn)出更好的臨床療效和可耐受性[37]。

5 免疫療法

晚期HCC患者常出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，免疫治療是其重要的治療方法。免疫治療主要是通過激活有效的免疫反應(yīng)，從而增強(qiáng)機(jī)體的免疫力，達(dá)到直接或間接控制腫瘤的目的，主要包括特異性主動(dòng)免疫、非特異性主動(dòng)免疫和過繼免疫治療。目前臨床上使用的方法主要包括樹突狀細(xì)胞(DC)、殺傷細(xì)胞(CIK)、干擾素(IFN)在內(nèi)的細(xì)胞因子與細(xì)胞療法。

Guo等[38]對比分析了30例接受肝動(dòng)脈化療栓塞聯(lián)合DC-CIK免疫治療(聯(lián)合組)和38例接受肝動(dòng)脈化療栓塞治療(對照組)的HCC患者，結(jié)果顯示，聯(lián)合組及對照組的中位無進(jìn)展生存期分別為16、7個(gè)月，中位總體生存時(shí)間分別為24、13個(gè)月， 1年總體生存率分別為80%、75.2%；兩組上述指標(biāo)比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Yu等[39]研究表明，細(xì)胞因子誘導(dǎo)的CIK免疫治療作為HCC的輔助療法，可提高患者生存率并降低復(fù)發(fā)率。

6 基因療法

基因治療主要是采用遺傳學(xué)及轉(zhuǎn)基因等技術(shù)，在基因水平或基因相關(guān)水平上抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞，主要包括免疫基因療法、抑癌基因療法、聯(lián)合基因療法等。程序性死亡因子1(PD-1)基因是新發(fā)現(xiàn)的可用于治療HCC的基因。在HCC小鼠模型中將抗程序性死亡因子配體1(PD-L1)的抗體與索拉非尼聯(lián)合使用，產(chǎn)生了有效且強(qiáng)大的抗腫瘤應(yīng)答效應(yīng)[40]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，多肽疫苗與PD-1抑制劑聯(lián)合使用可明顯增強(qiáng)疫苗的抗腫瘤效果?？筆D-1抗體聯(lián)合局部治療或其他分子靶向治療藥物是HCC的有效治療策略。

雖然目前HCC的內(nèi)科治療手段較多，但HCC的總體治療效果欠佳，患者預(yù)后差，肝癌的防治工作依然任重道遠(yuǎn)。多學(xué)科協(xié)作綜合治療模式理念指導(dǎo)下的個(gè)體化治療是提高HCC療效的重要手段。