段留路 董航明 蔡紹曦

1南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（廣州510515）；2南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科慢性氣道疾病實(shí)驗(yàn)室（廣州510515）

支氣管哮喘（簡稱哮喘）是一種常見的慢性氣道炎癥疾病，它主要以可逆性的氣流受限、氣道高反應(yīng)性以及氣道炎癥為主要特征，在臨床上又以氣喘、咳嗽、咳痰為主要癥狀，目前約有3億的世界人口正在經(jīng)受著哮喘的困擾［1］。哮喘急性發(fā)作是哮喘病情惡化的常見原因，是哮喘患者致殘、死亡的重要因素，根據(jù)我國2018年《支氣管哮喘急性發(fā)作評估及處理中國專家共識》，目前臨床上對于哮喘急性發(fā)作大多以喘息、氣促、咳嗽等癥狀較前加重，常伴有呼氣流量較前降低，常因呼吸道感染、接觸變應(yīng)原等誘發(fā)來定義［1］。哮喘急性發(fā)作給社會(huì)經(jīng)濟(jì)、醫(yī)療也造成了極大負(fù)擔(dān)［2］，林江濤等［3］對2013-2014年我國29個(gè)省三甲醫(yī)院因哮喘急性發(fā)作入院的患者進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)住院費(fèi)用中位數(shù)為9 045元，顯著高于哮喘患者全年維持治療費(fèi)用。哮喘的急性發(fā)作與氣道炎癥有著密切關(guān)系，氣道炎癥表型影響著哮喘的臨床表現(xiàn)和對治療的反應(yīng)性。哮喘患者的氣道炎癥表型并不是一成不變的，既往的研究多集中在穩(wěn)定期哮喘患者氣道炎癥表型，而多數(shù)患者入院是因?yàn)橄毙园l(fā)作，此時(shí)患者的氣道炎癥表型可能已經(jīng)發(fā)生了改變，對治療的反應(yīng)性可能亦有不同。明確哮喘急性發(fā)作時(shí)氣道炎癥表型對于哮喘的治療和預(yù)后判斷有著重要意義。本文主要針對哮喘急性發(fā)作時(shí)患者氣道炎癥表型的變化情況進(jìn)行綜述。

1 哮喘氣道炎癥表型概念

影響哮喘發(fā)病的機(jī)制十分復(fù)雜，從病理、病理生理、臨床表現(xiàn)等方面各有不同，表現(xiàn)出明顯的異質(zhì)性。2009年全球哮喘防治指南（Global Initiative for Asthma，GINA）首次將“表型”的定義引入，并提出基于哮喘不同的表型可以評估患者對治療的反應(yīng)性及判斷預(yù)后。表型是機(jī)體的基因和環(huán)境共同作用的結(jié)果，賦予了生物體特有的一些性質(zhì)［5］。哮喘的氣道炎癥表型依賴于氣道內(nèi)浸潤的炎癥細(xì)胞的種類［6］。過去的很多研究顯示哮喘是一種2型輔助性T細(xì)胞（helper T cell 2，Th2）介導(dǎo)的嗜酸性粒細(xì)胞疾病，但近些年的研究顯示哮喘患者氣道內(nèi)除了嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，還存在著其他炎癥細(xì)胞。有研究［7］顯示在因哮喘急性發(fā)作死亡的患者的氣道黏膜活檢中發(fā)現(xiàn)除了少量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤外，還有更多的中性粒細(xì)胞存在。另外一項(xiàng)研究［8］也顯示在重癥持續(xù)性哮喘患者氣道中，相對于嗜酸性粒細(xì)胞來說，其實(shí)存在著更多的中性粒細(xì)胞的浸潤。但是也有研究表明［9-10］在一些哮喘患者的氣道內(nèi)缺少嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等典型炎癥細(xì)胞的浸潤，這種氣道炎癥表型被稱為寡粒細(xì)胞型，目前機(jī)制不明。越來越多的研究表明哮喘患者氣道內(nèi)存在著不同種類炎癥細(xì)胞的浸潤，即哮喘患者具有不同的氣道炎癥表型。根據(jù)誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞種類的不同，將氣道炎癥表型大致分為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘和非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘。WENZEL［11］將哮喘氣道炎癥表型分為嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型和寡粒細(xì)胞型。而SIMPSON等［12］根據(jù)誘導(dǎo)痰又將氣道炎癥表型分為嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、寡粒細(xì)胞型和混合粒細(xì)胞型4種。不同氣道炎癥表型主要依靠誘導(dǎo)痰中炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)來分類。對于健康非吸煙人群，誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量大約為0.4%［13］，而目前公認(rèn)的哮喘嗜酸性粒細(xì)胞炎癥表型定義為誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥3%［14］，我國咳嗽指南推薦的正常值為＜2.5%［15］。而中性粒細(xì)胞炎癥表型多數(shù)研究以60%～65%為判斷界限，目前公認(rèn)的是當(dāng)誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥61%，可認(rèn)為存在中性粒細(xì)胞性氣道炎癥。

2 哮喘急性發(fā)作時(shí)氣道炎癥表型的變化

哮喘患者的氣道炎癥表型并不是穩(wěn)定不變的，當(dāng)其受到呼吸道感染、過敏原暴露等誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作時(shí)，其氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的計(jì)數(shù)可能會(huì)發(fā)生變化，即哮喘患者的氣道炎癥表型將會(huì)發(fā)生改變。D′SILVA等［16］對79例哮喘患者進(jìn)行連續(xù)性誘導(dǎo)痰檢測，發(fā)現(xiàn)有48%的患者氣道炎癥表型在哮喘急性發(fā)作時(shí)較前發(fā)生了改變。GIANNINI等［17］發(fā)現(xiàn)，當(dāng)哮喘急性發(fā)作時(shí)，患者氣道內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)較穩(wěn)定期明顯增多，細(xì)胞比例從8.2%上升至16.6%（P＜0.05）。而另一項(xiàng)研究［18］則持相反結(jié)論，在停止使用吸入性糖皮質(zhì)激素治療導(dǎo)致的哮喘急性發(fā)作患者中，發(fā)現(xiàn)其痰中的中性粒細(xì)胞比例較前明顯升高。在重癥哮喘急性發(fā)作時(shí)，氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞明顯升高，提示中性粒細(xì)胞在重癥哮喘的發(fā)生發(fā)展中可能起到重要作用［7-8］。即使在哮喘沒有發(fā)生急性發(fā)作時(shí)，患者的氣道炎癥表型也不是穩(wěn)定不變的。HANCOX等［19］對26例慢性持續(xù)期的非嗜酸性粒細(xì)胞哮喘患者進(jìn)行了14周的隨訪研究，最后發(fā)現(xiàn)所有的非嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥都至少有1次變成嗜酸性粒細(xì)胞性氣道炎癥。但是SIMPSON等［14］的研究結(jié)果卻與以上相反，他們對26例穩(wěn)定期哮喘患者進(jìn)行連續(xù)5個(gè)月的誘導(dǎo)痰檢測，發(fā)現(xiàn)非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的氣道炎癥表型具有良好的穩(wěn)定性。綜合以上研究表明，哮喘患者的氣道炎癥表型可能并不是固定不變的，但哮喘發(fā)生急性發(fā)作時(shí)，氣道內(nèi)炎癥細(xì)胞的變化情況各項(xiàng)研究的結(jié)論也不盡相同，推測可能與患者過敏原暴露、季節(jié)交替或氣道微生物變化等誘發(fā)哮喘急性發(fā)作的因素有關(guān)。

3 哮喘急性發(fā)作時(shí)不同哮喘氣道炎癥表型對激素的治療反應(yīng)性

哮喘的炎癥表型與哮喘的發(fā)病機(jī)制、治療反應(yīng)及預(yù)后判斷都有著密切聯(lián)系，不同的哮喘炎癥表型有著不同的臨床特征和治療反應(yīng)性，具有明顯的異質(zhì)性。哮喘急性發(fā)作時(shí)，通過判斷氣道炎癥表型可以評估吸入及全身使用糖皮質(zhì)激素的用量，制定個(gè)體化的哮喘治療方案，從而快速緩解患者的臨床癥狀，提高患者的生存質(zhì)量［11］。

3.1 中性粒細(xì)胞性哮喘 中性粒細(xì)胞性哮喘在持續(xù)性哮喘、重癥哮喘以及哮喘急性發(fā)作中較為常見，在非急性發(fā)作的哮喘患者中，多以女性、晚發(fā)、非特應(yīng)質(zhì)、吸煙、肥胖、職業(yè)暴露為特點(diǎn)，以氣道內(nèi)較多中性粒細(xì)胞浸潤為特點(diǎn)，對激素治療相對不敏感［20-22］。在哮喘急性發(fā)作時(shí)中性粒細(xì)胞性哮喘同樣具有氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞比例進(jìn)一步升高，且對激素治療不敏感等特點(diǎn)。WARK等［23］的研究顯示在病毒感染誘發(fā)的哮喘急性發(fā)作中，氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量較前明顯升高。另有研究［24］表明哮喘急性發(fā)作時(shí)中性粒細(xì)胞性哮喘加上混合粒細(xì)胞性哮喘共占哮喘急性發(fā)作總?cè)藬?shù)的51.8%，提示氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞增多可能是哮喘急性發(fā)作的特征之一。目前引起氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)量增多的機(jī)制仍不明確，各個(gè)研究的結(jié)論也不盡相同。有研究顯示白細(xì)胞介素-8（interleukin-8，IL-8）和白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，IL-17）可能與哮喘氣道內(nèi)中性粒細(xì)胞數(shù)目增多有關(guān)。MANEECHOTESUWAN等［18］報(bào)道在停止使用吸入性糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的哮喘急性發(fā)作患者中，誘導(dǎo)痰中的中性粒細(xì)胞和IL-8水平同時(shí)升高，這與GIBSON等［25］的研究結(jié)果一致。近年來又有研究顯示在哮喘患者的外周血、支氣管黏膜活檢均可以發(fā)現(xiàn)IL-17的存在，但與誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞無明顯相關(guān)性，這其中可能是IL-17通過促進(jìn)平滑肌等分泌IL-8，從而間接參與氣道炎癥［26-27］。在治療方面，GREEN等［20］的研究提示穩(wěn)定期中性粒細(xì)胞性哮喘對激素治療的反應(yīng)性較嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘更不敏感，其癥狀評分和一秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）的改善情況更差。而在哮喘急性發(fā)作時(shí)，中性粒細(xì)胞性哮喘在吸入激素劑量及時(shí)間方面均多于嗜酸性粒細(xì)胞組，這也提示中性粒細(xì)胞性哮喘對激素治療的反應(yīng)性可能更差［24］。

3.2 嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘 嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘是經(jīng)典的哮喘炎癥表型，是研究最早、最廣泛、最深入的一種類型。既往大量的研究提示在哮喘非急性發(fā)作期，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘多具有以下特點(diǎn)：早發(fā)、多伴有過敏性鼻炎等變應(yīng)性疾病、有家族史，氣道內(nèi)存在較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，而中性粒細(xì)胞數(shù)目正常，對激素治療敏感。關(guān)于此類型哮喘的發(fā)病機(jī)制，大多數(shù)研究認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘是Th2細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥性疾病，被認(rèn)為與白細(xì)胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細(xì)胞介素-5（interleukin-5，IL-5）、白細(xì)胞介素-13（interleukin-13，IL-13）等細(xì)胞因子的分泌有關(guān)，抗免疫球蛋白E（immunoglobulin E，IgE）抗體Omalizumab和抗IL-5抗體Mepolizumab目前均已被GINA列為第5級治療手段［29］。多項(xiàng)研究表明哮喘急性發(fā)作時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘相對于其他3種類型氣道炎癥表型的哮喘患者來說，其對激素治療最敏感，可以作為哮喘治療效果的監(jiān)測指標(biāo)之一。一項(xiàng)研究［28］顯示在哮喘急性發(fā)作時(shí)，痰液中嗜酸性粒細(xì)胞較非急性發(fā)作期明顯升高，經(jīng)過激素治療后又較前降低，提示痰液中嗜酸性粒細(xì)胞可以作為判斷哮喘患者激素治療反應(yīng)性的指標(biāo)。還有研究顯示哮喘急性發(fā)作時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者全身激素使用劑量及時(shí)間均少于其他3種炎癥表型哮喘［24］，這都說明嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘確實(shí)對激素治療更為敏感。但也有部分哮喘患者使用激素治療后，氣道內(nèi)仍有較多嗜酸性粒細(xì)胞浸潤，推測可能為激素使用劑量不足、患者依從性不佳或者產(chǎn)生了激素抵抗。

3.3 混合粒細(xì)胞性哮喘 混合粒細(xì)胞性哮喘是2006年SIMPSON等［12］從嗜酸性粒細(xì)胞中分出，它同時(shí)具有較多的嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞浸潤，主要見于重癥哮喘和嚴(yán)重的哮喘急性發(fā)作，且在急性發(fā)作期混合粒細(xì)胞性哮喘具有預(yù)后差、治療花費(fèi)高等特點(diǎn)。WANG等［29］發(fā)現(xiàn)在哮喘急性發(fā)作時(shí)，成人混合粒細(xì)胞性哮喘患者所占比例從2%～3.5%可以明顯上升至18.2%。另一項(xiàng)研究也顯示在重度哮喘急性發(fā)作或者重癥哮喘中，混合粒細(xì)胞性哮喘所占比例可以達(dá)到11%，同時(shí)伴有治療效果差，預(yù)后不佳的特點(diǎn)［30］。但關(guān)于氣道內(nèi)同時(shí)存在嗜酸性粒細(xì)胞和中性粒細(xì)胞均較多的機(jī)制仍不清楚，推測可能為Th2細(xì)胞免疫與Th17免疫相互交叉引起，具體機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究［31-32］。

3.4 寡粒細(xì)胞性哮喘 寡粒細(xì)胞性哮喘最大的特點(diǎn)是氣道內(nèi)并不存在典型的嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤，但氣道內(nèi)是否真的缺少這些細(xì)胞還不并不清楚，也有可能是因?yàn)檎T導(dǎo)痰等檢測手段有限，細(xì)胞數(shù)目未達(dá)到檢測的最低閾值。多見于控制良好的哮喘或者間歇發(fā)作的哮喘患者，但在哮喘急性發(fā)作時(shí)，寡粒細(xì)胞性哮喘具有臨床癥狀多、激素治療效果差等特點(diǎn)。WANG等［29］研究顯示兒童哮喘急性發(fā)作時(shí)寡粒細(xì)胞性哮喘患者所占比例可以從穩(wěn)定期的50%降低至急性發(fā)作期的7%。在激素治療方面，有研究顯示［24］哮喘急性發(fā)作時(shí)，寡粒細(xì)胞性哮喘比嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘患者需要更大劑量的激素，這說明寡粒細(xì)胞性哮喘可能對激素治療的反應(yīng)性較差。也有研究［33］報(bào)道哮喘急性發(fā)作時(shí)雖然經(jīng)過大劑量激素治療，寡粒細(xì)胞性哮喘患者仍有較多的臨床癥狀，并沒有得到明顯改善，這說明氣道內(nèi)的上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞可能充當(dāng)了炎癥細(xì)胞的角色。

4 總結(jié)

哮喘氣道炎癥表型的分類對于哮喘的診斷、評估、治療及預(yù)后判斷均具有重要作用。既往的研究多集中在穩(wěn)定期哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘方面，對于急性發(fā)作期哮喘氣道炎癥細(xì)胞種類及數(shù)量的變化及非嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘的發(fā)病機(jī)制及臨床特點(diǎn)并沒有很好的認(rèn)識和理解。本文選取了在哮喘急性發(fā)作的背景下，對4種不同哮喘氣道炎癥表型的變化情況進(jìn)行綜述，較好的闡述了在不同炎癥類型情況下，不同的哮喘患者的氣道炎癥細(xì)胞及對激素治療反應(yīng)性具有不同。因此深入認(rèn)識不同氣道炎癥表型及臨床意義對于哮喘的個(gè)體化治療具有重要意義。

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