繆 珺

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州婦幼保健院 婦產(chǎn)科,江蘇 常州,213000)

妊娠期糖尿病(GDM)是首次妊娠期中出現(xiàn)的糖代謝異常情況，是臨床上較為常見的妊娠期綜合征[1]。妊娠期糖尿病導(dǎo)致女性流產(chǎn)、難產(chǎn)、死亡及產(chǎn)科感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是危害中國孕產(chǎn)婦圍產(chǎn)期健康的主要原因之一。妊娠期糖尿病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今仍未完全闡明，可能與遺傳、基因、炎癥因子、脂肪因子等多種因素有關(guān)，目前認(rèn)為胰島素抵抗(IR)是妊娠期糖尿病的主要發(fā)病機(jī)制。胰島素抵抗是指胰島素作用在肝臟、肌肉和脂肪組織等靶器官，而這些器官對正常濃度的胰島素效能降低，不能產(chǎn)生正常生物學(xué)反應(yīng)的一種異常生理狀態(tài)。維生素D(VD)缺乏與GDM發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切。研究[2]提示妊娠期婦女補(bǔ)充維生素D可以有效預(yù)防GDM的發(fā)生。本研究探討維生素D缺乏與妊娠期糖尿病發(fā)病的相關(guān)性，現(xiàn)綜述如下。

1 維生素D缺乏對妊娠期糖尿病的影響

作為人體各種功能順利發(fā)揮的基礎(chǔ)元素，維生素 D本身并沒有生理功能，這種具有一定生物活性的脂溶性類固醇衍生物在人體中的主要存在方式有兩種，即25羥維生素 D3和1,25二羥維生素 D3,前者半衰期較后者長，故25羥維生素D3成為臨床上評價(jià)維生素 D的指標(biāo)，而后者因生物活性很強(qiáng)又被稱為“活性維生素D3”。維生素D是通過外源性和內(nèi)源性兩種途徑獲得。通過飲食(外源性途徑)而攝取的維生素D僅占維生素D來源的極少部分，大部分通過皮膚合成(內(nèi)源性途徑)。維生素D主要通過依賴維生素D受體(VDR)發(fā)揮相應(yīng)的生物學(xué)效應(yīng)，而介導(dǎo)其效應(yīng)的維生素D受體屬于核受體超家族。維生素D受體是類固醇激素/甲狀腺激素受體超家族成員[3],屬于親核蛋白，以核受體(nVDR)和膜受體(mVDR) 2種形式存在，廣泛存在于胰腺、乳腺、效應(yīng)T淋巴細(xì)胞等體內(nèi)各種組織細(xì)胞中。1,25二羥維生素D3通過與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)VDR結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物，與細(xì)胞核內(nèi)的維生素D反應(yīng)元件結(jié)合，激活或抑制含有維生素D反應(yīng)元件的基因，從而發(fā)揮其生物學(xué)作用，維持骨骼形成的鈣、磷代謝水平，促進(jìn)骨質(zhì)鈣化，使細(xì)胞分化生長，發(fā)揮良好的免疫調(diào)節(jié)和神經(jīng)內(nèi)分泌作用[4]。多數(shù)文獻(xiàn)將維生素D缺乏定義為血清25羥維生素D水平<50 nmol/L(20 ng/mL),維生素D不足為50～<75 nmol/L,維生素D充足為≥75 nmol/L(30 ng/mL)[5]。全球近10億人存在維生素D不足和缺乏，尤其孕婦中維生素D缺乏和不足的情況高達(dá)96%～99%,檢測孕期維生素D的水平與妊娠期糖尿病有一定關(guān)聯(lián)性[6]。妊娠期血清維生素D的水平與子癇前期、妊娠期糖尿病、早產(chǎn)和過期產(chǎn)等一系列不良妊娠結(jié)局密切相關(guān)[7-8]。孕期母體維生素D缺乏可導(dǎo)致母親圍生期及近遠(yuǎn)期并發(fā)癥增加，可能出現(xiàn)胎兒宮內(nèi)生長遲緩，嬰幼兒及兒童骨礦物質(zhì)含量減少導(dǎo)致肌無力和佝僂病，同時(shí)還與成年后的心血管疾病、自身免疫性疾病、1型糖尿病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、感染性疾病以及癌癥的發(fā)生相關(guān)。

妊娠期糖尿病的發(fā)病機(jī)制較復(fù)雜，大多數(shù)觀點(diǎn)[9]認(rèn)為，孕期胎盤分泌的抗胰島素物質(zhì)增多，而孕婦胰島素分泌受限，導(dǎo)致妊娠期不能代償這一生理變化，使血糖升高或原有糖尿病加重，出現(xiàn)GDM。除上述因素外，胰島素抵抗是疾病發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。研究[10]發(fā)現(xiàn)GDM患者孕期胰島素抵抗指數(shù)較正常孕婦明顯升高，維生素D與妊娠期糖尿病的胰島素抵抗相關(guān)[11]。廣泛存在于人體組織細(xì)胞中的VDR是一種轉(zhuǎn)錄因子，參與調(diào)節(jié)了糖代謝的生理過程，維生素 D能夠通過與胰島β細(xì)胞的VDR和維生素D依賴性鈣結(jié)合蛋白結(jié)合，增加胰島素敏感性，刺激胰島素受體表達(dá)，促進(jìn)胰島素的分泌。相關(guān)研究[12]發(fā)現(xiàn),1,25二羥維生素 D3能夠通過提升前胰島素原mRNA來抑制胰島β細(xì)胞的凋亡，以此有效保護(hù)胰島細(xì)胞分泌胰島素，從而對糖尿病進(jìn)行有效預(yù)防。此外，維生素 D在臨床上被證明有抑制炎癥反應(yīng)的作用，有報(bào)道[13]指出維生素 D可通過腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS),核因子抑制NF-kB途徑，對多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶的抑制等多種途徑抑制炎癥反應(yīng)。Karnchanasorn等[14]研究發(fā)現(xiàn)，血漿25(OH)D3水平與胰島β細(xì)胞功能呈正相關(guān)，與腫瘤壞死因子、炎性因子和 HOMA- IR等呈負(fù)相關(guān)，其可能通過抑制自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，增加外周組織對胰島素的敏感性，從而降低胰島素抵抗。Lacroix等[15]研究顯示，妊娠早期缺乏25二羥維生素D是妊娠期糖尿病發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，并與妊娠中期的胰島素耐受密切相關(guān)。在妊娠早期補(bǔ)充維生素D能夠增加母體糖代謝敏感性，可起到預(yù)防妊娠期糖尿病的作用。國際多數(shù)權(quán)威機(jī)構(gòu)建議妊娠期常規(guī)補(bǔ)充維生素D,但關(guān)于補(bǔ)充劑量的意見不同。美國國家醫(yī)學(xué)院食物與營養(yǎng)委員會建議妊娠期和哺乳期常規(guī)補(bǔ)充維生素D 600 IU/d[16]。多數(shù)專家認(rèn)為，如妊娠期發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏，可補(bǔ)充維生素D 1 000～2 000 IU/d,妊娠期或哺乳期補(bǔ)充維生素D的最大安全劑量是4 000 IU/d。GDM孕婦中維生素D不足或缺乏的情況，將提升罹患代謝綜合征和胰島素抵抗的風(fēng)險(xiǎn)。因此，孕婦及處于哺乳期的產(chǎn)婦補(bǔ)充、增加攝入維生素D,對孕婦的妊娠期、圍產(chǎn)期、胎兒、新生兒及子代有重要意義。

2 維生素D缺乏與肥胖的相關(guān)性

肥胖已經(jīng)成為世界性疾病，肥胖和2型糖尿病、心血管疾病、高血壓、膽石癥和部分癌癥有著直接的內(nèi)在聯(lián)系。世界衛(wèi)生組織在1998年制定了肥胖診斷的推薦標(biāo)準(zhǔn)，將超重的標(biāo)準(zhǔn)界定為體質(zhì)量指數(shù)(BMI)>25 kg/m2,肥胖的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)定為BMI>30 kg/m2。相對于正常人群來說，肥胖人群中血清維生素D水平明顯偏低。Grineva等[6]對320例年齡40～52歲的健康婦女進(jìn)行調(diào)查，結(jié)果顯示血清25羥維生素D3水平與BMI呈負(fù)相關(guān)。Shantavasinkul[17]在對163例肥胖患者(59.5%女性)的研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，其中49例肥胖患者(30.1%)伴有維生素 D缺乏(<20 ng/mL),148例(90.8%)伴有維生素D不足(<30 ng/mL)。

維生素D缺乏與肥胖相互影響，但相關(guān)機(jī)制尚不明確。近年來研究發(fā)現(xiàn)維生素D與肥胖有著密切的關(guān)系。肥胖是指機(jī)體內(nèi)脂肪組織過多或脂肪與其他軟組織組成比例過高，脂肪組織通常分為白色脂肪和棕色脂肪。白色脂肪組織是維生素D內(nèi)分泌系統(tǒng)的靶組織，在體外通過1,25二羥維生素D3介導(dǎo)脂肪生成和典型的脂肪組織基因表達(dá)(如FASN、PPARG、STEAP4及UCPs)[18]。有報(bào)道[19]指出，脂肪細(xì)胞中存在VDR與1,25二羥維生素D3進(jìn)入細(xì)胞后，結(jié)合在VDR的配體結(jié)構(gòu)域上，引起VDR構(gòu)象改變,VDR與視黃酸X受體(RXR)形成VDR-RXR異源二聚體，作用于靶基因的轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上，從而調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄，如DUSP10、TRAK1、NRIP1、THBD、STEAP4、ADAMTS5和HILPDA、FASN、leptin基因等，對轉(zhuǎn)錄激活維生素D至關(guān)重要，也是影響脂肪細(xì)胞生成和分解的重要因素。VDR有可能作為潛在的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子參與脂肪細(xì)胞分化過程，并且當(dāng)細(xì)胞中脂滴達(dá)到閾值后會反饋調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARγ)表達(dá)，來抑制細(xì)胞繼續(xù)成脂。最新研究[20]發(fā)現(xiàn)，無論是在大鼠還是在人類的脂肪組織中，都檢測到了VDR基因的表達(dá)。Narvaez等[21]對小鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，維生素D受體全身性敲除的小鼠即使給予高熱量食物，也呈現(xiàn)出較高的能力消耗和體脂減少的現(xiàn)象，維生素D受體在脂肪儲存過程中具有重要作用。PPARγ是胰島素細(xì)胞間信號傳遞和脂肪細(xì)胞基因表達(dá)的重要調(diào)控因子，多種脂肪酸及其衍生物影響其激活。脂肪細(xì)胞的分化程度以及體積直接受到PPARγ表達(dá)量的影響，呈正相關(guān),PPARγ表達(dá)量的提升，可進(jìn)一步增加三腺甘油的合成數(shù)量，從而有一定可能導(dǎo)致脂肪細(xì)胞體積的增加，導(dǎo)致肥胖發(fā)生。針對這一問題,Lee等[22]研究證實(shí),1,25二羥維生素D3可以通過直接抑制 PPARγ的表達(dá)，下調(diào)C/EBP β轉(zhuǎn)錄生成C/EBP β mRNA及C/EBP核蛋白，從而阻斷小鼠3T3-L1前脂肪細(xì)胞分化為成熟脂肪細(xì)胞，為臨床解決肥胖問題提供了新的途徑。

3 肥胖與妊娠期糖尿病發(fā)病的相關(guān)性

妊娠期糖尿病與自然免疫及低度炎癥性疾病有關(guān)，目前GDM高危人群包括孕早期超重者和肥胖者。糖尿病發(fā)病早期的癥狀或發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗，而肥胖即長時(shí)間的脂質(zhì)積累或脂質(zhì)糖類代謝紊亂，可引起胰島素抵抗。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官，在儲存脂滴的同時(shí)也起著調(diào)節(jié)能量代謝平衡的重要作用。相關(guān)研究顯示，肥胖參與了妊娠期糖尿病的發(fā)生，主要是參與到GDM患者胰島素抵抗的發(fā)生過程中。在肥胖孕婦中，體內(nèi)白色脂肪比正常孕婦體質(zhì)量指數(shù)高，脂肪組織中的胰島素受體表達(dá)水平偏低，同時(shí)胎盤所分泌的大量胎盤胰島素酶和相關(guān)拮抗胰島素的激素減少，胰島β細(xì)胞儲備功能也下降，從而導(dǎo)致了孕婦體內(nèi)胰島素需求的不斷提升，在體質(zhì)量快速上升的同時(shí)，導(dǎo)致了妊娠期糖尿病的發(fā)生[23]。與健康女性相比，在GDM孕婦的骨骼肌和脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)女性在胰島素抵抗的背景下發(fā)生β細(xì)胞功能障礙，胰島素信號通路改變,1,25二羥維生素 D3通過 VDR抑制脂肪形成,PPARγ被抑制生成，胰島素介導(dǎo)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)減少，從而降低了脂肪生成數(shù)量，減少脂肪的形成。維生素D也可以通過利用VDR介導(dǎo)的基因調(diào)控作用，抑制脂肪細(xì)胞解偶聯(lián)蛋白2的表達(dá)，刺激脂肪細(xì)胞的非基因作用的表達(dá)，起到分解脂肪的作用。動物實(shí)驗(yàn)[24]也表明維生素D可通過增強(qiáng)脂肪酸氧化和引導(dǎo)脂肪細(xì)胞的凋亡來調(diào)控豬或鼠脂肪細(xì)胞的分化。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，維生素D缺乏與肥胖和妊娠期糖尿病關(guān)系密切，研究發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D能夠明顯減少或抑制飲食性肥胖患者脂肪和BMI，這與疏水性維生素D調(diào)控脂肪細(xì)胞的合成和分解有關(guān)。

綜上所述，妊娠期糖尿病的發(fā)生由多種因素共同作用所致，維生素 D的缺乏與肥胖和妊娠期糖尿病發(fā)病密切相關(guān)。維生素D通過多種機(jī)制包括破壞胰腺β細(xì)胞功能和胰島素抵抗來影響GDM,而肥胖是GDM、胰島素抵抗和低血清25羥維生素D的危險(xiǎn)因素，這些機(jī)制與肥胖相關(guān)。維生素D在脂肪組織中沉積，在肥胖孕婦中維生素D生物利用度降低，影響胰腺β細(xì)胞功能發(fā)揮或激活維生素D反應(yīng)元件，進(jìn)而增加高血糖風(fēng)險(xiǎn)。通過及時(shí)補(bǔ)充維生素D,與VDR結(jié)合使PPARγ減少，抑制脂肪細(xì)胞的分化，降低肥胖細(xì)胞的增生，對于降低妊娠期糖尿病的發(fā)病率、減少肥胖發(fā)生均有一定的現(xiàn)實(shí)意義。