唐 梅，林麗慧，林 元，薛萬興，蘇紅娥

海南西部中心醫(yī)院 婦產科，海南那大 571799

上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer，EOC)是卵巢惡性腫瘤的主要病理類型，其發(fā)病隱匿，病情進展迅速，病死率較高，嚴重威脅女性的生命健康[1]。目前，沒有特異性的生物學指標可以用于EOC的早期診斷、指導治療及預后評估。糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是一種應用廣泛的腫瘤標記物，對早期診斷卵巢癌有一定的價值[2]。近期的研究發(fā)現(xiàn)，人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)對卵巢癌的診斷有更高的敏感度及特異度，CA125和HE4的聯(lián)合應用可提高卵巢癌診斷的準確率[3-4]。然而，關于HE4及CA125對EOC患者預后評估的臨床價值尚存在爭議。本研究分析血清HE4及CA125表達水平與EOC患者預后的關系，旨在為評估EOC患者預后提供依據(jù)。

對象和方法

1 一般資料 選取2011年1月- 2014年12月本院收治行手術治療的上皮性卵巢癌患者138例，年齡 30 ～ 76(55.2±10.7)歲。納入標準：1)符合國際婦產科聯(lián)合會(FIGO)分類標準和WHO分級標準，且經(jīng)病理確診為上皮性卵巢癌并適合手術治療；2)術前均未接受放射治療和化療；3)能配合本次研究及病歷資料完整。另取同期上皮性卵巢良性腫瘤患者106例作為良性組，年齡30 ～75(54.8±10.5)歲；正常健康女性106例作為對照組，年齡28 ～ 74(53.7±10.2)歲。三組性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。本研究獲得醫(yī)院倫理委員會批準，并與患者或家屬簽署知情同意書。

2 研究方法 采用前瞻性研究方法對138例患者進行隨訪，隨訪起始時間為患者確診為EOC的時間，通過電話或門診等方式對患者進行調查，截止時間為2017年6月30日?？偵鏁r間(overall survival，OS)定義為從確診到死于EOC的時間。在隨訪的138例EOC患者中4例失訪，隨訪率為97.1%(134/138)。隨訪時間24 ～ 72個月，中位隨訪時間30.5個月；死亡28例，病死率20.9%(28/134)。

3 檢測指標 所有研究對象均于清晨采空腹靜脈血液3 ml，置于未加抗凝劑的真空采血管中，室溫靜置15 min，3 000 r/min離心10 min后取血清，采用羅氏電化學發(fā)光免疫分析儀及配套試劑，化學發(fā)光法測定HE4及CA125水平，HE4＞150 pmol/L為陽性，CA125＞35 U/ml為陽性，操作過程嚴格按照試劑說明書及儀器操作規(guī)程進行。

4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件分析，計量資料以±s表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內兩兩比較采用SNK-q檢驗。單因素生存分析應用Kaplan-Meier法，組間比較行Logrank檢驗。多因素分析應用COX回歸分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

1 EOC患者基本分布特征 138例EOC中≥50歲的患者占62.3%(84/138)；臨床分期：Ⅰ期19例，Ⅱ期30例，Ⅲ期72例，Ⅳ期17例；病理類型：漿液性癌98例，透明細胞癌17例，黏液性癌12例，子宮內膜樣癌7例，混合型細胞癌4例；病理分級：高分化癌(G1)8例，中分化癌(G2)26例，低分化癌(G3)104例；淋巴結轉移狀態(tài)：有淋巴結轉移58例，無淋巴結轉移80例。

2 三組血清HE4及CA125表達水平比較 EOC組血清HE4及CAl25表達水平均明顯高于良性組和對照組(P均＜0.01)；而良性組與對照組血清HE4及CA125表達水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。見表 1。

表2 影響EOC患者預后的單因素分析Tab. 2 Kaplan-meier analysis of prognosis for patients with EOC

表1 三組血清HE4及CA125表達水平比較Tab. 1 Comparison of levels of serum HE4 and CA125 between three groups

3 影響EOC患者預后的單因素分析 單因素分析顯示，年齡≥50歲、臨床分期(Ⅲ～Ⅳ期)、病理分級(G3)、腫瘤直徑＞7 cm、淋巴結轉移、腫瘤復發(fā)、HE4及CA125陽性表達與EOC患者預后不良有關(P＜0.05)。見表2。

4 影響EOC患者預后的多因素分析 以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的因素(年齡、臨床分期、病理分級、腫瘤直徑、淋巴結轉移、腫瘤復發(fā)、HE4及CA125表達情況)為自變量，以生存結局(生存或失訪=0，死亡=1)為因變量，進行多因素分析。結果顯示臨床分期[HR(95%CI)=1.842(1.395 ～2.641)]、淋巴結轉移 [3.714(2.875 ～ 5.129)]、腫瘤復發(fā) [4.315(3.162 ～ 6.248)]、HE4[1.936(1.416 ～ 2.758)]及 CA125[1.527(1.124 ～ 2.260)]表 達情 況 是 影 響EOC患者預后的獨立危險因素。見表3。

表3 影響EOC患者預后的多因素分析Tab. 3 Multivariate analysis of prognostic factors for EOC

討 論

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其中EOC因早期癥狀不典型，病情進展迅速，大部分患者就診時已處于晚期，病死率較高，在婦科惡性腫瘤中位居首位。既往研究表明，早期了解EOC患者預后的影響因素，并采取積極的治療措施，可提高患者的生存率[5]。

HE4又名核心表位蛋白，在人附睪上皮細胞中發(fā)現(xiàn)，良性腫瘤及正常組織中低表達，但在卵巢癌組織中高表達，是一種新型、潛在的腫瘤標記物[6]。有研究表明，HE4對于早期EOC尤其是漿液性卵巢癌具有更好的預測價值，可提高早期EOC診斷效率，在鑒別診斷良性盆腔腫瘤和卵巢癌病變時具有重要意義[7]。CA125是一種高分子糖蛋白，卵巢癌的首選標記物，廣泛應用于卵巢癌的臨床診斷及術后病情監(jiān)測[8]。Ghasemi等[9]研究表明，血清HE4聯(lián)合CA125可用于卵巢癌的早期診斷、化療監(jiān)測及病情隨訪，能較好地反映疾病發(fā)展趨勢，對于預測EOC預后有一定的臨床價值。本研究結果顯示，EOC組血清HE4及CA125表達水平均明顯高于良性組和對照組，提示血清HE4及CA125在EOC患者中異常高表達，可能參與EOC的發(fā)生發(fā)展過程。Jia等[10]研究證實，血清HE4在EOC患者中明顯升高，可作為EOC早期診斷的生物學標記物。另有研究發(fā)現(xiàn)，HE4診斷EOC的特異性比CA125更強，具有較好的臨床應用前景，且二者聯(lián)合診斷卵巢癌的敏感性及陽性預測值均高于血清HE4、CA125單獨檢測[11]。因此，HE4及CA125在一定程度上參與EOC的發(fā)生發(fā)展，有望作為EOC治療的靶點。

腫瘤的發(fā)生發(fā)展受多因素及多基因的共同作用，其中腫瘤細胞的侵襲和轉移能力是影響腫瘤發(fā)生發(fā)展的重要因素。筆者對影響EOC患者預后的相關因素進行單因素分析，結果顯示年齡≥50歲、臨床分期(Ⅲ ～ Ⅳ期)、病理分級(G3)、腫瘤直徑＞7 cm、淋巴結轉移、腫瘤復發(fā)、HE4及CA125陽性表達的EOC患者總生存時間較低。Zhou等[12]研究也表明，淋巴結轉移是影響卵巢癌患者預后的危險因素之一，也是選擇治療方案的重要依據(jù)。COX比例風險模型分析顯示，臨床分期、淋巴結轉移、腫瘤復發(fā)、HE4及CA125表達情況是影響EOC患者預后的獨立危險因素。其中腫瘤復發(fā)及淋巴結轉移HR值高達4.315(95% CI：3.162 ～ 6.248)和 3.714(95% CI：2.875 ～ 5.129)。Zhou 等[13]對 卵巢癌患者行淋巴結清掃術的有效性進行Meta分析，結果顯示淋巴結是否切除與晚期卵巢癌患者的復發(fā)和腫瘤無進展生存時間有關，并且影響所有患者的5年生存率。Steffensen等[14]對88例EOC患者在治療結束和隨訪6個月期間的預后進行多因素分析，證實HE4可預測EOC患者短期無進展生存時間，其HR值為8.23(95% CI：3.28 ～ 20.9)。Kong等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，治療前血清HE4水平是預測EOC患者預后的獨立危險因素，其與腫瘤分級、腫瘤類型、殘余腫瘤大小及手術時間顯著相關(P＜0.05)。另有研究認為，CA125水平升高對預測卵巢腫瘤患者的病情進展有一定的價值[16]。由此可見，高水平的HE4及CA125可能通過改變EOC患者體內的內分泌環(huán)境，參與EOC的發(fā)生發(fā)展，有望作為評估EOC患者預后的腫瘤標記物。

綜上所述，血清HE4及CA125水平在EOC患者中明顯升高，其與EOC患者的預后密切相關。但本研究為單中心的臨床研究，尚需多中心協(xié)作的前瞻性研究來進一步完善和豐富EOC診療評估體系。

1 Anuradha S， Donovan PJ， Webb PM， et al. Variations in adjuvant chemotherapy and survival in women with epithelial ovarian cancer -a population-based study［J］. Acta Oncol， 2016， 55（2）： 226-233.

2 Pradjatmo H， Pradjatmo H. Impact of Preoperative Serum Levels of CA 125 on Epithelial Ovarian Cancer Survival［J］. Asian Pac J Cancer Prev， 2016， 17（4）： 1881-1886.

3 Terlikowska KM， Dobrzycka B， Witkowska AM， et al. Preoperative HE4， CA125 and ROMA in the differential diagnosis of benign and malignant adnexal masses［J］. J Ovarian Res， 2016， 9（1）： 43.

4 Zhu L， Guo Q， Jin S， et al. Analysis of the gene expression profile in response to human epididymis protein 4 in epithelial ovarian cancer cells［J］. Oncol Rep， 2016， 36（3）： 1592-1604.

5 Panici PB， Marchetti C， Salerno L， et al. Dualistic classification of epithelial ovarian cancer： surgical and survival outcomes in a large retrospective series［J］. Ann Surg Oncol， 2014， 21（9）： 3036-3041.

6 Stiekema A， Boldingh QJ， Korse CM， et al. Serum human epididymal protein 4 （HE4） as biomarker for the differentiation between epithelial ovarian cancer and ovarian metastases of gastrointestinal origin［J］. Gynecol Oncol， 2015， 136（3）： 562-566.

7 Romagnolo C， Leon AE， Fabricio ASC， et al. HE4， CA125 and risk of ovarian malignancy algorithm （ROMA） as diagnostic tools for ovarian cancer in patients with a pelvic mass： An Italian multicenter study［J］. Gynecol Oncol， 2016， 141（2）： 303-311.

8 Zheng LE， Qu JY， He F. The diagnosis and pathological value of combined detection of HE4 and CA125 for patients with ovarian cancer［J］. Open Med （Wars）， 2016， 11（1）： 125-132.

9 Ghasemi N， Ghobadzadeh S， Zahraei M， et al. HE4 combined with CA125 ： favorable screening tool for ovarian cancer［J］. Med Oncol， 2014， 31（1）： 808.

10 Jia LT， Zhang YC， Li J， et al. The role of human epididymis protein 4 in the diagnosis of epithelial ovarian cancer［J］. Clin Transl Oncol，2016， 18（3）： 233-239.

11 Zhang P， Wang C， Cheng L， et al. Comparison of HE4， CA125， and ROMA Diagnostic Accuracy： A Prospective and Multicenter Study for Chinese Women With Epithelial Ovarian Cancer［J］. Medicine（Baltimore）， 2015， 94（52）： e2402.

12 Zhou J， Sun JY， Wu SG， et al. Risk factors for lymph node metastasis in ovarian cancer： Implications for systematic lymphadenectomy［J］.Int J Surg， 2016， 29 ： 123-127.

13 Zhou J， Shan G， Chen Y. The effect of lymphadenectomy on survival and recurrence in patients with ovarian cancer： a systematic review and meta-analysis［J］. Jpn J Clin Oncol， 2016， 46（8）： 718-726.

14 Steffensen KD， Waldstrom M， Brandslund I， et al. Identification of high-risk patients by human epididymis protein 4 levels during follow-up of ovarian cancer［J］. Oncol Lett， 2016， 11（6）：3967-3974.

15 Kong SY， Han MH， Yoo HJ， et al. Serum HE4 level is an independent prognostic factor in epithelial ovarian cancer［J］. Ann Surg Oncol， 2012， 19（5）： 1707-1712.

16 Anastasi E， Porpora MG， Pecorella I， et al. May increased CA125 in borderline ovarian tumor be indicative of a poor prognosis? A case report［J］. Tumour Biol， 2014， 35（7）： 6969-6971.