劉蓉安，黃曉波

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610041)

急性胰腺炎是一種由多病因?qū)е乱认倬植砍霈F(xiàn)炎癥反應(yīng)，有些病情較重的患者會出現(xiàn)全身炎癥反應(yīng)綜合征，嚴(yán)重者可伴有器官功能障礙。急性壞死型胰腺炎具有10%～30%的病死率[1，2]，其中有80%以上的患者在發(fā)病3～6周死亡。發(fā)病24小時(shí)仍有持續(xù)的血液濃縮與發(fā)生壞死型胰腺炎有關(guān)[3]。液體復(fù)蘇作為急性胰腺炎早期治療的重要手段，在疾病的早期可以通過液體復(fù)蘇的方式來改善腸道和胰腺的微循環(huán)灌注，避免因胰腺和腸道缺血而出現(xiàn)胰腺繼發(fā)感染以及腸道細(xì)菌易位的情況。本文著重討論重癥急性胰腺炎的發(fā)病機(jī)制及病理生理改變，液體復(fù)蘇對胰腺局部病理生理的影響，液體復(fù)蘇的時(shí)機(jī)以及應(yīng)該以何種方式進(jìn)行。

1 急性胰腺炎的病因和發(fā)病機(jī)制

1.1不同病因所致急性胰腺炎急性胰腺炎的病因較多，它可能與膽石癥、酒精、高甘油三酯血癥、藥物、遺傳因素、自身免疫因素、ERCP、創(chuàng)傷、感染、手術(shù)并發(fā)癥、梗阻等因素相關(guān)。在各種急性胰腺炎中，其早期改變均為胰酶持續(xù)合成，胰管阻塞導(dǎo)致分泌受阻[4]。從而阻礙了腺泡細(xì)胞分泌酶原顆粒，這些蛋白水解酶在腺泡內(nèi)得到活化，并在瀑布效應(yīng)下將其他消化酶激活，嚴(yán)重?fù)p傷到胰腺組織。

1.2白細(xì)胞趨化、細(xì)胞因子的釋放以及氧化應(yīng)激急性胰腺炎不管原因如何最終都是炎癥因子過度激活所導(dǎo)致的局部和全身炎癥反應(yīng)。利用銦-111標(biāo)記白細(xì)胞的顯微鏡和放射性核素研究顯示：在胰腺炎的早期階段，胰腺存在明顯的巨噬細(xì)胞和多形核白細(xì)胞浸潤[5～7]。

胰腺炎發(fā)生時(shí)白細(xì)胞過度激活導(dǎo)致大量促炎細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子，IL-1、6、8)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物(前列腺素、血小板活化因子以及白三烯)、蛋白水解酶和脂解酶和反應(yīng)性氧代謝物的釋放入血，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生氧自由基，且釋放量超出內(nèi)源性抗氧化系統(tǒng)的清除能力。這些物質(zhì)還可與胰腺微循環(huán)作用，導(dǎo)致血管通透性提高，進(jìn)而誘使血栓出現(xiàn)并引起出血現(xiàn)象，最終使得胰腺徹底壞死。

1.3細(xì)菌移位正常人的胃腸道通過由免疫學(xué)、細(xì)菌學(xué)以及形態(tài)學(xué)因素構(gòu)成的復(fù)雜屏障來防止細(xì)菌移位進(jìn)入全身循環(huán)。在急性胰腺炎的發(fā)病過程中，腸壁缺血，運(yùn)動功能障礙，細(xì)菌過度生長，腸粘膜缺血再灌注損傷導(dǎo)致其通透性增加，胃腸道屏障受損，導(dǎo)致細(xì)菌移位，引起局部和全身性感染[8]。細(xì)菌的移位可能導(dǎo)致已經(jīng)激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生過量的炎癥因子導(dǎo)致炎癥反應(yīng)的進(jìn)一步加重。

1.4胰腺的微循環(huán)改變胰腺微循環(huán)障礙是使急性自限性胰腺炎轉(zhuǎn)變?yōu)橹匕Y、壞死性胰腺炎的重要因素[9，10]。胰腺的微循環(huán)改變可能是多種因素造成的，包括毛細(xì)血管通透性提高、血容量過低、血管痙攣和高凝狀態(tài)下出現(xiàn)微血栓等。另外，毛細(xì)血管內(nèi)皮損傷還可能誘導(dǎo)氧自由基產(chǎn)生。這種微循環(huán)的改變明顯增加了胰腺缺血，加重全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致多器官功能障礙。胰酶的釋放損害了胰腺血管內(nèi)皮、胰腺間質(zhì)以及腺泡細(xì)胞[11～13]。急性胰腺炎實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮谠缙陔A段出現(xiàn)一系列微循環(huán)的改變，會增加血管的通透性以及胰腺腫脹，血管損傷可導(dǎo)致局部微循環(huán)衰竭和胰腺損傷加重。在急性胰腺炎的早期(發(fā)病的12～24小時(shí)以內(nèi))，補(bǔ)液治療可減少急性胰腺炎的并發(fā)癥發(fā)病率和死亡率[14～16]。

2 急性胰腺炎的病理生理改變與液體復(fù)蘇

2.1急性胰腺的病理生理改變急性胰腺炎最開始會誘導(dǎo)促炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子的釋放，進(jìn)而提高了毛細(xì)血管的滲透性，引發(fā)毛細(xì)血管滲透綜合癥，然后血漿開始持續(xù)滲透到腹腔、腹膜后間隙以及胰周內(nèi)，此時(shí)腹腔中會有大量炎性介質(zhì)積聚，造成患者出現(xiàn)低血容量、腹膜炎、低血壓甚至休克，從而加重胰腺灌注不足[17]。壞死性胰腺炎導(dǎo)致血管滲漏綜合征，從而引起第三間隙的液體丟失增多和胰腺灌注不足惡化[18]。在急性壞死型胰腺炎中并發(fā)腹腔室隔綜合征與急性胰腺炎所致的全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲漏起，誘發(fā)腹膜后水腫，胰周積液，腸壁水腫，腹水存在密切關(guān)聯(lián)。

2.2液體復(fù)蘇對急性胰腺炎的病理生理影響補(bǔ)充血容量是急性胰腺炎早期最佳的治療手段?？梢酝ㄟ^液體復(fù)蘇的方式來改善腸道和胰腺的微循環(huán)灌注，避免因胰腺和腸道缺血而出現(xiàn)胰腺繼發(fā)感染以及細(xì)菌易位的情況，所以早期治療必須以液體復(fù)蘇作為前提[19]。需要注意的是，過多的液體治療也可能導(dǎo)致心功能不全、急性呼吸窘迫綜合征、腹腔室隔綜合征等問題的發(fā)生[20]。補(bǔ)液不足可導(dǎo)致低血壓和急性腎小管壞死。發(fā)病24小時(shí)仍有持續(xù)的血液濃縮與發(fā)生壞死性胰腺炎有關(guān)[21]。同時(shí)大量液體復(fù)蘇也可能是加重腹內(nèi)壓的因素[22，23]。

3 急性胰腺炎的液體復(fù)蘇

液體復(fù)蘇是急性胰腺炎治療中的重要環(huán)節(jié)，但目前尚未明確急性胰腺炎中補(bǔ)液的最佳速度、最佳擴(kuò)容用藥種類及液體復(fù)蘇的最適宜目標(biāo)[24～26]。有回顧性研究[27]提示在發(fā)病初期的第一個(gè)24小時(shí)期間積極的液體復(fù)蘇以及早期實(shí)現(xiàn)液體負(fù)平衡可以降低急性胰腺炎的發(fā)病率和病死率，因此現(xiàn)行的指南指出了早期、充分的液體管理方向。縱觀各大指南對于急性胰腺炎早期液體復(fù)蘇的推薦，仍然在復(fù)蘇液體的選擇、補(bǔ)液速度以及最佳補(bǔ)液劑量的選擇方面存在爭議。我們希望可以找到一種理想的復(fù)蘇液體：可預(yù)測和持續(xù)增加血管內(nèi)容積；化學(xué)成分盡量接近血漿；能被完全代謝和清除；性價(jià)比高，改善預(yù)后。復(fù)蘇液體分為等滲性晶體液和膠體溶液。CHEST研究對比了羥乙基淀粉或生理鹽水用于重癥患者液體復(fù)蘇，該研究入組了大洋洲32所醫(yī)院中的7000例重癥患者，其主要結(jié)果提示90天死亡率HES組與生理鹽水組無顯著差異(P= 0.26)，羥乙基淀粉組增加了21%的腎臟替代治療患者[27]。目前有研究表明羥乙基淀粉在液體復(fù)蘇時(shí)可能加重腎臟功能的損傷，但這一類研究多局限于重癥感染，膿毒性休克的患者，而針對急性胰腺炎這一類疾病的液體復(fù)蘇，部分研究也指出羥乙基淀粉在復(fù)蘇的早期有降低腹腔間隔室綜合征的發(fā)生率[28]。一項(xiàng)納入40例患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)提示相比急性胰腺炎的患者接受生理鹽水治療的患者，接受乳酸林格氏液的患者在24小時(shí)SIRS發(fā)生率顯著降低[29]。這提示我們不同疾病的補(bǔ)液方式及液體種類選擇可能對于疾病相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生以及遠(yuǎn)期預(yù)后有著不同的影響。

3.1復(fù)蘇液體的分類

3.1.1晶體液 晶體液主要有生理鹽水和乳酸林格氏液，它們是電解質(zhì)成分，分子量小，不會發(fā)生變態(tài)反應(yīng)，同時(shí)有緩沖和利尿的作用，使用方便，不影響凝血功能，但擴(kuò)容效果差，晶體液進(jìn)入人體留在血管內(nèi)的有20%，進(jìn)入組織間隙的有80%，它們均勻地分布在細(xì)胞外液，此時(shí)為了維持血流動力學(xué)穩(wěn)定，需要反復(fù)輸入大量晶體液，利用其停留的時(shí)間起到補(bǔ)液的作用；除此以外，由于血液經(jīng)過了晶體液的稀釋之后會減小血漿膠體滲透壓，導(dǎo)致水分加速從血管內(nèi)轉(zhuǎn)移到血管外，加之第三間隙提液體潴留的增加，組織會出現(xiàn)水腫的現(xiàn)象，當(dāng)生理鹽水注入量超過規(guī)定值時(shí)，可能會出現(xiàn)酸中毒和高氯血癥的現(xiàn)象，同時(shí)大量輸注可有降低體溫的風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.2膠體液 在臨床上使用的主要有低分子右旋糖苷、羥乙基淀粉。由于膠體溶液分子量較大，在血管內(nèi)的存留時(shí)間較長，可以有效維持血漿膠體滲透壓，在復(fù)蘇時(shí)補(bǔ)液量相對晶體液量少，且能有效維持循環(huán)血量，增加微循環(huán)血流量，縮短復(fù)蘇時(shí)間，血漿膠體滲透壓改善的同時(shí)可以促進(jìn)第三間隙及組織間隙液體回流入血管內(nèi)，組織水腫發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)較小，可以降低炎癥反應(yīng)，但其有影響凝血功能、損害腎功能及發(fā)生過敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，且膠體液的價(jià)格相對昂貴。

3.2復(fù)蘇液體的選擇就急性胰腺炎而言，早期容量復(fù)蘇過程中聯(lián)合晶膠體進(jìn)行液體復(fù)蘇相對單純使用晶體液復(fù)蘇，可以降低補(bǔ)液的總量，在更短的時(shí)間內(nèi)達(dá)到復(fù)蘇終點(diǎn)，恢復(fù)有效容量同時(shí)減少液體潴留。但液體復(fù)蘇中復(fù)蘇的液體選擇仍存在較大的爭議。一項(xiàng)研究把乳酸林格氏液與生理鹽水比較，前者在減少炎癥介質(zhì)上優(yōu)于后者[31]。但乳酸林格氏液可能導(dǎo)致血鈣的升高，故對于高鈣血癥患者的早期補(bǔ)液乳酸林格氏液是不推薦的。盡管近年來在重癥醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)τ诹u乙基淀粉的使用存在較大爭議，認(rèn)為其使用不改善病死率，可能加重急性腎損害同時(shí)增加腎臟替代治療率，但有研究提示使用羥乙基淀粉進(jìn)行液體復(fù)蘇可以降低急性胰腺炎的炎癥反應(yīng)，同時(shí)降低腹內(nèi)壓的升高以及發(fā)生腹腔間室綜合征的風(fēng)險(xiǎn)[30]。對液體復(fù)蘇時(shí)晶膠比的選擇目前無明確定論，因此在復(fù)蘇過程中嚴(yán)密監(jiān)測患者各項(xiàng)指標(biāo)變化，必要時(shí)使用高級監(jiān)測針對個(gè)體化治療尤為重要。

3.3液體復(fù)蘇的速度和目標(biāo)急性胰腺炎液體復(fù)蘇的目的是保證灌注，同時(shí)滿足組織微循環(huán)的需求，以避免胰腺壞死，或是出現(xiàn)相關(guān)并發(fā)癥，液體復(fù)蘇是治療急性胰腺炎的重要的組成部分。目標(biāo)指導(dǎo)早期容量復(fù)蘇方案是改善急性胰腺炎患者組織氧供情況，保護(hù)臟器功能的關(guān)鍵?？茖W(xué)的液體復(fù)蘇一方面要保證足夠充分循環(huán)血容量，另一方面又要防止第三間隙液體潴留，是液體復(fù)蘇治療的重點(diǎn)和難點(diǎn)。我國毛恩強(qiáng)教授的一項(xiàng)研究[30]比較了重癥急性胰腺炎患者的采取不同輸液速率[10～15 ml/(kg·h)和5～10 ml/(kg·h)]對預(yù)后的影響，結(jié)果顯示后者的感染并發(fā)癥的發(fā)生率和死亡率明顯降低。這表明對于重癥急性胰腺炎患者過于激進(jìn)的液體復(fù)蘇是有害的。2015年AISP指南推薦[31]：在前30～45 min 應(yīng)給予20 ml/kg的液體快速復(fù)蘇，其后24小時(shí)以2 ml/(kg·h)的速度補(bǔ)液。晶體膠體比3∶1。總的液體量應(yīng)根據(jù)患者容量狀況調(diào)整，羥乙基淀粉130/0.4氯化鈉注射液日最大劑量為50 ml/kg。復(fù)蘇目標(biāo)：尿量大于0.5～1 ml/(kg·h)；MAP> 65 mmHg；HR<120 bpm；BUN<20 mg/dl，或者在24小時(shí)內(nèi)下降>5 mg/dl；HCT在33%～44%；CVP 8～12 mmHg；在急性胰腺炎發(fā)病最初的12～24小時(shí)內(nèi)，積極的補(bǔ)液治療可以顯著降低并發(fā)癥的發(fā)病率和病死率[32]。不建議48小時(shí)后持續(xù)進(jìn)行積極的液體復(fù)蘇，限制性液體復(fù)蘇可減輕液體負(fù)荷，避免由于液體復(fù)蘇所增加插管的需求以及增加腹腔間隔室綜合征的風(fēng)險(xiǎn)。近期的前瞻性隊(duì)列研究納入218例急性胰腺炎患者[33]，其中有17%的患者診斷為腹內(nèi)高壓(IAH)，其中以入院時(shí)最多見(30/36例)，IAH的診斷是臨床惡化結(jié)局惡化的標(biāo)志，并與30天死亡率有關(guān)(37%∶2%，P<0.01)。腹內(nèi)壓的升高可能導(dǎo)致臨床結(jié)局的惡化，而誘發(fā)腹內(nèi)壓升高最重要的因素就是液體復(fù)蘇，所以合理的復(fù)蘇目標(biāo)的選擇以及適宜的復(fù)蘇液體類型對于早期胰腺炎的治療尤為重要。有研究[34]指出在早期急性胰腺炎的液體復(fù)蘇中使用PiCCO的指導(dǎo)液體復(fù)蘇可改善組織灌注，降低SIRS持續(xù)時(shí)間和患者在ICU停留時(shí)間。提示我們是否可以在急性胰腺炎液體復(fù)蘇時(shí)采用高級監(jiān)測以指導(dǎo)液體治療以及復(fù)蘇終點(diǎn)。

4 結(jié)論

綜上，早期液體復(fù)蘇有助于減少72小時(shí)內(nèi)SIRS的發(fā)生率。在液體復(fù)蘇的早期給予一定的血流動力學(xué)監(jiān)測(如PICCO)來時(shí)時(shí)的評估患者液體狀態(tài)，以避免過度液體治療帶來的腹腔間隔綜合征、全身性感染、氣管插管及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加。動態(tài)監(jiān)測小時(shí)尿量，以及紅細(xì)胞壓積、血尿素氮等指標(biāo)的變化也是評價(jià)液體治療是否充分的方法。目前仍缺乏證據(jù)支持何種液體、何種速度以及最佳液體治療劑量。液體治療需要根據(jù)患者血管內(nèi)容量不足程度、心肺儲備功能來決定，同時(shí)結(jié)合心率、血壓、尿量等指標(biāo)必要時(shí)予以血流動力學(xué)監(jiān)測進(jìn)行個(gè)體化治療。

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