田芳，許海

(1.湖北省潛江市江漢油田總醫(yī)院，湖北 潛江 433124；2.湖北中醫(yī)藥大學(xué)黃家湖醫(yī)院，湖北 武漢 430060)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis,RA)是一種好發(fā)于手、足小關(guān)節(jié)的多關(guān)節(jié)、對(duì)稱性、侵襲性關(guān)節(jié)炎癥。患者早期以關(guān)節(jié)紅腫、功能活動(dòng)受限等為主癥，誤治或失治會(huì)引起不同程度的關(guān)節(jié)畸形，產(chǎn)生較高的致殘率、病死率[1]。臨床研究證實(shí)，RA發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜，可能與慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)人關(guān)節(jié)滑膜組織生成血管翳有關(guān)，患者機(jī)體存在明顯異常免疫反應(yīng)及滑膜炎癥[2-4]，通過(guò)改善患者免疫功能，減輕患者炎癥反應(yīng)將有助于改善AR患者病情。近年來(lái)，中藥治療RA多以驅(qū)寒、散風(fēng)、活血、祛濕等為導(dǎo)向，其黃酮、生物堿、苷類、萜類等活性成分的鎮(zhèn)痛、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用多被報(bào)道，具有減毒增效的明顯優(yōu)勢(shì)[5]。本次研究筆者選擇“風(fēng)寒痹阻證”RA患者為研究對(duì)象，以多年來(lái)自擬祛風(fēng)通絡(luò)飲經(jīng)驗(yàn)方內(nèi)服進(jìn)行辨治,效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇我院2016年1月—2017年1月收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者136例為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組。對(duì)照組68例，男37例，女31例；年齡30～65(42.5±3.5)歲；病程6個(gè)月～15年，(3.5±1.7)年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)：I級(jí)28例，II級(jí)27例，III級(jí)13例。觀察組68例，男35例，女33例；年齡30～65(43.5±3.9)歲；病程6個(gè)月～17年，(3.8±1.5)年；關(guān)節(jié)功能分級(jí)：I級(jí)25例，II級(jí)31例，III級(jí)12例。兩組患者的一般資料統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，差異性不顯著(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1)參照《風(fēng)濕病診療指南》[6]《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]確診?；颊咧辽儆幸粋€(gè)關(guān)節(jié)壓痛或活動(dòng)時(shí)疼痛，至少一個(gè)關(guān)節(jié)腫脹，軟組織肥厚或積液而非骨質(zhì)增生，對(duì)稱性關(guān)節(jié)腫脹，晨僵>1 h；骨隆起部或關(guān)節(jié)附近伸側(cè)的皮下結(jié)節(jié)；典型的放射線改變；類風(fēng)濕因子陽(yáng)性；滑膜液中黏蛋白凝固不佳。2)伴有關(guān)節(jié)屈伸不利，局部畏寒，肢冷不溫，皮色不紅，觸之不熱，得熱痛減，遇寒加重，肢體沉重，口淡不渴，陰雨天加重，舌胖，質(zhì)淡暗，苔白膩，脈弦緊，中醫(yī)辨證為寒濕阻絡(luò)證。3)患者簽署知情同意書(shū)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1)排除依從性差、過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重、藥物耐受性差、功能分級(jí)為IV級(jí)、關(guān)節(jié)嚴(yán)重畸形、中醫(yī)證型不符的患者。2)排除合并有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、結(jié)締組織病、干燥綜合癥等自身免疫性疾病及骨性關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)等關(guān)節(jié)病變者。3)排除合并有嚴(yán)重器質(zhì)性病變、內(nèi)分泌系統(tǒng)、造血系統(tǒng)病變的患者。4)排除妊娠期、哺乳期女性。5)排除近2周內(nèi)有激素、非甾體抗炎藥等藥物治療史的患者。

1.4 治療方法

對(duì)照組給予來(lái)氟米特片聯(lián)合尼美舒利片口服，來(lái)氟米特片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20080047，大連美羅大藥廠，規(guī)格：10 mg/片)，最初三天給予負(fù)荷劑量5片/d，之后維持劑量給予2片/d；尼美舒利片(國(guó)藥準(zhǔn)字H20000284，廣州白云山醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司白云山制藥總廠)0.05～0.1 g/次，2次/d，餐后服用，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

觀察組口服祛風(fēng)通絡(luò)經(jīng)驗(yàn)湯劑。組方：紅參15 g，黃芪20 g，制乳香10 g，制沒(méi)藥10 g，元胡20 g，制川烏6 g，制草烏6 g，木瓜15 g，薏苡仁30 g，川芎15 g，全蝎6 g，桂枝10 g，細(xì)辛4 g，麻黃9 g，荊芥9 g，防風(fēng)9 g，地龍15 g，扶芳藤15 g，麥冬20 g，木香8 g，甘草6 g。隨癥加減，濕盛者加蒼術(shù)、土茯苓；大便干結(jié)者加肉蓯蓉，炒棗仁；化熱甚者加虎杖、忍冬藤；體虛多汗者加炒白術(shù)、五味子；腰酸甚者加菟絲子、杜仲、狗脊；痛甚者加三棱10 g，莪術(shù)10 g。每日1劑，水煎，分2次于飯后半小時(shí)內(nèi)服，4周為1個(gè)療程，連續(xù)治療3個(gè)療程。

1.5 觀察指標(biāo)

1)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]中癥狀分級(jí)量化表對(duì)畏寒、關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹等癥狀等主要中醫(yī)證候積分按照程度輕重給予0，1，2，3分評(píng)價(jià)，評(píng)分降低，提示癥狀好轉(zhuǎn)。2)治療前后采用東芝40全自動(dòng)生化分析儀以免疫比濁法測(cè)定IgG、IgA、IgM水平，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)T淋巴細(xì)胞亞群的CD4+、CD8+等水平，試劑盒由上海復(fù)星長(zhǎng)征醫(yī)學(xué)科學(xué)有效公司提供，操作嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。3)治療前后檢測(cè)血清類風(fēng)濕因子(RF)、白細(xì)胞介素-17(IL-17)、白細(xì)胞介素-22(IL-22)、前列腺素E2(PGE2)水平。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治愈：癥狀消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)正常，血清各指標(biāo)正常。顯效：癥狀全部消失，或主要癥狀消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，血清各指標(biāo)基本正常，可參加工作、勞動(dòng)。有效：癥狀、關(guān)節(jié)功能有好轉(zhuǎn)，生活可自理，血清各指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效：各方面無(wú)進(jìn)步。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床效果比較

觀察組有效率為91.2%(62/68)，顯著高于對(duì)照組的75.0%(51/68)，組間比較，χ2=6.332，P=0.021<0.05。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者臨床效果比較[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者中醫(yī)證候積分比較

治療前兩組患者的中醫(yī)證候積分無(wú)顯著差異(P>0.05)；兩組患者經(jīng)治療后畏寒、關(guān)節(jié)疼痛、晨僵、腫脹等癥狀均有所改善，中醫(yī)證候積分均有所下降，而觀察組的評(píng)分變化程度更為明顯，差異顯著(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表2。

2.3 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體免疫功能指標(biāo)對(duì)比

治療前兩組患者的免疫功能指標(biāo)無(wú)顯著性差異(P>0.05)；治療后兩組患者的血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)水平均有所上升，CD8+水平則有所下降，以觀察組患者的水平變化程度更為明顯，差異顯著(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表3。

表2 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

表3 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者機(jī)體免疫功能指標(biāo)對(duì)比

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.4 兩組類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

治療前兩組患者的RF、IL-17、IL-22、PGE2水平無(wú)顯著差異(P>0.05)；治療后兩組患者的RF、IL-17、IL-22、PGE2水平均有所下降，以觀察組患者的水平變化程度更為明顯，差異顯著(P<0.05)。結(jié)果見(jiàn)表4。

2.5 不良反應(yīng)

兩組患者均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，觀察組出現(xiàn)腹瀉3例，乏力2例，不良反應(yīng)率為7.4%；對(duì)照組出現(xiàn)腹瀉7例，肝臟酶升高5例，脫發(fā)3例，皮疹4例，不良反應(yīng)率為27.9%，兩組比較差異顯著(P<0.05)。

表4 兩組患者類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對(duì)比

注：與本組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎屬于中醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”“尪痹”的范疇，究其病因病機(jī)，古文獻(xiàn)中多記載其為本虛標(biāo)實(shí)之證?！稘?jì)生方》中有云：“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也”?！端貑?wèn)·痹論》中有言：“風(fēng)寒濕三氣雜至合而為痹?！笨梢?jiàn)，患者多因素體虛弱，風(fēng)、寒、濕邪乘虛而入，痹阻經(jīng)絡(luò)、筋骨、關(guān)節(jié)，氣血運(yùn)行不利，水液代謝障礙，導(dǎo)致氣滯、血瘀、濕阻、痰凝，留戀經(jīng)絡(luò)、筋骨，故纏綿難愈[8]。可見(jiàn)，風(fēng)寒痹阻為其關(guān)鍵病機(jī)特點(diǎn)?？紤]到痹為陰邪，得溫可補(bǔ)，得溫則通，得溫能化，得溫易散，故用藥須以溫陽(yáng)通絡(luò)為主[9]。筆者自擬祛風(fēng)通絡(luò)飲經(jīng)驗(yàn)方中紅參重溫補(bǔ)，可溫陽(yáng)益氣；黃芪大補(bǔ)脾肺之氣，使氣血生化有源，還可益衛(wèi)固表；乳香、沒(méi)藥主入血分，功可活血祛瘀、通絡(luò)消腫、理氣止痛；元胡主入氣分，能行氣中血滯，血中氣滯，有理氣止痛、活血舒筋之效；制川烏、制草烏、木瓜、薏苡仁功可溫經(jīng)宣痹，散寒通絡(luò)，祛風(fēng)止痛；川芎為血中氣藥，既可行血，又可入絡(luò)祛風(fēng)；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，川芎嗪能明顯下調(diào)RA外周血IL-17，提高患者免疫功能，從而減輕炎癥反應(yīng)[10]；全蝎長(zhǎng)于開(kāi)脈絡(luò)之竅、搜剔經(jīng)絡(luò)之瘀而定痛；桂枝、細(xì)辛通陽(yáng)散寒，化濁止痛；麻黃發(fā)散風(fēng)寒，除濕蠲痹，散寒止痛；荊芥、防風(fēng)均可祛風(fēng)散寒，為治風(fēng)要藥；地龍性味咸寒，可清熱祛風(fēng)、通行經(jīng)絡(luò)；扶芳藤善主風(fēng)血，功可舒筋活絡(luò)、行氣活血，現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為，扶芳藤可顯著提高機(jī)體免疫力，并有消炎、抗氧化、鎮(zhèn)痛等作用[11]。麥冬滋陰生津，易為制約諸藥溫燥之性；木香健脾養(yǎng)胃、行氣止痛；甘草調(diào)和諸藥、緩急健脾；多藥配伍，共奏散寒通滯、溫陽(yáng)補(bǔ)虛之效。

本次研究結(jié)果顯示，祛風(fēng)通絡(luò)飲經(jīng)驗(yàn)方辨治的風(fēng)寒痹阻證類RA患者的有效率顯著升高(P<0.05)；兩組患者經(jīng)治療后的畏寒、關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹等癥狀均有所改善，中醫(yī)證候積分均有所下降，而觀察組的評(píng)分變化程度更為明顯(P<0.05)。這進(jìn)一步證實(shí)，祛風(fēng)通絡(luò)飲經(jīng)驗(yàn)方謹(jǐn)守病機(jī)，功可溫陽(yáng)散寒、通絡(luò)消痹，對(duì)于RA患者具有良好的治療效果，利于改善患者的臨床癥狀，提高關(guān)節(jié)功能；不僅如此，RA患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM及T淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD4+/CD8+等指標(biāo)水平存在低表達(dá)，血清RF、IL-17、IL-22、PGE2水平存在高表達(dá)，提示RA患者體內(nèi)存在明顯的免疫損傷及炎性反應(yīng)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，RA是一種慢性自身免疫性疾病，免疫球蛋白IgG、IgA、IgM是體液免疫的重要組成部分，具有抗感染、黏膜防御等作用，三者水平升高可產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，引起組織損傷，從而參與RA的發(fā)病過(guò)程。另外，RA是以炎性細(xì)胞浸潤(rùn)與滑膜細(xì)胞增生為病理特征?；ぱ仔苑磻?yīng)是RA 最初的特點(diǎn)，主要體現(xiàn)在血管分布以及通透性增加，抗原驅(qū)動(dòng)CD4+細(xì)胞增加，可激活滑膜成纖維細(xì)胞等產(chǎn)生過(guò)量的炎性細(xì)胞因子，從而參與內(nèi)皮細(xì)胞的激活、破骨細(xì)胞的活化與軟骨的破壞等，導(dǎo)致炎性反應(yīng)的持續(xù)發(fā)生和軟骨與骨的漸進(jìn)性破壞。IL-17、IL-22均是Th17細(xì)胞分泌的重要細(xì)胞因子,有促炎作用, IL-17能誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞產(chǎn)生富半胱氨酸蛋白，使滑膜細(xì)胞增生、血管新生、骨吸收增加，產(chǎn)生骨關(guān)節(jié)損害，是RA關(guān)節(jié)破壞程度的重要反映[12]；IL-22能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，促進(jìn)破骨細(xì)胞增殖，與骨質(zhì)破壞相關(guān)，其與IL-17協(xié)同作用，可以增強(qiáng)炎癥反應(yīng)并造成組織損傷[13]； PGE2由滑膜細(xì)胞釋放，介導(dǎo)了關(guān)節(jié)滑膜組織異常增生、滑膜組織的血管翳形成及微血管生成，導(dǎo)致關(guān)節(jié)破壞[14]。本研究中，隨著用藥后病情的好轉(zhuǎn)，上述免疫功能指標(biāo)及血清炎性因子水平明顯改善(P<0.05)，這進(jìn)一步證實(shí)，免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞及血清RF、IL-17、IL-22、PGE2等參與RA的病情進(jìn)展, 參與關(guān)節(jié)滑膜、軟骨和骨的代謝過(guò)程，與RA及其病情活動(dòng)有關(guān)。亦可以證實(shí)，祛風(fēng)通絡(luò)飲經(jīng)驗(yàn)方起效的作用機(jī)制可能在于通過(guò)調(diào)控免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞水平以提高免疫功能及調(diào)控血清RF、IL-17、IL-22、PGE2水平以減輕炎性損傷。

綜上所述，RA患者機(jī)體存在明顯的炎性損傷，免疫功能降低，祛風(fēng)通絡(luò)飲經(jīng)驗(yàn)方謹(jǐn)守“風(fēng)寒痹阻”的病機(jī)特點(diǎn)，以“溫陽(yáng)通絡(luò)”組方，功可散寒通滯、溫陽(yáng)補(bǔ)虛，經(jīng)其治療后的患者臨床癥狀得以緩解，關(guān)節(jié)功能得以改善，其機(jī)制與調(diào)控免疫球蛋白、T淋巴細(xì)胞水平以提高免疫功能及調(diào)控血清RF、IL-17、IL-22、PGE2水平以抑制RA患者關(guān)節(jié)局部滑膜細(xì)胞的增殖、減輕炎性反應(yīng)從而減輕軟骨損傷有一定相關(guān)性，但是具體組方藥物對(duì)上述指標(biāo)的作用機(jī)制尚需后期大樣本實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)。

[1] SINGH J A,FURST D E,BHARAT A,et al.2012 Update of the 2008 American College of Rheumatology recommendations for the use of disease modifying antirheumatic drugs and biologic agents in the treatment of rheumatoid arthritis[J].Arthritis care & research,2012,64(5):625-639.

[2] 霍繼煒.炎癥與異常免疫反應(yīng)對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血漿致動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)的影響[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2016,13(1):141-167.

[3] SMITH G A,FEARNLEY G W,HARRISON M A,et al.Vascular endothelial growth factors:multitasking functionality in metabolism,health and disease[J].J Inherit Metab Dis,2015,38(4):753-763.

[4] NOWAK B,MADEJ M,LUCZAK A,et al.Disease Activity,Oxidized-LDLFraction and Anti-Oxidized LDL Antibodies Influence Cardiovascular Risk in Rheumatoid Arthritis[J].Adv Clin Exp Med,2016,25(1):43-50.

[5] 張靖,周彬,王彥麗,等.抗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中藥的研究進(jìn)展[J].中草藥,2013,44(15):2189-2194.

[6] 胡紹先.風(fēng)濕病診療指南[M].3版.北京:科學(xué)出版社,2013:36.

[7] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].北京:中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部,1993:210.

[8] 楊會(huì)軍,劉維超,李兆福.溫陽(yáng)通絡(luò)法治療風(fēng)濕病的臨床應(yīng)用[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志,2017,23(1):51.

[9] 鮑寶生,徐瓊,魯賢昌.魯賢昌診治類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎經(jīng)驗(yàn)[J].中國(guó)中華中醫(yī)藥雜志,2016,31(7):2603.

[10] 賈朋偉,張西安,白小剛.川芎嗪對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血IL-17和Foxp3的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2016,16(17):3354.

[11] 李成林,江會(huì)鎮(zhèn),陳博靈.扶芳藤益心方對(duì)缺氧/復(fù)氧后人心內(nèi)膜微血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖作用[J].陜西中醫(yī),2015,36(5):621.

[12] 朱溫帥,王英振,夏長(zhǎng)所,等.血清白細(xì)胞介素-17水平對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者骨關(guān)節(jié)損害作用及機(jī)制[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2014,31(4):894-896.

[13] 邵勤,高洪燕,周小莉,等.IL-22在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的表達(dá)及臨床意義[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志,2017,33(1):103.

[14] MC CORMACK P L.Celecoxib: a review of its use for its use for symptomatic relief in the treatment of osteoarthritis,rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis[J].Drugs,2011,71(18):2457．