王 罡

（許昌市中心醫(yī)院骨外科，許昌 461000）

骨關(guān)節(jié)炎是常見的老年關(guān)節(jié)病變，其可導(dǎo)致關(guān)節(jié)嚴(yán)重的不適，伴行走時(shí)疼痛，嚴(yán)重者可出現(xiàn)關(guān)節(jié)的內(nèi)外翻[1]。骨關(guān)節(jié)炎中全身多個(gè)關(guān)節(jié)均可以發(fā)病[2]，因其嚴(yán)重的癥狀直接影響了老年人的活動(dòng)，導(dǎo)致病人生活質(zhì)量下降[3]。目前骨關(guān)節(jié)炎的治療主要應(yīng)用口服藥物控制疼痛癥狀[4]，對(duì)于骨關(guān)節(jié)的藥物治療仍存在爭議。目前常用的骨關(guān)節(jié)炎鎮(zhèn)痛藥物藥效較短，仍未有藥物能夠確切地改善關(guān)節(jié)病變中的病理機(jī)制進(jìn)展[5]。度洛西汀屬于5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和去甲腎上腺素(norepinephrine, NE)再攝取抑制劑[6]，除了在精神性疾病應(yīng)用外，也逐漸被應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛、纖維肌痛以及慢性肌肉骨骼疼痛[7]。美國的研究[8]指出，度洛西汀應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療可以顯著地改善病人的疼痛和膝關(guān)節(jié)功能。骨關(guān)節(jié)炎主要的病理機(jī)制為炎癥，進(jìn)展期的骨關(guān)節(jié)炎的疼痛可從傷害感受性進(jìn)展到神經(jīng)病理性疼痛，中樞敏化狀態(tài)下神經(jīng)元容易興奮，而加重骨關(guān)節(jié)炎疼痛，度洛西汀可以減少中樞敏化所導(dǎo)致的疼痛[9]。因此，聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀和環(huán)氧化酶(cyclooxygenase, COX)抑制劑，有望為骨關(guān)節(jié)炎疼痛提供效果更優(yōu)的鎮(zhèn)痛方案。為此，本研究探討聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀和塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人疼痛的臨床療效。

方 法

1.一般資料

選取從2015年1月至2016年6月于本院骨科門診就診的膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎病人120例。按照門診順序編號(hào)，從隨機(jī)數(shù)字表中獲得隨機(jī)數(shù)字，每個(gè)編號(hào)對(duì)應(yīng)1個(gè)隨機(jī)數(shù)字，將隨機(jī)數(shù)字從小到大排序，根據(jù)數(shù)字順序排列為A，B， C組，將分組方案用不透光的信封保存，在信封外面標(biāo)記編號(hào)，A組聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀和塞來昔布；B組單獨(dú)使用度洛西??；C組單獨(dú)使用塞來昔布。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10]；②近4周內(nèi)未接受過其他藥物治療；③年齡50～80歲；④男女不限；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或合并其它免疫系統(tǒng)疾??；②治療前合并有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；③對(duì)度洛西汀或塞來昔布過敏的病人；④膝關(guān)節(jié)合并嚴(yán)重關(guān)節(jié)畸形的病人；⑤合并曾有關(guān)節(jié)手術(shù)史或創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎病人；⑥服藥依從性差不能隨訪的病人。

2.治療方法

A組：鹽水度洛西汀腸溶膠囊（欣百達(dá)，Eli Lilly and Company），每日兩次，每次30 mg，口服。塞來昔布膠囊（西樂葆，輝瑞制藥），每次200 mg，每天1次，口服，兩種藥物均服用時(shí)間8周。

B組：單獨(dú)使用鹽水度洛西汀腸溶膠囊，每日兩次，每次30 mg，口服，服用時(shí)間為8周。

C組：單獨(dú)使用塞來昔布膠囊，每次200 mg，每天1次，口服。服用時(shí)間為8周。

3.檢測指標(biāo)和評(píng)價(jià)方法

所有病人于治療前和治療8周后進(jìn)行肝、腎功能檢查：谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，血清肌酐值(Cr)、尿素氮(BUN)。分別在治療前和治療后1周、4周、8周采用VAS評(píng)分評(píng)價(jià)膝關(guān)節(jié)疼痛程度，采用WOMAC (The Western Ontario and McMaster Universities)評(píng)分評(píng)價(jià)關(guān)節(jié)的功能，記錄使用藥物過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±SD)表示，構(gòu)成比比較使用卡方檢驗(yàn)，治療前后組內(nèi)均數(shù)對(duì)比采用配對(duì)t檢驗(yàn)，多組比較使用方差分析，多組組間均數(shù)兩兩比較使用SNK檢驗(yàn)，P ＜ 0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.三組病人一般資料比較

三組病人之間的性別比例、年齡、體重指數(shù)、高血壓和糖尿病病人的比例差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞ 0.05，見表1)。

2.三組病人治療前后的VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分比較（見表2）

三組病人在治療前的VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F = 1.256，P = 0.217)，治療后1 w、4 w和8 w的VAS評(píng)分比較，三組組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜ 0.05)，三組病人在治療后1 w、4 w和8 w的VAS評(píng)分均較治療前顯著下降(P ＜ 0.05)，其中A組在治療后1 w、4 w和8 w的VAS評(píng)分顯著高于B、C兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜ 0.05)。三組病人在治療前的WOMAC評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F = 0.852，P = 0.3250，治療后1 w、4 w和8 w的WOMAC評(píng)分比較，三組組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜ 0.05)，三組病人在治療后1 w、4 w和8 w的WOMAC評(píng)分均較治療前顯著下降(P ＜ 0.05)，其中A組在治療后1 w、4 w和8 w的WOMAC評(píng)分顯著低于B、C兩組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P ＜ 0.05)。

3.治療前后的肝腎功能指標(biāo)變化

三組病人治療前的ALT、 AST、 Cr和BUN比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，如表3所示，在治療8周后，三組病人的ALT、 AST、 Cr和BUN指標(biāo)均有所升高，但三組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且三組病人的ALT、 AST、 Cr和BUN指標(biāo)對(duì)比治療前均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（見表4）。

4.三組病人不良反應(yīng)情況比較

三組病人在服用藥物過程中均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，其主要的不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、便秘、口干、嗜睡，三組之間各項(xiàng)不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，A組總的不良反應(yīng)率為17.5%，B組和C組為12.5%，三組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2= 0.548，P = 0.760，見表5）。

討 論

表1 病人的一般資料對(duì)比 (n = 40,±SD)

表1 病人的一般資料對(duì)比 (n = 40,±SD)

組別 性別 年齡（歲） 體重指數(shù)(kg/m2) 高血壓（例） 糖尿?。ɡ┠信瓵 14 26 64.8±3.7 23.6±1.7 17（42.5%） 8（20.0%）B 11 29 65.3±4.6 22.9±2.2 19（47.5%） 5（12.5%）C 12 28 65.7±5.1 23.1±1.9 16（40.0%） 6（15.0%）統(tǒng)計(jì)值 X 2 = 0.547 F=1.642 F=2.042 X 2 = 0.475 X 2 = 1.788 P值 0.716 0.175 0.103 0.789 0.409

表2 三組病人治療前后的VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分比較 (n = 40,±SD)

表2 三組病人治療前后的VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分比較 (n = 40,±SD)

注：*P ＜ 0.05，與A組比較；#P ＜ 0.05，與治療前比較。

WOMAC評(píng)分治療前 1 w 4 w 8 w 治療前 1 w 4 w 8 w A 6.3±1.4 4.1±1.3# 3.2±0.8# 2.4±0.7# 49.2±5.8 37.2±5.9# 33.6±4.7# 30.7±4.2#B 6.2±1.6 5.1±1.1*# 4.2±1.0*# 3.8±1.0*# 47.3±5.4 44.3±5.1*# 40.8±5.2*# 38.1±4.6*#C 6.4±1.7 4.8±1.1*# 3.9±0.9*# 3.4±0.8*# 47.8±5.6 42.4±4.8*# 38.7±4.5*# 37.7±3.9*#F 1.256 4.218 5.264 6.427 0.852 4.827 5.824 7.529 P 0.217 0.027 0.002 ＜ 0.001 0.325 0.019 0.001 ＜ 0.001組別 VAS評(píng)分

表3 三組病人治療前的肝腎功能指標(biāo)比較 (n = 40,±SD)

表3 三組病人治療前的肝腎功能指標(biāo)比較 (n = 40,±SD)

組別 ALT (U/L) AST (U/L) Cr (μmol/L) BUN (mmol/L)A 23.1±8.5 23.7±6.6 59.4±16.5 4.2±1.3 B 24.5±7.7 24.2±7.3 59.7±14.2 4.3±1.8 C 24.9±8.2 23.3±5.5 58.1±15.6 4.2±1.7 F 1.672 2.315 1.027 2.421 P 0.198 0.143 0.362 0.095

對(duì)于膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的病人，慢性疼痛是其最主要的臨床表現(xiàn)，特別是老年人在增加關(guān)節(jié)負(fù)重時(shí)，膝關(guān)節(jié)的疼痛嚴(yán)重影響了病人的生活質(zhì)量[11]。針對(duì)骨關(guān)節(jié)炎慢性疼痛最常用藥物是非甾體抗炎藥NSAIDs (Non-Steroidal Antiin fl ammatory Drugs)，但NSAIDs具有胃腸道不良反應(yīng)，還可能增加病人的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[12]。度洛西汀起初被美國批準(zhǔn)用于重度抑郁癥，但隨著臨床藥物試驗(yàn)的進(jìn)行，度洛西汀已經(jīng)被證明應(yīng)用于骨關(guān)節(jié)炎的治療獲得良好的臨床療效[8]。根據(jù)度洛西汀的藥理特點(diǎn)，可通過抑制神經(jīng)元5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取減少中樞敏化導(dǎo)致的疼痛。5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑度洛西汀可以增強(qiáng)下行性抑制系統(tǒng)，恢復(fù)下行抑制和下行易化之間的平衡，同時(shí)減少脊髓內(nèi)傷害性刺激信號(hào)的上傳，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[13]。研究[14]表明，度洛西汀在控制膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎疼痛的過程中，同時(shí)可以發(fā)揮良好的抗抑郁作用，因此，骨關(guān)節(jié)炎國際研究學(xué)會(huì)(Osteoarthritis Research Society International,OARSI)首次將度洛西汀列入其2014年版膝骨關(guān)節(jié)炎治療指南中[15]。因此，本研究通過對(duì)膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)的病人聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀和塞來昔布，探討其聯(lián)合應(yīng)用的臨床療效和安全性。

表4 三組病人治療8周后的肝腎功能指標(biāo)比較 (n = 40,±SD)

表4 三組病人治療8周后的肝腎功能指標(biāo)比較 (n = 40,±SD)

組別 ALT（U/L） AST（U/L） Cr (μmol/L) BUN (mmol/L)A 24.4±6.9 26.5±8.7 62.3±17.3 4.6±1.8 B 25.2±8.3 25.3±4.6 63.4±19.4 4.5±1.3 C 26.4±9.1 24.8±7.3 60.7±16.8 4.4±1.3 F 0.967 1.345 2.542 1.449 P 0.267 0.196 0.087 0.211

表5 三組病人不良反應(yīng)對(duì)比

本研究中使用的度洛西汀劑量是60 mg每日，該劑量與國外臨床試驗(yàn)研究中所使用的劑量一致[16]。本研究中設(shè)置了度洛西汀和塞來昔布的單獨(dú)對(duì)照組，同時(shí)比較三組的臨床療效。在納入的病例中，三組病人的基本資料同質(zhì)性較好，年齡、體重指數(shù)、高血壓和糖尿病的比例組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后三組病人的疼痛VAS評(píng)分和膝關(guān)節(jié)WOMAC評(píng)分均顯著下降，顯示了度洛西汀單獨(dú)使用和聯(lián)合塞來昔布使用均具有良好的治療效果。隨著治療時(shí)間的延長，三組病人的VAS和WOMAC評(píng)分均顯著下降，三組病人在治療后1 w、4 w和8 w的VAS評(píng)分和WOMAC評(píng)分比較中，聯(lián)合應(yīng)用度洛西汀和塞來昔布的病人療效均顯著優(yōu)于單獨(dú)使用度洛西汀和塞來昔布，該研究結(jié)果與國外研究結(jié)果一致[17]。單獨(dú)使用度洛西汀和塞來昔布兩組病人在治療后不同時(shí)間點(diǎn)的比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明單獨(dú)使用兩種藥物的時(shí)候，治療效果相當(dāng)。臨床上慢性疼痛與抑郁癥常常相互伴隨，相互影響，疼痛和抑郁有共同的神經(jīng)生物學(xué)通路，5-羥色胺和去甲腎上腺素在其中發(fā)揮重要作用[18]。因此，聯(lián)合使用度洛西汀和塞來昔布可根據(jù)不同的臨床藥理機(jī)制發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。塞來昔布作為COX-2的抑制劑，主要通過控制前列腺素生成減少炎癥的刺激產(chǎn)生的疼痛，而度洛西汀則通過影響疼痛的下行抑制通路而減輕疼痛，同時(shí)，WOMAC評(píng)分也反映了膝關(guān)節(jié)功能的恢復(fù)，在疼痛得到控制后，病人的膝關(guān)節(jié)活動(dòng)功能得到顯著提高，因此，聯(lián)合用藥方案也提高了膝關(guān)節(jié)的功能。

本研究中對(duì)病人的不良反應(yīng)觀察發(fā)現(xiàn)，雖然所有病人的肝腎功能指標(biāo)均有一定的升高，但是仍在安全的范圍內(nèi)。除了惡心嘔吐、便秘、口干、嗜睡，這些度洛西汀和塞來昔布用藥過程中的常見不良反應(yīng)外[19]，本研究中未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。三組之間各項(xiàng)不良反應(yīng)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明聯(lián)合應(yīng)用未增加不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，本研究納入的臨床樣本較少，同時(shí)只關(guān)注了肝腎功能和一些常見不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)于聯(lián)合應(yīng)用的進(jìn)一步安全性評(píng)估，仍需繼續(xù)加大臨床樣本量進(jìn)行深入研究。

綜合上述，度洛西汀聯(lián)合塞來昔布治療膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎具有良好的鎮(zhèn)痛效果，能顯著改善膝關(guān)節(jié)功能，安全性良好，其臨床療效優(yōu)于單獨(dú)使用度洛西汀和塞來昔布。

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