劉 靜 陳 靜 李 映 朱 琳 徐 徐 陳文芳 張廷玲 達(dá)建萍 傅 點(diǎn)

（解放軍南京總醫(yī)院 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院泌尿外科，南京210002）

安慰劑效應(yīng)(placebo effect)由Henry Beecher于1955年提出[1]，是指病人雖然獲得無(wú)效的治療，但實(shí)際上癥狀卻得到舒緩的現(xiàn)象，用于這種無(wú)效的治療的藥物，即為安慰劑。安慰劑本身沒(méi)有實(shí)質(zhì)性生理或藥理作用，使用不同的安慰劑針對(duì)同一癥狀治療，可能產(chǎn)生相同的效果，故安慰劑效應(yīng)又被稱(chēng)為“非特定效應(yīng)”。在臨床工作中，安慰劑通常用于臨床藥物實(shí)驗(yàn)的對(duì)照，同時(shí)在一些特定的情況下，也可用于治療。術(shù)后疼痛是外科病人手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，疼痛的程度受手術(shù)、切口以及病人主觀感受等許多因素影響，臨床上醫(yī)生常根據(jù)自己的經(jīng)驗(yàn)及對(duì)手術(shù)的理解，對(duì)一部分術(shù)后疼痛的病人應(yīng)用安慰劑進(jìn)行治療，效果不一，甚至有可能產(chǎn)生“反安慰劑效應(yīng)”，令病人癥狀加重[2]。對(duì)于安慰劑在術(shù)后疼痛的應(yīng)用，沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的規(guī)范，本研究立足于筆者工作的泌尿外科，根據(jù)病人疼痛評(píng)分，進(jìn)行安慰劑應(yīng)用的相關(guān)研究，旨在摸索安慰劑應(yīng)用于術(shù)后疼痛治療的條件和方法，從而進(jìn)一步規(guī)范安慰劑在術(shù)后鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用，達(dá)到減少不必要的鎮(zhèn)痛藥物應(yīng)用，使病人更大受益的目的。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

方 法

1. 一般資料

2014年2月至2016年6月于我科手術(shù)治療后出現(xiàn)術(shù)后疼痛主訴并要求鎮(zhèn)痛治療的病人。入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡在16至75歲之間，能夠正常交流配合的病人；②既往無(wú)疼痛相關(guān)性疾病病史；③術(shù)后有疼痛主訴，無(wú)明顯術(shù)后認(rèn)知功能障礙，能夠配合完成疼痛評(píng)分者；④術(shù)后未應(yīng)用鎮(zhèn)痛泵等預(yù)防性鎮(zhèn)痛治療。研究共納入病人675例，其中男516例，女159例，平均年齡52.7±12.5歲。

2.方法

本研究分為兩個(gè)階段，第一階段為試驗(yàn)階段，時(shí)間為2014年2月至2015年12月，將符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病人以隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，A組為治療組（鎮(zhèn)痛劑組），給予帕瑞昔布40 mg（以2 ml生理鹽水溶解）肌注鎮(zhèn)痛治療；B組為對(duì)照組（安慰劑組），給予生理鹽水2 ml肌注治療。本階段共入組病人528例，其中男411例，女117例，平均年齡53.2±13.6歲。第二階段為驗(yàn)證階段，根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)結(jié)果，對(duì)不同疼痛評(píng)分的病人分別采用鎮(zhèn)痛藥物及安慰劑治療。本階段共入組病人147例，其中男105例，女42例，平均年齡50.9±11.9歲。

所有病人在給予治療前均行采用數(shù)字評(píng)分法(numerical rating scale, NRS)進(jìn)行疼痛評(píng)分，并分別于治療后15 min、30 min及2 h復(fù)測(cè)疼痛評(píng)分，并詢(xún)問(wèn)病人疼痛癥狀改善情況。以疼痛評(píng)分下降，病人主觀疼痛感減輕，無(wú)再次用藥要求為疼痛緩解。所有兩組病人如在第1次用藥后4 h內(nèi)要求重復(fù)用藥治療者，均應(yīng)用帕瑞昔布40 mg（以2 ml生理鹽水溶解）肌注鎮(zhèn)痛治療。重復(fù)用藥后鎮(zhèn)痛效果欠佳要求繼續(xù)用藥病人，均予以阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛治療。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，組間率比較采用卡方檢驗(yàn)，P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

第一階段即試驗(yàn)階段數(shù)據(jù)結(jié)果顯示（見(jiàn)表1）：在初次疼痛主訴疼痛評(píng)分5分以下的病人，兩組病人的用藥緩解率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；而疼痛評(píng)分7分以上的病人，A組緩解率較B組明顯升高；尤其是8～9分的病人，應(yīng)用安慰劑的B組病人疼痛幾乎沒(méi)有緩解（見(jiàn)圖1）。

第一階段入組的病人，共計(jì)有82名(15.53%,82/528)病人在4 h內(nèi)要求再次給藥治療，重復(fù)給藥時(shí)均予帕瑞昔布40 mg肌注，但緩解率與初次給藥相比明顯下降（見(jiàn)表2，圖2）。

第二階段即驗(yàn)證階段，根據(jù)第一階段的數(shù)據(jù)結(jié)果，疼痛評(píng)分5分以下的病人，予以安慰劑（生理鹽水2 ml）鎮(zhèn)痛，6分以上的病人應(yīng)用帕瑞昔布40 mg鎮(zhèn)痛，結(jié)果顯示（見(jiàn)表3）：分別應(yīng)用不同藥物的病人與第一階段相同情況病人相比，緩解率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，第二階段僅有17名(11.56%, 17/147)病人在4 h內(nèi)要求再次給藥治療，均直接予以阿片類(lèi)藥物鎮(zhèn)痛，相較于第一階段，二次用藥率明顯下降(P ＜ 0.05)。同時(shí)，用藥的總體有效率亦較第一階段升高 (86.39% vs. 79.55%, P ＜ 0.05)。

討 論

表1 第一階段病人疼痛評(píng)分及緩解情況

表2 第一階段重復(fù)用藥病人疼痛評(píng)分及緩解情況

表3 第二階段病人疼痛評(píng)分及緩解情況

圖1 第一階段兩組病人用藥2 h后緩解率

圖2 相同疼痛評(píng)分初次用藥和重復(fù)用藥的2 h緩解率

術(shù)后疼痛是外科病人手術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥，對(duì)于術(shù)后疼痛的處理，可以采取主動(dòng)預(yù)鎮(zhèn)痛和被動(dòng)鎮(zhèn)痛的方法；被動(dòng)鎮(zhèn)痛是在病人有疼痛主訴后根據(jù)情況，應(yīng)用藥物進(jìn)行鎮(zhèn)痛治療；臨床上除了用鎮(zhèn)痛藥物之外，醫(yī)生會(huì)根據(jù)自己對(duì)手術(shù)和病人情況的判斷應(yīng)用安慰劑進(jìn)行治療。有學(xué)者認(rèn)為，安慰劑在某種意義上來(lái)說(shuō)，只是一種欺騙手段，不符合醫(yī)學(xué)倫理要求；但也有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，認(rèn)為安慰劑在某些情況下的應(yīng)用，鎮(zhèn)痛效果與常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物相當(dāng)[3～5]。目前，安慰劑的應(yīng)用沒(méi)有一個(gè)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)規(guī)范安慰劑的應(yīng)用，缺乏足夠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)使安慰劑的應(yīng)用無(wú)法得到廣泛的認(rèn)可。筆者在日常工作中觀察發(fā)現(xiàn)，有相當(dāng)一部分術(shù)后疼痛病人對(duì)安慰劑反應(yīng)良好，本研究的目的即在于根據(jù)疼痛評(píng)分，制定科學(xué)的策略來(lái)更好的應(yīng)用安慰劑或鎮(zhèn)痛藥物，使病人獲益。

研究認(rèn)為[6]，安慰劑的鎮(zhèn)痛效果因研究的目的不同而變化。在鎮(zhèn)痛藥物的臨床實(shí)驗(yàn)中，安慰劑作為對(duì)照組，病人在不確定其得到的是鎮(zhèn)痛藥物或安慰劑的情況下，安慰劑顯示出的鎮(zhèn)痛效果微乎其微；而在安慰劑鎮(zhèn)痛機(jī)制的研究中，病人如被確切告知其得到的是鎮(zhèn)痛藥物，則安慰劑會(huì)表現(xiàn)出相當(dāng)強(qiáng)度的鎮(zhèn)痛作用[6]。本研究屬于后者，我們?cè)趹?yīng)用藥物時(shí)，均明確告知病人，所應(yīng)用的是有效的鎮(zhèn)痛藥物。我們第一階段的研究結(jié)果顯示，在疼痛評(píng)分較低的病人中，應(yīng)用非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物帕瑞昔布與安慰劑生理鹽水，二者鎮(zhèn)痛效果未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。但隨著疼痛評(píng)分的升高，安慰劑的鎮(zhèn)痛效果明顯減弱，用藥后2 h的緩解率顯著低于鎮(zhèn)痛藥物。這提示：安慰劑確實(shí)能夠起到一定程度的鎮(zhèn)痛作用。但我們同樣考慮到一個(gè)可能，那就是病人的術(shù)后疼痛是否是真實(shí)的體驗(yàn)，對(duì)手術(shù)的恐懼或預(yù)判可能會(huì)加重或放大病人疼痛的主觀感受。安慰劑對(duì)于這一類(lèi)的疼痛治療效果可能會(huì)更佳，而真正實(shí)際產(chǎn)生的病理性疼痛，鎮(zhèn)痛藥物的療效顯然比安慰劑要更優(yōu)。同時(shí)，第一階段的研究結(jié)果顯示，對(duì)于疼痛程度較重的病人（疼痛評(píng)分＞ 8分），非甾體鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛效果顯得不足或稍弱，可能需要強(qiáng)度更高的阿片類(lèi)藥物進(jìn)行干預(yù)。

根據(jù)第一階段研究結(jié)果，我們調(diào)整了治療方案，對(duì)我們的研究進(jìn)行進(jìn)一步驗(yàn)證。對(duì)于疼痛評(píng)分在5分以下的病人應(yīng)用安慰劑，而6分及以上的病人應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物，結(jié)果顯示，與第一階段相同情況的病人相比，第二階段病人的鎮(zhèn)痛效果無(wú)明顯差異，但總體有效率明顯升高，且二次用藥率顯著下降。這證實(shí)我們?cè)诘谝浑A段研究得出的結(jié)果是可信的。

此外，我們還發(fā)現(xiàn)了一個(gè)現(xiàn)象，在第一階段研究過(guò)程中，在疼痛評(píng)分相同的情況下，重復(fù)用藥的病人，其2 h后的緩解率比初次用藥的病人明顯降低。這可能是因?yàn)榉窗参縿┬?yīng)(Nocebo effect)。有研究認(rèn)為，積極預(yù)期可以降低反安慰劑效應(yīng)，甚至誘發(fā)安慰劑效應(yīng)[7]。我們?cè)谟盟幥案嬷∪耍涞玫降乃幬锸且环N行之有效的鎮(zhèn)痛藥物，這就能夠給病人帶來(lái)積極的預(yù)期，從而誘發(fā)安慰劑效應(yīng)。而在病人的預(yù)期無(wú)法得到滿(mǎn)足之后，再次用藥時(shí)病人必然產(chǎn)生消極預(yù)期，而消極預(yù)期可能會(huì)抵消安慰劑的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[8]，并且會(huì)誘發(fā)反安慰劑效應(yīng)，具體表現(xiàn)為降低鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛作用。因此，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，我們要盡量避免反安慰劑效應(yīng)的發(fā)生，本研究的目的也就在于根據(jù)不同客觀情況，恰當(dāng)合理地選擇藥物，更好使病人得到有效治療。

綜上所述，我們可以得出以下結(jié)論：①安慰劑應(yīng)用于泌尿外科術(shù)后疼痛的治療是有效的；②對(duì)于疼痛評(píng)分＜ 5分的病人，我們建議可以應(yīng)用安慰劑，其與非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，并且理論上不會(huì)造成相關(guān)的藥物副作用；③ 對(duì)于疼痛評(píng)分較高（＞ 6分）的病人，建議應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥物治療，這部分病人大多無(wú)法通過(guò)安慰劑得到良好的鎮(zhèn)痛效果，且對(duì)于疼痛評(píng)分6～7分的病人，可以應(yīng)用非甾體類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物，而疼痛評(píng)分＞ 8分的劇烈疼痛者，可直接應(yīng)用阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥物進(jìn)行治療；④合理選擇有效藥物治療，不僅能夠迅速有效減輕病人痛苦，同時(shí)還能夠充分減少病人的消極預(yù)期，降低反安慰劑效應(yīng)可能對(duì)病人造成的損害?？傊?，對(duì)于術(shù)后疼痛的病人，應(yīng)該根據(jù)其疼痛評(píng)分，合理選擇干預(yù)措施，以使病人更好獲益。

[1]Beecher HK. The powerful placebo. J Am Med Assoc,1955, 159: 1602 ～ 1606.

[2]魏華, 唐丹丹, 夏曉磊, 等. 疼痛背景下的反安慰劑效應(yīng):從發(fā)生機(jī)制到臨床啟示. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2015, 21:801 ～ 805.

[3]Ramalho KM, de Souza LM, Tortamano IP, et al. A randomized placebo-blind study of the effect of low power laser on pain caused by irreversible pulpitis.Lasers Med Sci, 2016, 31: 1899 ～ 1905.

[4]Benedetti F. Beecher as Clinical Investigator: Pain and the Placebo Effect. Perspect Biol Med, 2016, 59: 37 ～45.

[5]Vandenplas Y. Placebo Effect or Not: Yoga Therapy in Children With Functional Abdominal Pain. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2016, 63: 451.

[6]劉風(fēng)雨. 安慰劑的鎮(zhèn)痛作用. 中國(guó)疼痛醫(yī)學(xué)雜志,2007, 13(3):129.

[7]Jakovljevic M. The placebo-nocebo response: controversies and challenges from clinical and research persp-ective. Eur Neuropsychopharmacol, 2014, 24: 333 ～341.

[8]Benedetti F, Pollo A, Lopiano L, et al.Conscious expectation and unconscious conditioning in analgesic,motor, and hormonal placebo/nocebo responses. J Neurosci, 2003, 23:4315 ～ 432.