孫武平 周 倩 肖禮祖△

（1 深圳大學醫(yī)學部附屬南山人民醫(yī)院疼痛科，深圳市第六人民醫(yī)院疼痛科，深圳518060；2 深圳市疼痛學重點實驗室，深圳大學疼痛學研究所，深圳 518060）

瞬時受體電位離子通道蛋白 (transient receptor potential ion channel, TRP) 是存在于細胞膜或胞內細胞器膜上的一類非選擇性陽離子通道蛋白。TRP通道是一個超家族，目前研究發(fā)現其有7個亞型。這些亞型分別發(fā)揮著不同的信號傳導的作用，如保持離子平衡，調節(jié)胞內細胞器功能，調控多種感覺傳輸，如痛覺，溫覺，味覺及視覺等。內臟痛是指傷害性刺激激活內臟器官痛感受器而產生的疼痛，以疼痛定位不明確、疼痛性質模糊為特點。然而目前它的機制仍不很清楚，近年來的研究發(fā)現TRP通道在內臟痛的產生、傳導及整合中發(fā)揮著重要的作用，并能調節(jié)內臟痛的發(fā)生及發(fā)展。因此，TRP通道有可能成為內臟痛鎮(zhèn)痛的新靶點。本文根據前人研究系統(tǒng)性的分析整理了TRP通道在內臟痛中的研究進展，展望了TRP通道在治療內臟痛中的應用前景。

1.內臟痛

內臟感覺是內臟、體腔膜等處的感受以及投射到內臟、體腔膜等部位的感覺[1]。內臟感覺神經纖維比體表神經纖維少，一般處于無感覺狀態(tài)，但有時會出現壓迫感、胸悶等感覺，人們把這種模糊不清的，由胸、腹或盆腔等內臟臟器的傷害感受器受到傷害性刺激所產生的定位不清的疼痛稱為內臟痛。一般認為臟器本身的活動及其病理狀態(tài)，尤其是強刺激以及特殊的中樞興奮均會導致內臟痛。

內臟感覺是由內臟感受器的傳入沖動產生。內臟感受器可感受人體內環(huán)境的變化，按其刺激性質的不同分為機械性、溫度性、化學性等類型[2]。內臟感受器的傳入沖動一般不產生意識感覺，但傳入沖動比較強烈時也可引起意識感覺。內臟傳入沖動引起的意識感覺比較模糊、彌散而不易精確定位。投射部位模糊、定位不準確被認為是感覺中樞皮層化貧乏造成的。除肺和脾之外，內臟痛存在于所有的體內部位（也包括牙、眼、耳等）。這些部位和皮膚痛不同，對張力和壓力很敏感，卻通常對切割傷無反應（如腦膜、腸）[3]。

2.內臟痛的感覺傳導通路

內臟刺激的初級傳入神經纖維通過以下三條通路進入中樞神經系統(tǒng)[4]：①經迷走神經及其神經支；②沿著交感神經傳出纖維通路（交感神經干和內臟神經枝，包括大、小、最小、胸及腰神經支）；③經骨盆神經（帶有副交感神經傳出）及其神經支。進入中樞神經系統(tǒng)的初級傳入細胞體主要存在于結狀神經節(jié)（迷走神經）及T2-L2和S1-5背根神經節(jié)（交感神經相關和骨盆神經相關），而迷走神經傳入可能在痛覺反射感覺中起到作用。經證實內臟初級傳入會進入脊髓并成樹狀廣泛分枝（包括在背外側束內），以及進入入口段上下的多個脊髓節(jié)段，從而形成廣泛、彌漫性中樞神經系統(tǒng)激活。內臟痛反射信息通過傳統(tǒng)的脊髓丘腦通路（對側腹外側四分部）及同側和背側脊髓通路傳導在髓質、腦橋、中腦及丘腦層面經換元，最終在島葉皮層、前扣帶皮層及軀體感覺皮層進行加工。

內臟痛的脊髓傳入途徑比較分散，單個臟器的傳入纖維可經多個節(jié)段的脊髓進入中樞，而同一條脊神經又可包含多個臟器的傳入纖維，因此內臟痛往往是彌散的，定位不夠明確，且有固定的投射部位。內臟傳入沖動混在交感和副交感神經中，傳入沖動沿著這些神經從背根進入脊髓或沿腦神經進入腦干，引起相應的反射活動。內臟傳入沖動進一步上行，經丘腦到達大腦皮層及邊緣葉，再通過下丘腦等處，調節(jié)內臟的活動。

3. TRP通道超家族概述

（1）TRP通道的結構特點與活化機制

瞬時受體電位離子通道蛋白 (transient receptor potential ion channel protein, TRP) 是存在于細胞膜或胞內細胞器膜上的一類非選擇性陽離子通道蛋白，這一家族的通道存在于整個動物界，并廣泛分布于包括人類在內的哺乳動物細胞中。1969年William Pak在突變體果蠅視網膜光感受器上首次記錄到與正常持續(xù)電位不同的短暫電位變化，并將其命名為瞬時受體電位(trp)突變[5]，1989年，Rubin等人最終克隆并測序出了完整的trp基因[6]。根據氨基酸序列的同源性，TRP超家族已有TRPV (vanilloid)，TRPA (ankyrin)，TRPC (canonical)，TRPM (melastatin)，TRPN (nompC)，TRPML (mucolipin)和 TRPP(polycystic) 7個亞家族。TRP通道含有6個跨膜結構域 (S1-S6)，且N末端和C末端均位于細胞內，S5與S6之間的孔型結構構成陽離子通道，主要通透鈣離子，鈉離子和鎂離子。TRP通道可被生物體內外環(huán)境中的溫度、機械力、滲透壓、剪切力、伏波醇酯衍生物等多種理化刺激激活。

（2）TRP通道的主要功能

TRP通道在多種細胞中作為感受器參與跨細胞轉運，保持離子平衡，調節(jié)胞內細胞器功能。重要的是，它還調控多種感覺傳輸，如痛覺，溫覺，味覺，壓力覺及視覺[7]。TRP超家族表達于初級感受器和疼痛感覺神經元，在疼痛發(fā)生過程中具有調節(jié)致痛物質的效應，可將傷害性刺激轉化為動作電位激活軀體感覺的傷害感受器。TRPV4在腎臟表達最高，在心臟、肝臟、腦、睪丸等組織中也有較高程度表達。盡管該通道在感受神經元本身無表達，但是有研究發(fā)現它們在耳蝸、三叉神經節(jié)和Merkel細胞這些與機械感受相關的地方也有表達。在有低張刺激、脂質和適宜溫度時，TRPV4通道也發(fā)生異源性表達。研究還發(fā)現相關的TRPV1通道也能被多種刺激激活，推測該通道可能為多種感受刺激的整合器，TRPV1在此通路上的作用還有待進一步的研究，也許機械刺激由經化學介質（可能為脂質）的方式調節(jié)TRPV1的開放。TRPA1被認為參與了內耳初級機械感受[8]；該通道也存在于少量的感受神經元，有可能也是機械感受部位（見表1）。

表1 TRP通道蛋白缺陷及其拮抗劑對內臟機械傳入神經的影響

4. TRP通道作為疼痛的初級傳感器

（1）感受機械刺激

Brierley等人證明了TRPA1在高閾值和低閾值的結腸傳入支配的血管和粘膜組織中參與機械感受的傳導[9,10]，尤其當TRPA1過表達時，機械傳導功能增強，提示TRPA1在小鼠胸背根神經節(jié)和背根神經節(jié)神經元的機械傳導中起直接作用。表一列出了在內臟感覺神經元中，TRP通道參與機械感受轉導的證據，但結果還不太清晰，因為不同種類的纖維在不同的神經通路使用了不同的研究方法。但有一點可以肯定的是TRPA，TRPM和TRPV亞家族直接參與調節(jié)內臟的機械感受轉導。其中TRPV4拮抗劑可以降低人體直腸內傷害感受器的機械敏感性[11]，但尚無臨床試驗的相關報道。其原因也許是由于TRPV4和其他TRP通道在非神經元的表達譜，它們只在上皮細胞，內皮細胞和一些與痛覺不相關的中樞神經系統(tǒng)中表達。

（2）感受溫度刺激

TRP通道可以通過軀體感覺的傷害感受器將能量轉換成動作電位。熱敏感性TRP通道的C末端結構域負責對溫度的感知，它還具有一個特定的可更換區(qū)域通過與配體結合感應溫度刺激。6種不同的熱敏感性TRP通道在感受溫度刺激時作用不盡相同。例如，TRPM8可感受冷的感覺，TRPV1有助于感受熱和炎癥痛的感覺，TRPA1參與多種信號傳導途徑，如感覺轉導、傷害感受、炎癥反應和氧化應激。

（3）感受化學刺激

TRP通道還能感受危險性化學刺激，如在煙霧和有毒刺激時，在皮膚，粘膜和氣道TRP通道能起到一定的預警機制。由于咳嗽反射是由迷走神經傳入支配的呼吸道上皮細胞驅動[12]，空氣環(huán)境中的許多刺激性物質由于其特殊結構可有效激活TRPA1通道，TRP通道在這些呼吸道傳入中作用的研究有利于研發(fā)新的鎮(zhèn)咳劑，因而成為研究熱門[13]。

5. TRP通道在內臟感覺通路的表達

（1）傳入纖維

TRP通 道 的 TRPV，TRPA，TRPC和TRPM亞家族已經被證明參與內臟痛的傳入[14]。 與脊髓傳入介導的疼痛一致，多數TRP通道與疼痛正相關。3/4的慢性內臟傳入纖維表達TRPV1，并被辣椒素激活，表明TRPV1在內臟傳入纖維主要表達，可能在內臟痛中起主導作用[15]。TRP通道的相同或不同亞家族成員在疼痛的傳入神經元共表達。與溫度感受系統(tǒng)一致，TRPA1 和TRPV1通道在內臟的痛覺的傳入中共存，一起激活并調控疼痛傳入。

（2）非神經細胞傳播

感覺神經元是組織損傷的繼發(fā)感受器，越來越多的證據顯示非神經細胞在組織損傷時能釋放各種介質，影響痛閾的改變和痛覺的感受。如巨噬細胞和小膠質細胞中表達的P2X受體在神經病理性疼痛的發(fā)生中起到相應的作用[16]。同樣，敲除感覺神經元溫度敏感性TRP通道受體的轉基因小鼠，主要表型是效應喪失，提示熱敏感通道與感覺神經元上的受體發(fā)生間接、一致的信號傳遞關系[17]。上皮細胞和免疫細胞中有TRP通道表達的報道越來越多，這符合TRP通道作為軀體環(huán)境感應先鋒的角色。在大多數的情況下，這些細胞與感覺神經直接通訊。Birder等人[18]證實，TRPV1敲除的小鼠，盡管膀胱在形態(tài)學上正常，但在排尿反射和膀胱容量感知的脊髓信號傳導上有缺陷。膀胱擴張能引發(fā)ATP釋放，而TRPV1的缺失使擴張膀胱或低張腫脹的尿道上皮細胞所激發(fā)的ATP釋放量減少。而且，用辣椒素刺激的體外培養(yǎng)的尿道上皮細胞能引發(fā)ATP的釋放[19]，提示TRPV1的激活是引起ATP釋放的充分且必要的因素。TRPV4通道還可以機械或化學敏感性的激活體外培養(yǎng)的尿道上皮細胞[20]和小鼠的食管內角質細胞中鈣離子的內流和ATP的釋放[21]。胃腸道的內分泌細胞也表達TRP通道[22],，它們都參與了內分泌調節(jié)，但是其機制仍不是很清楚。

6.與TRP通道相互作用參與內臟痛傳輸的其他分子

至今還沒有發(fā)現特定分子靶點可實現對TRP通道感覺功能的直接調節(jié)，非常相似的通道也可以作為傳感器作用于一系列其他受體。因此，G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor, GPCR) 或細胞因子受體可以反式激活或打開鄰近細胞膜上的TRP通道，為每個TRP通道提供具有更廣泛功能的可能。究竟特定的TRP通道是如何調控特定細胞仍不清楚，但是可以肯定的是TRP通道在許多炎癥介質的作用下產生疼痛，這可能是它們在調控內臟痛中的主要作用。

（1）與GPCR偶聯(lián)

5-羥色胺 (5-HT) 可提高結腸中神經元的熱敏感性，因此這些神經元可在正常體溫下被激活[23]，但它對TRPV1敲除小鼠這些神經元的熱敏感性無影響，然而5-HT受體和TRPV1通道相對如何分布尚未報道。有證據顯示，PAR2與TRPV4在內臟感覺神經元有相互作用，這有助于內臟的超敏反應[24,25]。這些研究還發(fā)現TRPV4和PAR2在結腸感覺神經元共表達，而且PAR2激活肽敏化TRPV4的感應電流。PAR2激活肽還直接激活結腸的高閾值傳入神經末梢，結腸內灌注PAR2激活肽增強腹部對傷害性結直腸擴張（colorectal distension, CRD）的收縮反應，這些現象在TRPV4敲除小鼠完全不存在[25]。這些研究結果表明PAR2與TRPV4在內臟神經元中相比于體感神經元而具有的協(xié)作關系。且通過腔內給予5-HT或組胺引起的結直腸擴張超敏反應可通過干擾TRPV4在脊髓水平的表達而顯著抑制[26]。在豚鼠的食管感覺神經傳入中，TRPA1通道有可能調解緩激肽B2受體誘導的機械性超敏反應[27]。

因此，似乎TRPV1、TRPV4和TRPA1通道和所有的炎性GPCR相互作用。與興奮性作用相比，炎癥介質如緩激肽和組胺在完整感覺神經元中通過其他信號傳導途徑抑制TRPM8的活性。G蛋白亞基Gα可與TRPM8通道結合，Gq-偶聯(lián)受體的激活直接抑制離子通道活性[28]。TRPM8可能同時參與止癢和抗傷害行為，這也可能是TRPM8炎癥期被抑制從而導致疼痛的活化和防御機制。雖然以TRP通道作為感受器存在于許多通路，單個的TRP通道敲除通常還保留了對GPCR激動劑的某些響應（除了PAR2在TRPV4敲除老鼠的作用），這表明還存在其他的TRP通道或是非TRP通路的平行機制。因此，TRP通道的各個通路之間存在相當大的差異（見圖1）。

圖1 內臟傳入神經中TRP通道的可能激活機制

7.疼痛與感覺障礙

慢性疼痛和內臟不適的發(fā)生是對炎癥損傷的應答反應，但缺乏病理特征的疼痛影響到高達10%人口，因此內臟疼痛的治療及其相關的經濟效益還存在很大缺口。至今，臨床應用還沒有有效的以TRP通道為靶標治療慢性內臟痛的藥物，盡管有些已經通過臨床測試很有希望成為治療內臟痛的靶標。心絞痛是最受關注的內臟痛，它一般是由心肌缺血引起的，因此嚴重的影響生命安全。心肌缺血造成局部組織的氫離子、活性氧、緩激肽和其他一些致痛因子的濃度升高，這些因子都可激動心臟傷害性感受的中樞傳入[29]。目前還不清楚TRP通道對這些致痛因子的相應是如何直接調控的，但已明確TRP通道在心臟的傷害感受器有表達，脫敏它們可減弱其相應能力[30]。

食管疼痛與其它內臟器官誘發(fā)的疼痛有明顯不同，因為其主要刺激是pH為1～2未稀釋的胃酸，而在其他地方，pH值很少低于5或6。TRPV1通道的pH敏感性已成為食管痛傳入研究的主要靶標，確實，迷走神經傳入也是基于對TRPV1激活的響應而分類的[31]。TRPV1敲除小鼠不能引起食管內酸誘導的頸椎和胸椎中DRG神經元的活化，因為它是背角神經元的下游活化[32]，這表明TRPV1通道介導酸誘導食管疼痛。很明顯，TRPV1通道在傷害性神經元中表達，在食管和膀胱上皮細胞，它們也表達在鱗狀細胞[18,33]。在這兩個位置，TRPV1通道可以作為轉換器與其在神經元的作用大致相同。因為TRPV1在食管和膀胱上皮細胞的特殊分布，TRPV1已成為治療食管疼痛[34]和膀胱過度活動癥的靶標[35～37]。

在臨床中，遠端結腸和直腸的內臟性疼痛是腸易激綜合征 (irritable bowel syndrome, IBS) 最常見的原因之一。而且腸道感覺神經元表達多種TRP通道已被證實。有研究數據表明，TRPA1、TRPV1、TRPV4和TRPM8最可能在同一神經元共存，并且能夠在傷害性反應中協(xié)同作用。例如，在TRPA1基因敲除小鼠，辣椒素對結腸傳入脫敏效果消失[9]，這表明TRPA1通道參與TRPV1介導的機械敏感性。此外，TRPM8激動劑icilin可減少辣椒素化學感受的直接響應并防止辣椒素誘導的機械感覺脫敏。Icilin也阻止TRPA1激動劑異硫氰酸烯丙酯 (AITC)的致敏[38]。因此，TRPM8通過耦合TRPV1和TRPA1通道來抑制其下游的化學感受和機械感受信號轉導。這些發(fā)現可解釋使用天然TRPM8受體激動劑，如薄荷，可以減輕腸道病癥。這些激動劑到達腸道的濃度勉強達到TRPM8的閾值水平激活。

胰腺是內臟性疼痛的另一個來源，往往是疼痛劇烈且對藥物抵抗。有研究表明，傷害感受器激活和慢性胰腺炎疼痛由神經生長因子介導，這反過來又上調TRPV1通道[39]。 TRPV1表達神經元可加劇多種刺激介導的實驗性胰腺炎，但TRPV1敲除小鼠仍受影響，這表明這些神經元內有重疊機制[40]，其他的TRP通道也可能發(fā)揮重要作用。當急性胰腺炎轉為慢性前TRPV1和TRPA1通道的拮抗劑可以改善炎癥，但之后，這些TRP通道的拮抗作用是無效的[41]。TRPV4或TRPA1的缺失抑制胰腺炎疼痛行為的產生，TRPA1的缺失還可減輕胰腺炎[42]。所有這些研究結果表明至少三個的TRP通道以不同方式參與胰腺疼痛和炎癥。

在TRP通道參與的內臟感覺功能中一大懸而未決的問題是在慢性內臟疼痛中TRP通道起到什么作用？通過在大鼠新生兒期使用瞬時有害刺激的研究方法發(fā)現，TRPV1在內臟痛產生和維持長久的內臟超敏中具有重要的作用[43]。在一種水回避應力誘發(fā)的慢性疼痛模型中TRPV1通道的表達水平上調，并且TRPV1的拮抗劑可以防止痛覺過敏的發(fā)展[44]。

8.研究展望

盡管TRP通道在內臟痛發(fā)病中的直接和間接作用已有報道。一些TRP通道作為臨床治療內臟痛的藥物靶點已經基本確定。但TRP通道在內臟痛中介導的分子機制仍存在一些爭議，其結論可能受到動物模型、種類、通路和傳入纖維的亞型之間的作用的影響。因此，TRP通道在內臟痛，尤其在不同類型的內臟痛發(fā)病以及治療中的作用研究還有待進一步深入。

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