杜繡琳

(上海郵電醫(yī)院藥劑科，上海 200040)

質(zhì)子泵抑制劑是臨床上常用的藥物，可以通過抑制H+-K+-ATP酶，進(jìn)而抑制胃酸的分泌，對(duì)胃潰瘍、反流性食管炎患者療效顯著[1-3]。近些年，質(zhì)子泵抑制劑的使用呈增長(zhǎng)趨勢(shì)[4-5]，然而長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可以改變胃腸道菌群平衡[6]，可影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收。研究顯示長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致住院患者艱難梭狀芽孢桿菌感染率增加，進(jìn)而導(dǎo)致患者住院時(shí)間和住院費(fèi)用增加[7-8]。最近的研究顯示長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，其機(jī)制可能是通過抑制營(yíng)養(yǎng)液中鈣等骨代謝相關(guān)指標(biāo)的吸收[9]。但也有研究表明長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑并不影響患者骨密度(BMD)和骨代謝水平[10]。目前，相關(guān)研究是相互矛盾的。因此有必要對(duì)此進(jìn)行進(jìn)一步探討。本研究旨在探討長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑對(duì)老年患者骨代謝和BMD的影響，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性收集上海郵電醫(yī)院2015年1—12月收治的因反流性食管炎需長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)反流性食管炎；(2)年齡≥60歲；(3)需服用質(zhì)子泵抑制劑≥12個(gè)月；(4)同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并惡性腫瘤；(2)甲狀腺功能不全；(3)血液系統(tǒng)疾病；(4)系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫性疾病；(5)預(yù)計(jì)生存期不足6個(gè)月；(6)肝腎等臟器功能不全；(7)既往有急性腦梗死等重大心血管疾?。?8)長(zhǎng)期臥床；(9)骨質(zhì)疏松需服用鈣劑等影響B(tài)MD和骨代謝藥物的患者；(10)服用雌激素的女性患者；(11)垂體、丘腦等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；(12)6個(gè)月內(nèi)曾服用質(zhì)子泵抑制劑、抗生素、抑酸藥、乳果糖和胃動(dòng)力藥；(13)研究期間放棄治療、失訪或轉(zhuǎn)院；(14)因病情變化需停止研究的患者；(15)其他重大疾病。研究期間根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入因反流性食管炎需長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑的患者50例作為觀察組，同期收集50例年齡和性別匹配的健康老年人作為對(duì)照組。所有研究對(duì)象對(duì)本研究均知情同意并簽署知情同意書，本研究通過醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 觀察組患者入院后給予奧美拉唑膠囊(常州四藥制藥有限公司)20 mg口服，1次/天，持續(xù)6個(gè)月。對(duì)照組給予安慰劑口服。測(cè)定治療前后兩組研究對(duì)象BMD、降鈣素(CT)、堿性磷酸酶(AP)、骨鈣素(OC)、抗酒石酸酸性磷酸酶5b(TRAP-5b)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)和Ⅰ型膠原羧基末端肽(CCTP-I)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件完成數(shù)據(jù)分析，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組研究對(duì)象BMD等計(jì)量資料之間的差異采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；兩組研究對(duì)象性別等計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 一般資料的比較 兩組研究對(duì)象性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)和合并癥等一般資料比較均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表1。

2.2 治療前后BMD水平的比較 入組時(shí)，兩組患者股骨頸BMD差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.80±0.10vs0.79±0.09 g·cm-2,P=0.708)。3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)，觀察組股骨頸BMD均顯著低于對(duì)照組[(0.73±0.10vs0.82±0.09 g·cm-2,P=0.000)和(0.68±0.11vs0.79±0.09 g·cm-2,P=0.000)]。見圖1。

圖1 兩組治療前后BMD水平的比較

2.3 CT和OC水平的比較 兩組研究對(duì)象入組時(shí)CT和OC均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。6個(gè)月時(shí)，觀察組CT和OC均顯著低于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.023和P=0.001),具體數(shù)據(jù)見表2。

2.4 AP和TRAP-5b水平的比較 兩組研究對(duì)象AP和TRAP-5b入組時(shí)和6個(gè)月時(shí)均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具體數(shù)據(jù)見表3。

2.5 TGF-β1和CCTP-I水平的比較 入組時(shí)，兩組TGF-β1和CCTP-I均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。6個(gè)月時(shí)，與對(duì)照組比較，觀察組TGF-β1水平顯著降低(P=0.000)；CCTP-I顯著升高(P=0.008),具體數(shù)據(jù)見表4。

表1 兩組患者一般資料的比較

表2 兩組CT和OC水平的比較

表3 兩組AP和TRAP-5b水平的比較

表4 兩組TGF-β1和CCTP-I水平的比較

3 討論

雖然2011年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局指出，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，進(jìn)而導(dǎo)致骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，但質(zhì)子泵抑制劑仍然是醫(yī)院最常用的藥物之一，關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑長(zhǎng)期是否會(huì)影響B(tài)MD和骨代謝一直是比較有爭(zhēng)議的話題。為探討質(zhì)子泵對(duì)骨代謝的影響，2017年Targownik等[11]研究納入了52例長(zhǎng)期使用(5年)質(zhì)子泵抑制劑的患者52例和5年內(nèi)不使用質(zhì)子泵抑制劑的志愿者，結(jié)果顯示兩組研究對(duì)象BMD和骨代謝水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2012年Targownik等[12]研究顯示雖然長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者基礎(chǔ)BMD水平較未使用質(zhì)子泵抑制劑的患者低，但隨訪10年后，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者BMD丟失水平與未使用質(zhì)子泵抑制劑的患者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sharara等[10]研究納入了58例健康年輕女性，平均年齡為(33.2±7.5)歲，服用12周質(zhì)子泵抑制劑后發(fā)現(xiàn)健康年輕女性志愿者骨代謝和BMD水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而2016年Takasugi等[13]研究的一項(xiàng)動(dòng)物研究則顯示，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑雖然不影響小鼠鈣吸收水平，但可導(dǎo)致BMD降低，且可引起磷代謝絮亂。2013年Joo等[14]為評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑對(duì)BMD和骨代謝的影響，采用了去卵巢大鼠作為研究對(duì)象，并分析了參與破骨細(xì)胞分化和骨吸收的標(biāo)志物，結(jié)果顯示長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致破骨細(xì)胞分化和骨吸收標(biāo)志物水平增加，表明質(zhì)子泵抑制劑長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致破骨活動(dòng)增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。目前關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑長(zhǎng)期使用對(duì)BMD和骨代謝的影響是很有爭(zhēng)議的，而且上述研究中，質(zhì)子泵使用的劑量、持續(xù)時(shí)間、入組的研究對(duì)象等均存在差異，另外上述研究多選擇將血鈣水平作為骨代謝和鈣吸收的指標(biāo)，而血鈣水平受多種因素影響，因此很難統(tǒng)一歸納。老年人是骨代謝變化較快、BMD丟失較為嚴(yán)重的人群，因此我們選擇老年人作為研究對(duì)象可能更有助于觀察質(zhì)子泵抑制劑對(duì)BMD和骨代謝的影響。本研究顯示使用6個(gè)月質(zhì)子泵抑制劑后，觀察組患者BMD水平顯著降低，且伴隨著骨代謝指標(biāo)的改變(CT、OC和AP水平降低，而CCTP-Ⅰ顯著升高)。成骨活動(dòng)活躍時(shí)，CT、OC和AP水平增高，CT、OC和AP是成骨活動(dòng)的標(biāo)志物，其水平降低表明患者成骨活動(dòng)減少[15-16]。而CCTP-Ⅰ則是破骨細(xì)胞活躍的標(biāo)志，其水平升高提示長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑的患者破骨活動(dòng)活躍[17-18]。長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可以通過降低成骨活動(dòng)，增加破骨活動(dòng)，進(jìn)而導(dǎo)致患者BMD丟失，最終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。

長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑導(dǎo)致患者成骨活動(dòng)減少，破骨活動(dòng)增加的機(jī)制尚不清楚，可能與以下機(jī)制有關(guān)：(1)長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致維生素B12水平降低[19]，進(jìn)而可導(dǎo)致同型半氨酸水平升高，同型半胱氨酸可通過破壞骨膠原的交聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致破骨活動(dòng)增加[20-21];(2)長(zhǎng)期服用質(zhì)子泵抑制劑可以導(dǎo)致甲狀旁腺增生，分泌的甲狀旁腺激素可以加速骨吸收[22-23]；(3)酸性條件更有助于鈣的吸收，質(zhì)子泵抑制劑抑制酸的分泌，可導(dǎo)致鈣吸收水平減少，進(jìn)而導(dǎo)致成骨活動(dòng)減少[24]。

綜上所述，長(zhǎng)期使用質(zhì)子泵抑制劑可導(dǎo)致成骨活動(dòng)減少、破骨活動(dòng)增強(qiáng)，進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松，但目前相關(guān)仍有爭(zhēng)議，尚需要進(jìn)一步的多中心大樣本量研究證實(shí)。

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