吳永紅 于集虹 左蕾

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細胞和細胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾患[1]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，許多哮喘患者存在不同程度的氣道壁結(jié)構(gòu)改變，包括氣道平滑肌細胞增生/肥大、基底膜增厚、血管生成、杯狀細胞化生等，哮喘患者的這種氣道壁結(jié)構(gòu)改變稱為氣道重構(gòu)(airway remodeling)[2-3]。哮喘發(fā)作后通過適當?shù)闹委熆梢詴簳r控制癥狀，但是氣道重塑卻呈持續(xù)性、進行性發(fā)展并逐漸加重，可導致進行性加重的不可逆氣流阻塞和氣道高反應性[4-6]。因此，必須注重對氣道重構(gòu)的機制、干預措施的研究，目前臨床上常使用高分辨CT測量氣道壁厚度來評估哮喘氣道重構(gòu)等結(jié)構(gòu)變化，是反映氣道重構(gòu)的主要指標[7-8]。以糖皮質(zhì)激素為主的吸入治療在臨床應用廣泛，療效確切，是哮喘治療的基石[9-10]，但吸入治療能否改善哮喘患者的氣道重構(gòu)目前尚無定論。為了進一步研究吸入激素對氣道重構(gòu)的干預作用，本文對182例不同嚴重程度及病程的哮喘患者給予正規(guī)吸入沙美特羅氟替卡松粉劑治療半年，對治療前后的臨床癥狀、肺功能、以及氣道壁厚度及進行評估，探討吸入治療對哮喘患者氣道重構(gòu)是否有改善作用等問題。

對象與方法

一、研究對象

選擇2014年1月至2016年12月在我院呼吸內(nèi)科門診或病房的慢性持續(xù)期哮喘患者182例，其中，男85例，女97例；年齡19～ 68歲，平均(44.71±13.04)歲；病程0.1～15年。其中輕度哮喘75例、中度哮喘58例、重度哮喘49例；病程0～1年患者67例，1～5年患者74例，>5年的患者41例。正常對照組為來自我院體檢中心的不同性別、年齡及族別的健康人群約30例。納入標準：(1)哮喘患者診斷標準參照2016年中華醫(yī)學會呼吸病學分會哮喘學組制定的《支氣管哮喘診治指南》[1]；(2)年齡18～70歲；(3)所有哮喘患者為新診斷未治療的患者，或者在入選前180 d未使用過糖皮質(zhì)激素。排除標準：慢性阻塞性肺疾病患者、吸煙、肺間質(zhì)纖維化、肺囊性纖維化、支氣管擴張癥、彌漫性泛細支氣管炎、肺部腫瘤、肺結(jié)核患者。所有受試者為非吸煙者或吸煙數(shù)為<15包1年且已戒煙>2年，且隨訪前2周無急性呼吸道感染。

二、研究方法

(1)所有患者試驗前均需進行哮喘癥狀評分及肺功能檢查，哮喘問卷為ACQ問卷；采用德國康訊Power Cuber大型體積描記儀進行肺功能檢測。根據(jù)患者肺功能情況可行支氣管激發(fā)試驗或者舒張試驗；(2)根據(jù)患者的癥狀積分及肺功能檢查指標，按照病情嚴重程度將患者分為輕度、中度、重度；并按照病程將患者分為初診斷、病程大于1年小于5年患者，以及病程大于5年的患者；(3)所有患者均進行高分辨CT檢查，進一步除外其他疾病，用16排螺旋CT(Light speed VCT, GE)對患者肺部進行薄層掃描。分別由兩位影像專業(yè)醫(yī)師不知道受試者臨床資料的情況下于氣管隆突上1 cm、氣管隆突下1 cm、右肺靜脈、右肺靜脈下2.5 cm、右側(cè)膈肌上五個部位選擇能清晰顯示的氣道，測量其內(nèi)徑(L)、外徑(D)，通過公式T=(D-L)/2計算出管壁氣道壁厚度與氣道外徑之比(T/D)：測量氣道腔面積(AI)、氣道總橫截面積(AO)，通過公式WA%=(AO-AI)/AO計算氣道壁面積占氣道總橫截面積百分比WA%。圖像采用2.1(Merge Health-care，WI，USA)軟件進行分析，取每一人選者的平均值進行統(tǒng)計分析。對照組患者也進行肺部高分辨CT檢查，以同樣的方法測定氣道壁厚度，得出氣道壁厚度的正常值，見圖1、2；(4)入選的患者均進行吸入藥物治療，沙美特羅氟替卡松吸入劑(舒立迭，葛蘭素公司生產(chǎn))、部分患者需聯(lián)合吸入異丙托溴胺吸入劑(愛全樂)或噻托溴銨吸入劑(思利華)，急性發(fā)作期患者按需吸入沙丁胺醇氣霧劑(萬托林，葛蘭素公司)治療藥物的劑量及療程均按照哮喘指南推薦用藥。輕度哮喘患者給予吸入沙美特羅氟替卡松吸入劑50/100 μg，一日2次，必要時可按需吸入短效β2受體激動劑；中度哮喘患者給予沙美特羅氟替卡松吸入劑50/250 μg，一日2次；重度患者吸入選用沙美特羅氟替卡松吸入劑50/500 μg，一日2次，或聯(lián)合吸入異丙托溴胺吸入劑，口服白三烯受體拮抗劑，如果治療效果差，可給予口服激素治療；(5)所有患者均進行治療后隨訪，每月電話或門診隨訪一次，填寫哮喘日記及隨訪登記表，判斷患者的療效；正規(guī)治療半年后所有入選患者再次行哮喘癥狀積分、肺功能測試以及HRCT檢查，根據(jù)這些指標的變化情況，判斷患者的治療效果；(6)對患者治療前后的癥狀積分、肺功能指標FEV1%、PEF%以及高分辨CT測得的氣道壁厚度進行治療前后的比較，并對不同嚴重程度，不同病程患者氣道壁厚度進行對比；

三、統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0軟件進行統(tǒng)計分析。哮喘患者與正常對照組患者氣道壁厚度比較采用t檢驗?；颊咧委熐昂蟮钠骄Y狀積分、FEV1和PEF、氣道壁厚度用配對t檢驗，不同病程及病情程度的治療療效比較采用方差分析，組間差異兩兩比較采用LSD法。P<0.05為有統(tǒng)計學意義。

圖1 正常對照肺部CT

圖2 哮喘患者肺部CT

結(jié) 果

一、哮喘患者與正常人氣道重構(gòu)指標的差異

比較哮喘患者與健康人氣道重構(gòu)指標T/D、WA%，發(fā)現(xiàn)哮喘患者T/D、WA%分別為0.26±0.03與74.69±5.26；而健康對照組T/D、WA%分別為0.20±0.05與58.49±4.38，進行t檢驗后發(fā)現(xiàn)，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.001)，說明哮喘組的氣道重構(gòu)指標高于健康組，提示哮喘患者無論病程長短，均存在氣道重構(gòu)。

二、治療前后肺功能及氣道重構(gòu)指標改善情況

患者治療前后ACQ評分、肺功能及氣道重構(gòu)指標改善情況，見表1。從表1可以看出，吸入沙美特羅替卡松粉劑后，ACQ評分、肺功能指標、以及氣道重構(gòu)指標均有改善，說明吸入激素可以減輕氣道重構(gòu)。

三、不同病程患者治療前后氣道重構(gòu)指標的差異

不同病程患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標的評價見表2，從表2中可以看出，病程0～1年以及病程1～5年患者治療后氣道重構(gòu)指標T/D與WA%均有改善，但病程大于5年的患者治療后氣道重構(gòu)的兩個指標均無改善。說明治療后氣道重構(gòu)指標改善情況與病程相關(guān)，病程越長，治療后氣道重構(gòu)指標改善越差。

表1 治療前后ACQ評分、肺功能及氣道重構(gòu)指標改善情況

表2 不同病程患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標的評價

表3 不同嚴重程度患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標的變化

四、不同病情嚴重程度患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標的變化

不同嚴重程度患者吸入治療后氣道重構(gòu)指標的變化見表3，從表3中可以看出，輕度與中度哮喘患者治療后氣道重構(gòu)指標T/D與WA%均有改善，但重度哮喘患者治療后氣道重構(gòu)的兩個指標均無改善。說明氣道重構(gòu)指標的改善情況與病情嚴重程度有關(guān)，病情越重的患者，氣道重構(gòu)的指標改善的也越差。

討 論

近年來，氣道重構(gòu)在支氣管哮喘發(fā)病中的作用受到高度重視，被認為是引起不可逆的氣道阻塞和氣道高反應的病理基礎[11-12]。氣道重構(gòu)是支氣管哮喘慢性炎癥過程中氣道壁反復的損傷和修復導致氣道壁增厚的結(jié)果，其客觀檢測依據(jù)為氣道活檢[13-14]。但由于氣道活檢為有創(chuàng)性，限制其在臨床開展，特別是在基層醫(yī)院開展。HRCT是目前測量支氣管壁厚度最為客觀和準確的影像學手段，是比支氣管活檢更簡單的無創(chuàng)檢查方法，研究表明HRCT在一定程度上可以用來評價哮喘患者的氣道重構(gòu)[15-17]。研究證實通過胸部HRCT檢查測定氣道壁厚度、氣道壁厚度與氣道管腔外徑之比值T/D、氣道壁面積WA%，可對哮喘患者氣道重塑程度進行評估。在實驗中，哮喘患者與與正常對照組氣道重構(gòu)指標T/D與WA%進行相比較，發(fā)現(xiàn)哮喘患者與正常人之間氣道重構(gòu)指標存在差異(P<0.01)，提示哮喘患者無論病程長短與病情輕重，都存在不同程度的氣道重構(gòu)[18]。

近年來已明確，以糖皮質(zhì)激素為基石的吸入療法是哮喘的一線治療方法[19-20]。糖皮質(zhì)激素是目前作用最強、應用最廣泛的抗哮喘藥物，對控制哮喘癥狀作用明確[21-23]。研究表明，哮喘治療后患者的臨床癥狀得到改善，ACQ評分明顯下降(P<0.01)，與治療前相比，差異有統(tǒng)計學差異。肺功能指標FEV1%與PEF%在6個月的吸入沙美特羅氟替卡松后也得到明顯的改善(P值均小于0.01)，進一步證實了吸入激素可有效控制哮喘癥狀，并改善肺功能。

吸入激素對哮喘患者臨床癥狀及肺功能的改善已經(jīng)得到廣泛的認可，但它能否有效防治氣道重構(gòu)尚存在爭議[24-25]。氣道炎癥是氣道重塑的重要始動因素，抑制炎癥反應可抑制氣道重塑的發(fā)生。糖皮質(zhì)激素是目前發(fā)現(xiàn)的最有效的抗炎癥反應藥物。Vanacker 等[26]在大鼠哮喘模型研究中發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可以抑制過敏原重復刺激誘導的平滑肌細胞增殖，同時，糖皮質(zhì)激素還能抑制肺成纖維細胞的增殖和炎性介質(zhì)的釋放，減少氣道壁基底膜厚度[27-28]。此外， Bergeron 等[29]研究發(fā)現(xiàn)應用吸入糖皮質(zhì)激素治療的哮喘患者的外周氣道壁內(nèi)α-平滑肌肌動蛋白區(qū)域減小，提示糖皮質(zhì)激素可能具有逆轉(zhuǎn)外周氣道重塑的作用。糖皮質(zhì)激素，可間接抑制氣道重塑，其對氣道重塑的作用方式是通過下調(diào)細胞因子和炎癥介質(zhì)[22-24]。但也有研究認為糖皮質(zhì)激素對氣道重塑無影響[30-31]。造成相反結(jié)論的原因可能是不同實驗糖皮質(zhì)激素治療的用量和持續(xù)時間不同所致。本文研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者吸入治療6個月后其臨床癥狀及肺功能指標較治療前有改善，胸部高分辨率CT 檢查測定，治療后WT% 及WA%較治療前下降，與對照組比較差異有統(tǒng)計學意義，提示糖皮質(zhì)激素可抑制氣道重構(gòu)。但對以上指標進行分層比較后發(fā)現(xiàn)，輕度哮喘與中度哮喘治療前后T/D 及WA%較治療前下降，而重度哮喘患者治療前后T/D及WA%均無明顯變化(P值均大于0.05)，提示輕度及中度哮喘治療后氣道重構(gòu)能夠得到改善，而重度哮喘氣道重構(gòu)指標影響不大。同樣，對患者病程進行分層分析后發(fā)現(xiàn)病程在0～1年的患者與1～5年的患者T/D 及WA%較治療前下降，而病程大于5年的哮喘患者治療前后T/D及WA%均無明顯變化(P值均大于0.05)，提示病程越長，治療后氣道重構(gòu)指標越難改善。其原因可能為重度哮喘患者一般均年齡大，病程長，氣道炎癥及氣道重構(gòu)較輕度患者與病程較短的患者重，治療后改善也就越難。而在患者哮喘病情輕及病程短時早期吸入激素能夠通過控制氣道炎癥來延緩甚至逆轉(zhuǎn)氣道重構(gòu)的進展，可有效減輕哮喘患者的癥狀，改善患者肺功能，避免哮喘患者病情的進一步進展。所以，在臨床上推薦對早期輕癥的哮喘患者應該即開始給予正規(guī)的吸入激素的治療，而哮喘治療存在個體化的治療方案，重癥哮喘患者在疾病進展的病程中，給予吸入激素更長時間的治療與更大的劑量能否改善氣道重構(gòu)指標尚需進一步更完善的臨床研究。