呂玲春，徐 劍，吳小燕，李 珊，李開(kāi)軍，曾春來(lái)，沈珈誼，韋鐵民，毛 威

目前對(duì)比劑腎病(contrast_induced nephropathy,CIN)是除腎灌注受損和腎毒性物質(zhì)所致獲得性急性腎功能衰竭后的第三大常見(jiàn)原因。CIN在一般人群中的發(fā)病率大于2%，但在糖尿病、充血性心臟衰竭及慢性腎功能障礙或年齡較大的人群中，發(fā)病率已被認(rèn)為20%～30%。每年全世界發(fā)生CIN約有15萬(wàn)例，至少有1%患者需要透析治療和長(zhǎng)期住院。

血清肌酐為腎小球?yàn)V過(guò)率的功能性生物標(biāo)志物被廣泛用于檢測(cè)腎衰竭(AKI)，但它缺乏在24小時(shí)內(nèi)檢測(cè)CI_AKI的靈敏度，并無(wú)法區(qū)分不同原因引起的AKI[1]。胱抑素C(CysC )、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、白細(xì)胞介素_18(IL_18)、腎損傷分子1(KIM_1)、肝臟型脂肪酸結(jié)合蛋白(L_FABP)均是具有較高敏感度、特異度并能早期檢測(cè)CI_AKI的指標(biāo)[2～5]，但目前除CysC外，其余指標(biāo)存在檢測(cè)方法昂貴或者檢測(cè)方法困難等問(wèn)題。而N末端腦鈉肽原(NT_proBNP)的唯一清除途徑是經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，腎功能對(duì)循環(huán)中NT_proBNP的水平影響遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于腦鈉肽(BNP)。這種特點(diǎn)使得NT_proBNP應(yīng)具有更好的早期診斷腎功能受損的價(jià)值。而NT_proBNP不具生物活性，半衰期60到120分鐘，性質(zhì)穩(wěn)定、檢測(cè)方便和費(fèi)用低廉，為早期診斷對(duì)比劑腎病提供了新的檢測(cè)方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料：納入2014年6月至2014年12月我院懷疑冠心病行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)、而且基礎(chǔ)腎功能正常的114例患者為研究對(duì)象。排除碘過(guò)敏、惡性腫瘤、急慢性感染、急性心肌梗死、急慢性心力衰竭、急性腎衰竭、肝硬化和近10d接受過(guò)對(duì)比劑檢查的患者，所有患者禁用腎毒性藥物。入組標(biāo)準(zhǔn)：以造影48小時(shí)后血清肌酐(Scr)值與基線(造影前)比較升高25%，或絕對(duì)值升高44.20μmol/L以上為CIN者。分為CIN組18例和非CIN組96例，CIN組中男7例，女11例，年齡48～79歲，平均(71.34±7.31)歲；非CIN組中男61例，女35例，年齡46～86歲，平均(65.86±9.94)歲。全部患者均使用低滲對(duì)比劑碘克沙醇(優(yōu)維顯370)注射液。所有患者均簽署知情同意書(shū)(倫理委員會(huì)批準(zhǔn))。

1.2 方法：記錄患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病史、心率、血壓、對(duì)比劑用量、手術(shù)時(shí)間。術(shù)前檢測(cè)高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)，甘油三脂(TG)，血清總膽固醇(TC)，空腹血糖(FBS)。所有患者分別于造影術(shù)前24h內(nèi)，造影后12h、24h和48h抽血檢測(cè)氨基末端腦鈉肽前體(NT_proBNP)，胱氨酸抑素(CysC),血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、尿酸(UA)等水平，根據(jù)MDRD公式推算腎小球率過(guò)濾(estimated glomerular fiitration rate；eGFR)，即eGFR(mL/min/1.73mm)=186×(Scr)-1.154×(年齡)-203×(0.742，IF女性)。

1.3 相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)方法：NT_proBNP檢測(cè)采用德國(guó)Roche Cobas h232全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。Scr、UA、Bun、BNP、CysC，F(xiàn)BS，HDL，LDL，TG，TC采用德國(guó)Roche MODULE P800全自動(dòng)生化分析儀。所有樣本均由熟練人員采集分析。

1.4 冠狀動(dòng)脈造影術(shù)(CAG)：采用常規(guī)利多卡因局麻，首選經(jīng)橈動(dòng)脈穿刺，次選經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，全身肝素化后在導(dǎo)絲引導(dǎo)下送動(dòng)脈鞘管至冠狀竇口，對(duì)比劑采用碘克沙醇100ml規(guī)格，常規(guī)CAG后局部加壓包扎，如經(jīng)股動(dòng)脈穿刺則穿刺下肢制動(dòng)12h。

2 結(jié)果

2.1 造影前基線資料：以造影后48h Scr值作為金標(biāo)準(zhǔn)分為CIN組及非CIN組，其余指標(biāo)分別為血糖升高(>5.6mmol/L)；HDL降低(<1.04mg/dl)；高LDL血癥(>4.14mg/dl)；高TG血癥(>2.27mg/dl)。檢驗(yàn)結(jié)果顯示CIN發(fā)病率為15.8%，性別比構(gòu)成，F(xiàn)BS升高、高總膽固醇血癥、高低密度脂蛋白血癥、HDL降低、Scr、CysC、eGFR、UA及BNP的水平差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而年齡和NT_proBNP，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組造影后12h、24h、48h相關(guān)指標(biāo)的比較：BNP、NT_proBNP、UA、Scr、Bun、Cysc造影前和造影后12h、24h、48h的均數(shù)及中位數(shù)比較均成增加趨勢(shì)，CIN組高于非CIN組。eGFR在CIN組低于非CIN組反映了造影后腎功能下降情況。BNP(24h，48h)、NT_proBNP(12h，24h，48h)Scr(24h，48h)、eGFR(24h，48h)、Bun(12h)呈現(xiàn)組間檢驗(yàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

表1 CIN組與非CIN組基線資料的比較

注：與非CIN組比較*P<0.05

2.3 Scr、NT_proBNP受試者工作曲線(ROC)及曲線下面積：Scr、NT_proBNP以造影術(shù)后Scr值分為CIN組和非CIN組為金標(biāo)準(zhǔn)做ROC曲線。曲線顯示Scr中術(shù)前、術(shù)后12h、24h、48h均大于0.5，統(tǒng)計(jì)推斷結(jié)果示24h，48h結(jié)果有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。而NT_proBNP顯示術(shù)前、術(shù)后12h、24h、48h均大于0.5，由于呈離散型數(shù)據(jù)故未給出統(tǒng)計(jì)推斷結(jié)果。NT_proBNP術(shù)前893ng/L(由約登指數(shù)得出，YD=0.70)為截?cái)嘀禃r(shí)+LR、-LR分別為3.94、0.07。取近中位數(shù)值1200ng/L為截?cái)嘀禃r(shí)+LR、-LR分別為2.33、0.73，NT_proBNP術(shù)后12h 767ng/L(由約登指數(shù)得出，YD=0.67)為截?cái)嘀禃r(shí)+LR、-LR分別為3.00、0.00。

2.4 術(shù)前單變量多變量Logistic回歸方程：見(jiàn)表4，表5。術(shù)前回歸變量賦值為NT_proBNP>1200ng/L，年齡>63(由ROC曲線得出),血糖升高(血糖值>6.1mmol/L)，高脂血癥(任一血脂升高即可)，高密度脂蛋白下降，CysC升高(>1.09mg/dl)，術(shù)前eGFR,Scr，Bun，UA基本都在正常值，故不納入回歸方程。BNP可能與NT_proBNP存在共線性，也不納入方程。二分類單因素Logistic回歸顯示僅年齡(OR=11.63)、NT_proBNP(OR=5.40)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果表明在急性腎損傷中年齡和NT_proBNP是很大的危險(xiǎn)因素。而在多變量回歸方程中，在P<0.05水平下，高脂血癥(OR=0.03)、低高密度脂蛋白(OR=14.67)、年齡(OR=205.74)、NT_proBNP(OR=3.72)均為預(yù)測(cè)因子。

表2 CIN組與非CIN組造影后12h、24h、48h分組進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)的比較

注：與非CIN組比較*P<0.05

表3 Scr NT_proBNP曲線下面積和截?cái)嘀?/p>

注：術(shù)前與術(shù)后比較*P<0.05

表4 單變量Logistic回歸方程(步進(jìn)法)

表5 多變量Logistic回歸方程(步進(jìn)法)

注：B中-2對(duì)數(shù)似然值=71.429 Cox & Snell R方=0.218 Nagelkerke R方=0.374 多元方程表中未列出常量

3 討論

Kurtul等[6]的研究結(jié)果顯示CIN發(fā)病率為14.4%。CIN組基線NT_proBNP的水平(中位數(shù)為774pg/ml，中位數(shù)5159pg/ml NT_proBNP OR=3.45)。本研究中CIN發(fā)病率為15.8%與前述結(jié)果接近，而術(shù)前NT_proBNP OR=3.716與Liu[7](OR=3.30)的研究結(jié)果也較為接近。CIN組及非CIN組中位數(shù)均在Kurtul等研究結(jié)果之間，且與后者更為接近。本研究排除了急性心肌梗死患者，且CIN組患者平均年齡高于非CIN組患者，其它排除標(biāo)準(zhǔn)與Kurtul類似。術(shù)前危險(xiǎn)因素的回歸統(tǒng)計(jì)中以約登指數(shù)得出的NT_proBNP截?cái)嘀禐?63ng/L時(shí)，做多元回歸統(tǒng)計(jì)僅有NT_proBNP為預(yù)測(cè)因素，而以接近CIN組中NT_proBNP中位數(shù)(1200ng/L)為截?cái)嘀禃r(shí)做單因素回歸僅有年齡和NT_proBNP有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但進(jìn)行多因素回歸時(shí)，高脂血癥、年齡、NT_proBNP及HDL水平下降，均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此對(duì)于NT_proBNP水平更高的人群，高脂血癥、年齡、NT_proBNP、HDL水平下降可能均為發(fā)生CI_AKI的危險(xiǎn)因素或預(yù)測(cè)因素。本文中CIN組選取截?cái)嘀禐?200ng/L，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析呈現(xiàn)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，NT_proBNP為CIN預(yù)測(cè)因素，恰好為非CIN組中位數(shù)的三倍，因此可以根據(jù)不同取值確定不同水平的危險(xiǎn)因素，而最佳截?cái)嘀祫t應(yīng)該根據(jù)臨床需要選擇。

NT_proBNP主要是通過(guò)腎臟來(lái)排泄[8]，研究表明腎功能衰竭的患者可導(dǎo)致BNP和NT_proBNP在體內(nèi)濃度的升高[9,10]，然而和BNP相比，NT_proBNP的唯一清除途徑是經(jīng)過(guò)腎小球的濾過(guò)。因此NT_proBNP水平變化是很好的早期腎功能受損的診斷標(biāo)志。本研究結(jié)果顯示術(shù)后12小時(shí)血漿中NT_proBNP水平變化較術(shù)前明顯升高，并出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，因此推測(cè)NT_proBNP水平變化可能是急性腎功能受損早期診斷價(jià)值[11，12]。

既往研究顯示Cysc[13,14]對(duì)CIN有預(yù)測(cè)價(jià)值，本研究中并未推斷出相似結(jié)論，但并不能因此否定CysC對(duì)CIN的預(yù)測(cè)價(jià)值?？赡艿脑虬ㄈ虢M患者時(shí)的選擇差異、樣本量偏小、地域差異以及儀器的靈敏度等偏差。

由于本研究為單中心，樣本數(shù)相對(duì)較少，數(shù)據(jù)整體呈偏態(tài)分布，高值稍多，均數(shù)均高于該年齡段正常值，部分?jǐn)?shù)據(jù)分析結(jié)果顯示出現(xiàn)離群值。由于數(shù)據(jù)連續(xù)性問(wèn)題，根據(jù)約登指數(shù)得出NT_proBNP截?cái)嘀得黠@呈現(xiàn)陰性預(yù)測(cè)值為0，不能作為最完美的截?cái)嘀?。另外研究前后必然存在其它不能控制的因素，?duì)患者產(chǎn)生影響，例如一些藥物或者其它基礎(chǔ)疾病，遺傳背景等，因此需要更大樣本更全面的研究進(jìn)一步證實(shí)NT_proBNP水平監(jiān)測(cè)具備急性腎功能受損早期診斷價(jià)值。

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