張樹丹+李琪

[摘要] 目的 系統(tǒng)評價外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療男性雄激素性禿發(fā)（AGA）的療效和安全性。 方法 計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WF、CNKI和VIP數據庫建庫至2017年3月20日關于外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA的隨機對照試驗（RCT）和臨床對照試驗（CCT），并對全部納入文獻的參考文獻進行追溯，由兩位評價者根據納入排除標準獨立對文獻進行篩選和評價，然后進行數據提取。運用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。 結果 共納入7篇文獻，共1786例患者，經Meta分析表明：治療3個月后，聯(lián)合治療組對AGA療效優(yōu)于米諾地爾組（OR = 1.95，95%CI：1.37～2.76，P = 0.0002）和非那雄胺組（OR = 2.30，95%CI：1.64～3.23，P < 0.000 01）。治療6個月后，聯(lián)合治療組對AGA療效優(yōu)于米諾地爾組（OR = 2.20，95%CI：1.26～3.84，P = 0.005）和非那雄胺組（OR = 2.50，95%CI：1.46～4.30，P = 0.0009）。治療12個月后，聯(lián)合治療組對AGA療效優(yōu)于米諾地爾組（OR = 6.83，95%CI：2.92～15.99，P < 0.000 01）和非那雄胺組（OR = 2.77，95%CI：1.77～4.32，P < 0.000 01）。各組均未發(fā)生嚴重不良反應。 結論 外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療效果顯著，安全性較好。

[關鍵詞] 米諾地爾；非那雄胺；雄激素性禿發(fā)；Meta分析

[中圖分類號] R758.71 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2018）01（a）-0109-06

[Abstract] Objective To review systematically the curative effect and safety of combined treatment with oral Finasteride and topical Minoxidil in male androgenetic alopecia （AGA）. Methods The databases of PubMed， EMbase， Cochrane Library， CBM， WanFang， CNKI and VIP were retrieved for collecting RCT and CCT about combined treatment with oral Finasteride and topical Minoxidil in AGA before March 20th 2017， and reference lists were also searched. According to the inclusion and exclusion criteria， two reviewers screened and assessed independently the potential studies， and then the data was extracted. The data was given a Meta-analysis by using RevMan 5.3 software. Results Seven study articles were included， involving 1786 patients. The Meta-analysis showed： after 3 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 1.95， 95%CI： 1.37-2.76， P = 0.0002） and the Finasteride group （OR = 2.30， 95%CI： 1.64-3.23， P < 0.000 01）. After 6 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 2.20， 95%CI： 1.26-3.84， P = 0.005） and the Finasteride group （OR = 2.50， 95%CI： 1.46-4.30， P = 0.0009）. After 12 months of treatment， the clinical curative effect of the combination group in treating AGA was better than the Minoxidil group （OR = 6.83， 95%CI： 2.92-15.99， P < 0.000 01） and the Finasteride group （OR = 2.77， 95%CI： 1.77-4.32， P < 0.000 01）. There were no serious adverse reactions in each group. Conclusion The combination treatment of Finasteride and topical Minoxidil has significant curative effect， and the safety is good.

[Key words] Minoxidil； Finasteride； Androgenetic alopecia； AGA； Meta-analysisendprint

雄激素性禿發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）又稱男性型禿發(fā)[1]，多與遺傳因素有關[2]，被全世界的皮膚病醫(yī)生認為是臨床上最為難治的頑癥之一，其特點是進行性脫發(fā)，特別是中央頭皮受到的影響最為嚴重[3]。它始于青春期，嚴重影響著人們的身心健康，尤其是自尊心。然而相對于AGA的高患病率，被批準的治療方案卻是有限的。目前，FDA批準用于AGA治療的藥物只有非那雄胺和米諾地爾。本研究旨在系統(tǒng)評價外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA的效果和安全性，為外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 文獻納入標準 ①語言：中文或英文。②研究類型：隨機對照試驗（RCT）或臨床對照試驗（CCT）。③研究對象：臨床確診為AGA。④干預措施：米諾地爾與非那雄胺聯(lián)合治療。⑤對照：米諾地爾或非那雄胺單藥治療。⑥結局指標：根據Hamilton分級方法，采用毛發(fā)全局照相對結局進行分級和評分。

1.1.2 文獻排除標準 ①研究類型：普通綜述、專家意見或評論、個案報道等。②研究對象：動物實驗或體外實驗。③未完成或終止的試驗研究。④無關文獻，對于重復報道的文獻，僅保留最新、樣本量最大且信息最全面的一篇。

1.2 文獻檢索

計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、WF、CNKI和VIP數據庫，起止時間均為建庫至2017年3月20日。中文檢索詞：米諾地爾、非那雄胺；英文檢索詞：finasteride、minoxidil、AGA、androgenetic alopecia、male androgenetic alopecia、pattern hair loss、male pattern hair loss。同時追溯檢出文獻的參考文獻，以防漏檢。

1.3 數據提取

由兩位評價者獨立對納入文獻進行數據提取，必要時聯(lián)系原文作者索取詳實資料，或通過clinicaltrial.gov等網站獲取相關信息進行補充，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.4 質量評價

應用Cochrane偏倚風險評估工具對納入研究進行偏倚風險評價。評價內容包括：①隨機分配方法；②分配方案隱藏；③對患者和主要研究人員采用盲法；④對結局評價者采用盲法；⑤結果數據的完整性；⑥選擇性報道研究結果；⑦其他偏倚來源。評價等級包括：①低風險；②不清楚；③高風險。所有文獻的篩選及質量評價均由雙人按如上標準獨立執(zhí)行，如有分歧，通過協(xié)商確定，協(xié)商不成由第三方仲裁確定。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用RevMan5.3軟件進行Meta分析。納入研究的異質性采用χ2檢驗，若無異質性（P≥0.10，I2≤50%），則采用固定效應模型進行合并分析；反之，則采用隨機效應模型進行合并分析或進行亞組分析。對異質性過大不能進行Meta分析或無法尋找數據來源的資料僅采用描述性分析。采用比值比（OR）合并統(tǒng)計量。置信區(qū)間為95%。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

按照檢索策略共檢出文獻183篇，其中CNK I64篇，WF 12篇，CBM 28篇，VIP 23篇，PubMed 10篇、EMbase 38篇、Cochrane Library 8篇。經查重處理后獲得76篇文獻，閱讀文獻題錄和摘要排除文獻66篇，閱讀全文后因缺少原始數據[4]、干預措施不符[5]、研究對象不符[6]各排除文獻1篇，最終納人7篇文獻，其中核心期刊3篇[9-11]，國家級期刊1篇[8]，省級期刊1篇[12]，英文期刊2篇[7，13]，合計1786例患者，年齡17～65歲。納入文獻的基本特征詳見表1。

2.2 納入研究的方法學質量評價

①隨機分配方法：納入研究2篇[9，13-16]應用隨機數字表法實施隨機，評價為低風險；2篇[7，12]提及隨機分組，但未描述隨機分配的方法，偏倚風險不明；2篇[10-11]未提及是否隨機，偏倚風險不明；1篇[8]按接受方式分三組，評價為高風險。②分配方案隱藏：納入研究均為開放性研究，評價為高風險。③對患者和主要研究人員采用盲法：納入研究均未實施盲法，但系統(tǒng)評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響，評價為低風險。④對結局評價者采用盲法：納入研究均未對結局評價者采用盲法，但系統(tǒng)評價員判斷結局不太可能受到缺乏盲法的影響，評價為低風險。⑤結果數據的完整性：納入研究無缺失數據或缺失比例不足以影響預評估干預效應，評價為低風險。⑥選擇性報道研究結果：納入研究均無選擇性報道研究結果，評價為低風險。⑦其他偏倚來源：納入研究均未引入其他來源的偏倚，評價為低風險。

2.3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組臨床療效比較的Meta分析結果

納入的7項研究均報道了聯(lián)合療效與單用米諾地爾療效。其中3項研究[9-16]報道了3個月的療效評價，3項研究[9-11]報道了6個月的療效評價，6項研究[7-9，11-16]報道了12個月的療效評價。

2.3.1 聯(lián)合治療組與米諾地爾組3個月臨床療效比較的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2 = 1.58，P = 0.45，I2 = 0%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。聯(lián)合治療組總有效率為60.1%（167/278），米諾地爾組總有效率為44.5%（114/256），兩組3個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 1.95，95%CI：1.37～2.76，P = 0.0002）（圖1），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于米諾地爾組。

2.3.2 聯(lián)合治療組與米諾地爾組6個月臨床療效比較的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2 = 3.81，P = 0.15，I2 = 48%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。聯(lián)合治療組總有效率為88.0%（176/200），米諾地爾組總有效率為73.2%（120/164），兩組6個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.20，95%CI：1.26～3.84，P = 0.005）（圖2），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于米諾地爾組。endprint

2.3.3 聯(lián)合治療組與米諾地爾組12個月臨床療效比較的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2 = 10.04，P = 0.07，I2 = 50%，表明納入研究存在異質性，故采用隨機效應模型合并統(tǒng)計量。聯(lián)合治療組總有效率為95.8%（451/471），米諾地爾組總有效率為76.1%（315/414），兩組12個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 6.83，95%CI：2.92～15.99，P < 0.000 01）（圖3），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于米諾地爾組。

2.4 聯(lián)合治療組與非那雄胺組臨床療效比較的Meta分析結果

納入的7項研究均報道了聯(lián)合療效與單用非那雄胺療效。其中3項研究[9-16]報道了3個月的療效評價，3項研究[9-11]報道了6個月的療效評價，6項研究[7-9，11-16]報道了12個月的療效評價。

2.4.1 聯(lián)合治療組與非那雄胺組比較3個月臨床療效的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2 = 2.14，P = 0.34，I2 = 6%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。聯(lián)合治療組總有效率為60.1%（167/278），非那雄胺組總有效率為39.5%（111/281），兩組3個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.30，95%CI：1.64～3.23，P < 0.000 01）（圖4），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于非那雄胺組。

2.4.2 聯(lián)合治療組與非那雄胺組比較6個月臨床療效的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2 = 2.38，P = 0.30，I2 = 16%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。聯(lián)合治療組總有效率為88.0%（176/200），非那雄胺組總有效率為78.2%（212/271），兩組6個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.50，95%CI：1.46～4.30，P = 0.0009）（圖5），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于非那雄胺組。

2.4.3 聯(lián)合治療組與非那雄胺組12個月臨床療效比較的Meta分析 異質性檢驗結果顯示：χ2 = 3.15，P = 0.68，I2 = 0%，表明納入研究無異質性，故采用固定效應模型合并統(tǒng)計量。聯(lián)合治療組總有效率為93.6%（441/471）， 非那雄胺組總有效率為84.5%（425/503），兩組12個月臨床療效比較，差異有統(tǒng)計學意義（OR = 2.77，95%CI：1.77～4.32，P < 0.000 01）（圖6），聯(lián)合治療組對AGA臨床療效優(yōu)于非那雄胺組。其中一項研究[12]非那雄胺用法用量為1 mg/次，2次/d，與其他研究（用法用量為1 mg/次，1次/d）不同，經敏感性分析表明對結果未產生影響。

2.5 安全性評價

納入的7項研究中，1項未報道不良反應，1項報道不詳，均不計入統(tǒng)計量；5項研究詳細報道了不良反應發(fā)生情況，計入統(tǒng)計量。

2.5.1 口服非那雄胺者 包括聯(lián)合用藥者，共860例。6例（0.70%）出現性功能障礙，中斷治療后減輕；5例（0.58%）出現暫時性睪丸輕度脹痛，其中1例（0.12%）無法耐受而停止用藥。5例（0.58%）出現性欲減退，未停藥，停藥后恢復。2例（0.23%）治療期間出現右上腹疼痛，其中1例（0.12%）轉氨酶輕度升高，停藥后癥狀消失，轉氨酶恢復正常。2例（0.23%）出現一過性頭昏，眼部不適，體檢未見異常，繼續(xù)用藥后癥狀消失。1例（0.12%）肝功能損害，在患者停藥后幾周內恢復。

2.5.2 外用米諾地爾者 包括聯(lián)合用藥者，共717例。36例（5.02%）出現局部紅斑瘙癢，大多數癥狀是溫和的和可忍受的，停藥或經抗過敏治療皮疹均消退，只有6例（0.84%）患者停止試驗，部分好轉后出現色素沉著。30例（4.18%）出現面部、頸后、四肢等部位體毛增加，需注意避免接觸除頭皮以外的皮膚，通常不影響繼續(xù)用藥。12例（1.67%）訴頭皮屑較前增多。2例（0.28%）出現輕度血壓下降，其中1例（0.14%）心電圖顯示竇性心動過速。l例（0.14%）頭痛，停藥后癥狀消失。

3 討論

3.1 納入文獻的特征及質量

本研究共納入文獻7篇，其中中文文獻5篇，英文文獻2篇，包括4篇RCT，3篇CCT。開始人數為1786例患者，結束人數為1760例患者，其中聯(lián)合治療組593例，米諾地爾組512例，非那雄胺組655例。納入研究均為開放性試驗，盡管盲法程度不一，但不太可能影響系統(tǒng)評價員對結局的判斷。各個研究的隨訪的時間不盡相同，采取亞組分析。雖然各文獻療效等級判定標準不盡相同，但對于有效和無效的判斷是一致的，因而對Mate分析結果無影響。

3.2 本研究的臨床意義及結果

AGA是一種由基因決定的漸進性脫發(fā)，是男性最常見的脫發(fā)類型，嚴重影響著人們的身心健康。盡管目前有很多新的方法和手段可以用于AGA的治療，如手術、激光梳[18]、低光療法[19]等，但由于成本效果原因，藥物治療仍然是最常用的手段。然而到目前為止，只有米諾地爾和口服非那雄胺兩治療藥物通過美國食品藥物管理局和歐洲藥品管理局批準用于AGA的治療[20]。對兩藥單用與聯(lián)合應用的比較尚無系統(tǒng)評價，本研究旨在系統(tǒng)評價外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA的療效和安全性，為外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合治療AGA提供相關的循證醫(yī)學證據。研究結果表明外用米諾地爾與口服非那雄胺聯(lián)合應用療效優(yōu)于兩藥分別單獨應用，且3個月到12個月，療程越長療效越好。

3.3 本研究的局限性及未來臨床研究的方向

納入的研究皆為開放性試驗，盡管試驗特點導致無法實施雙盲，但對結局評價者實施單盲有可能降低研究結論的偏倚。并非所有納入研究均對結局評價者實施了盲法，因此有可能導致測量偏倚。因各研究米諾地爾組治療濃度不盡相同，增加了各研究之間的異質性。納入研究均為已發(fā)表文獻，可能漏檢陰性結果的抽屜文獻。因納入研究同質性及樣本量限制，尚需開展高質量的多中心、大樣本、隨機對照盲法試驗對此結論進一步論證，以為臨床提供更為可靠的證據。endprint

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（收稿日期：2017-09-18 本文編輯：任 念）endprint