沈 魏，宋瑞紅，魯立文

(上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院,上海 201499)

臨床表現(xiàn)以咳嗽、發(fā)熱等為主，若不及時給予有效治療，30%～40%患者最終發(fā)展為典型支氣管哮喘，嚴(yán)重威脅人類健康[1]。目前，臨床常采用白三稀受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素及支氣管擴(kuò)張劑治療咳嗽變異性哮喘，雖可以緩解患者臨床癥狀，但長期使用存在一定毒副反應(yīng)，不利于預(yù)后[2-3]。因此，采用何種藥物對咳嗽變異性哮喘患者進(jìn)行治療，是臨床醫(yī)師面臨的棘手問題。近年來，中醫(yī)藥被廣泛應(yīng)用于咳嗽變異性哮喘的臨床治療中，不僅可緩解患者臨床癥狀，還可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，顯示出獨(dú)特的優(yōu)勢[4-5]。本研究對126例咳嗽變異性哮喘患者分組采用孟魯司特鈉與祛風(fēng)止咳方聯(lián)合孟魯司特鈉治療，對藥物的臨床療效、安全性及對血清白三烯D4(LTD4)、神經(jīng)生長因子(NGF)水平的影響進(jìn)行客觀、科學(xué)地評價，旨在為臨床制定咳嗽變異性哮喘患者的藥物治療方案提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合下述咳嗽變異性哮喘西醫(yī)、中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②對本研究知情，并簽署同意書者；③臨床資料完整者；④年齡18～70歲者；⑤近1個月內(nèi)未使用中醫(yī)藥及類固醇激素或其他免疫抑制劑治療者。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述納入標(biāo)準(zhǔn)者；②精神異常者；③依從性差，不配合本次研究者；④對本研究所用藥物過敏者；⑤合并有嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；⑥其他原因?qū)е碌暮粑щy、喘息患者；⑦妊娠及哺乳期婦女；⑧慢性支氣管炎、肺結(jié)核、肺癌、支氣管擴(kuò)張等肺部有明顯病變者。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考2016全球哮喘防治創(chuàng)議(The Global Initiative for Asthma，GINA)指南[6]：①咳嗽持續(xù)時間≥1個月，常在夜間和/或清晨發(fā)作，吸入冷空氣或異味、運(yùn)動、上呼吸道感染可加劇；②檢查無陽性體征或肺部聽診聞及呼吸音粗糙，肺與胸片檢查無異常，或胸片僅見肺紋理增粗；③支氣管舒張試驗陽性，或支氣管激發(fā)試驗陽性，或最大呼氣流速值(PEF)平均變異率>10%；④抗生素或止咳藥物治療無效，而糖皮質(zhì)激素或支氣管擴(kuò)張劑治療有效；⑤有家族過敏史或個人過敏史；⑥排除其他原因引起的慢性咳嗽。

1.2.2中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中國醫(yī)藥科技出版社出版的《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，結(jié)合咳嗽變異性哮喘患者常見臨床表現(xiàn)，擬制定中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)。①主癥：咳嗽、少痰或無痰、口干咽燥;②次癥：陣咳、胸悶、喘息;③舌脈:舌質(zhì)淡紅，苔薄白，脈浮。

1.3一般資料 選取我院2016年7—12月收治的126例咳嗽變異性哮喘患者為研究對象，其中男71例，女55例；年齡38～69(45.47±2.63)歲；病程2～14(6.36±1.63)個月。將126例患者采用隨機(jī)數(shù)表法分為2組：對照組63例，男34例，女29例；年齡38～66(45.59±2.77)歲；病程3～14(6.28±1.67)個月。治療組63例，男37例，女26例；年齡40～69(45.39±2.57)歲；病程2～13(6.44±1.72)個月。2組患者年齡、性別、病程相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，可進(jìn)行比較研究。

1.4治療方法

1.4.1對照組 給予孟魯司特鈉(順爾寧，默沙東公司，進(jìn)口藥品注冊證號H20120360)口服，10 mg/次，1次/d，2周為1個療程，共治療3個療程。

1.4.2治療組 給予祛風(fēng)止咳方聯(lián)合孟魯司特鈉治療，孟魯司特鈉的用法、用量與對照組一致。祛風(fēng)止咳方由前胡10 g、桑葉15 g、百部10 g、炙僵蠶15 g、蟬衣10 g、炙麻黃5 g、平地木15 g、甘草5 g、枇杷葉15 g組成，用水煎至300 mL，分早晚2次口服，2周為1個療程，共治療3個療程。

1.5評價指標(biāo) 觀察2組治療前后血清LTD4、NGF水平、臨床癥狀變化情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，并對2組臨床療效進(jìn)行評價。①血清LTD4、NGF水平測定：抽取患者5 mL空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作，試劑盒由上海群己生物科技有限公司提供。②臨床癥狀積分評定：對上述中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)中的中醫(yī)證候進(jìn)行積分，積分越高表示臨床癥狀越嚴(yán)重。③臨床療效：根據(jù)以下標(biāo)準(zhǔn)評定，治愈：咳嗽等臨床癥狀消失，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少>90%；顯效：咳嗽等臨床癥狀明顯改善，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少>70%；有效：咳嗽等臨床癥狀有所改善，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少>30%；無效：咳嗽等臨床癥狀未改善或加重，治療后中醫(yī)證候積分較治療前減少≤30%?？傆行?(治愈例數(shù)+有效例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)×100%。④不良反應(yīng)：包括消化不良、惡心嘔吐、乏力、頭暈及嗜睡。

2 結(jié) 果

2.1臨床療效 治療組總有效率明顯高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.2中醫(yī)證候積分比較 治療前2組中醫(yī)證候積

表1 2組臨床療效比較 例(%)

注：①與對照組比較，2=12.704,P=0.000。

分相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后2組中醫(yī)證候積分均較治療前下降(P均<0.05)；治療后，治療組中醫(yī)證候積分較對照組更低(P<0.05)。見表2。

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.3血清LTD4、NGF水平比較 治療前2組血清LTD4、NGF水平相比差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后2組血清LTD4、NGF水平均明顯下降(P均<0.05)；治療后，治療組血清LTD4、NGF水平均較對照組更低(P均<0.05)。見表3。

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.4不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)發(fā)生率相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(2=0.368,P=0.544)。見表4。

表4 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 例(%)

3 討 論

隨著環(huán)境的不斷惡化，我國咳嗽變異性哮喘發(fā)病率不斷上升，給患者家庭及社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。咳嗽變異性哮喘的發(fā)病原因比較復(fù)雜，主要與遺傳、感染、環(huán)境以及免疫水平低下等因素有關(guān)。目前，臨床對于咳嗽變異性哮喘的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，認(rèn)為氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥、細(xì)胞因子、神經(jīng)機(jī)制、免疫因素等參與其發(fā)病中[8]。相關(guān)研究表明[9-10]，LTD4、NGF在咳嗽變異性哮喘的發(fā)生、發(fā)展中起到重要作用。白三烯是一種脂類介質(zhì)，LTD4是白三烯的一種，是炎癥反應(yīng)的高效介質(zhì)，參與咳嗽變異性哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)：①收縮呼吸道平滑肌，導(dǎo)致支氣管痙攣；②促進(jìn)炎性細(xì)胞聚集，增加腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-4(IL-4)等的生成并增強(qiáng)其活性，增加氣道毛細(xì)血管通透性，導(dǎo)致黏膜水腫、黏膜上皮壞死及黏液分泌增多，發(fā)生氣道炎癥反應(yīng)；③引起呼吸道高反應(yīng)性；④促進(jìn)氣道重塑[11]。NGF是一種免疫調(diào)節(jié)因子及神經(jīng)營養(yǎng)因子，不僅對神經(jīng)具有保護(hù)、營養(yǎng)、促生長等作用，還影響著免疫細(xì)胞的激活、生長、分化，可調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能[12]。NGF主要由神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞產(chǎn)生，但在炎癥條件下，嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、B細(xì)胞及T細(xì)胞也可產(chǎn)生NGF。NGF也參與咳嗽變異性哮喘發(fā)病的多個環(huán)節(jié)：①調(diào)節(jié)IL-4、干擾素-γ表達(dá)的失衡，促使Th2型細(xì)胞因子分泌IL-4增多，導(dǎo)致免疫異常，誘導(dǎo)支氣管哮喘氣道炎癥的發(fā)生；②抑制支氣管的收縮，導(dǎo)致氣道高反應(yīng)性；③成纖維細(xì)胞、支氣管上皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等與氣道重塑密切相關(guān)的細(xì)胞均可表達(dá)NGF，參與氣道重塑。由此可見，降低咳嗽變異性哮喘血清LTD4、NGF水平，可緩解患者臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展[13]。

咳嗽變異性哮喘患者臨床表現(xiàn)以咳嗽為主，可歸屬于“肺痙”“咳嗽”“哮咳”“干咳”“肺痹”等中醫(yī)范疇。如《圣濟(jì)總錄·肺痹》記載：“皮痹不已，復(fù)感于邪，內(nèi)舍于肺，是為肺痹。其候胸背痛甚，上氣，煩滿，喘而嘔是也?！薄痘罘C(jī)要·咳嗽》所云：“咳謂無痰而有聲，肺氣傷而不清也。嗽謂無聲而有痰，脾濕動而為痰也?？人允怯刑刀新暎w因傷于肺氣而咳，動于脾濕因咳而為嗽也?！敝嗅t(yī)認(rèn)為，本病的病因為外感六淫之邪、飲食不節(jié)等，如《醫(yī)學(xué)三字經(jīng)·咳嗽》曰：“肺為五臟之華蓋，呼之則虛，吸之則滿，只受得本臟之正氣，受不得外來之客氣，客氣干之則嗆而咳矣；亦只受得臟腑之清氣，受不得臟腑之病氣，病氣干之，亦嗆而咳矣?！薄夺t(yī)學(xué)心悟·咳嗽》云：“肺體屬金，譬若鐘然，鐘非叩不鳴，風(fēng)寒暑濕燥火六淫之邪，自外擊之則鳴，勞欲情志，飲食炙賻之火自內(nèi)攻之則亦鳴?！薄毒霸廊珪た人浴酚涊d：“外感之邪多有余，若實(shí)中有虛，則宜兼補(bǔ)以散之。內(nèi)傷之病多不足，若虛中挾實(shí)，亦當(dāng)兼清以潤之?！笨偨Y(jié)起來，本病病位在于肺，因外邪犯肺，肺氣壅遏不暢所致，其病理因素為風(fēng)、寒、濕、燥、暑、火，以風(fēng)寒最為多見，病變過程中可發(fā)生風(fēng)寒化熱，風(fēng)熱化燥，或肺熱蒸液成痰等病理轉(zhuǎn)化[14]。由此可見，本病的治療應(yīng)以宣肺止咳、祛風(fēng)清熱為主，如《明醫(yī)雜著·論咳嗽證治》記載：“治法須分新久虛實(shí)。新病風(fēng)寒則散之，火熱則清之，濕熱則瀉之。久病便屬虛、屬郁，氣虛則補(bǔ)氣，血虛則補(bǔ)血，兼郁則開郁，滋之、潤之、斂之則治虛之法也。”

祛風(fēng)止咳方由前胡、桑葉、百部、灸僵蠶、蟬衣、灸麻黃、平地木、甘草、枇杷葉組成。前胡味可散風(fēng)清熱、降氣化痰；桑葉具有疏散風(fēng)熱、清肺潤燥、清肝明目等功效。百部可潤肺下氣、止咳；僵蠶具有祛風(fēng)定驚、化痰散結(jié)等功效；蟬衣可散風(fēng)除熱、利咽、解痙；麻黃具有發(fā)汗散寒、宣肺平喘、利水消腫等功效；平地木可化痰止咳、利濕活血；甘草具有清熱解毒、祛痰止咳、調(diào)和諸藥等功效；枇杷葉可清肺止咳、降逆止嘔。全方共奏宣肺止咳、祛風(fēng)清熱之功效，是治療咳嗽變異性哮喘之良方?，F(xiàn)代藥理研究表明[15]，前胡具有祛痰作用；桑葉、僵蠶、麻黃具有較強(qiáng)抗菌作用；百部具有抗病原微生物、鎮(zhèn)咳、松弛支氣管平滑肌痙攣等作用；蟬衣具有解熱、鎮(zhèn)靜等作用；平地木可發(fā)揮鎮(zhèn)咳、祛痰、平喘、抗菌、抗病毒等功效；甘草具有解毒、祛痰、抗炎及抗變態(tài)反應(yīng)等作用。孟魯司特鈉是一種口服的白三烯受體拮抗劑，能特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，可改善氣道炎癥，故兩者合用效果更佳。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床療效優(yōu)于對照組，而2組不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯差異。提示采用祛風(fēng)止咳方聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘，可顯著提高臨床療效，且不會增加不良反應(yīng)。本研究中，治療后2組中醫(yī)證候積分、血清LTD4、NGF水平均較治療前下降，且治療組下降幅度更大。表明采用祛風(fēng)止咳方聯(lián)合孟魯司特鈉治療咳嗽變異性哮喘，可緩解患者臨床癥狀，其作用機(jī)制可能與降低血清LTD4、NGF水平有關(guān)。但由于本研究收集樣本數(shù)量不多、觀察時間有限，結(jié)果存在一定偏倚，臨床需增加樣本數(shù)量、延長觀察時間作進(jìn)一步研究。

綜上所述，對咳嗽變異性哮喘患者采用祛風(fēng)止咳方聯(lián)合孟魯司特鈉治療，可顯著提高臨床療效，緩解臨床癥狀，降低血清LTD4、NGF水平，且不會增加不良反應(yīng)，具有臨床推廣意義。

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