葛 盛，劉 瑜

(1. 南京鼓樓醫(yī)院集團宿遷市人民醫(yī)院有限公司，江蘇 宿遷 223800；2. 江蘇省中醫(yī)院，江蘇 南京 210029)

卵巢早衰(premature ovarian failure，POF)是指年齡在40歲以下的女性因各種原因?qū)е碌穆殉补δ芩ネ?，以閉經(jīng)、低雌激素及高促性腺激素為主要特征的疾病，常常伴有不孕不育、骨質(zhì)疏松及圍絕經(jīng)期綜合征等臨床癥狀[1-2]。流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，我國POF的發(fā)病率約為4%，其中閉經(jīng)患者中出現(xiàn)POF的比例可達到10%左右，且呈現(xiàn)逐年上升、年輕化趨勢，越來越受到臨床重視[3]?，F(xiàn)代醫(yī)學對POF的發(fā)病機制尚不明確，臨床上治療手段主要局限于激素替代療法，但療效欠佳，且長期使用有增加子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等風險[4-5]。近年來，中醫(yī)藥在POF的治療上已經(jīng)凸顯出明顯優(yōu)勢和廣闊前景。筆者在激素替代療法的基礎(chǔ)上加用逍遙散加味治療肝郁腎虛型POF取得了較好的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 所有患者均來自于2013年10月—2016年5月宿遷市人民醫(yī)院門診。西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學》[6]中POF進行診斷：①年齡20～40歲，有正常月經(jīng)史，無誘因漸進性出現(xiàn)月經(jīng)稀少或閉經(jīng)等超過3個以往月經(jīng)周期或閉經(jīng)≥6個月；②出現(xiàn)潮熱、盜汗、煩躁易怒、夜寐差等圍絕經(jīng)期綜合征癥狀；③FSH>40 IU/L，LH>30 IU/L，E2<73.22 pmol/L。中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準一絕經(jīng)前后諸癥》[7]肝郁腎虛型，40歲前月經(jīng)周期紊亂或月經(jīng)停閉；腰膝酸軟，頭暈耳鳴，伴胸脅乳房脹痛；情緒抑郁，善嘆息；潮熱盜汗、口干咽燥；脈沉細無力或脈沉細而弦。納入標準：①所有納入者必須符合POF西醫(yī)診斷及中醫(yī)證型診斷標準；②患者年齡20～40歲；③篩選期前半年內(nèi)未使用過激素替代療法；④患者近半年來未使用其他以調(diào)理月經(jīng)周期或改善圍絕經(jīng)期臨床癥狀為目的的中西藥物；⑤簽署知情同意書。排除標準：①各種醫(yī)源性因素如手術(shù)、放化療等導致的卵巢早衰；②年齡大于40歲者或原發(fā)性閉經(jīng)者；③存在心血管、肝臟、血液、內(nèi)分泌或其他全身系統(tǒng)性疾病，難以完成臨床試驗方案；④不能耐受口服藥物治療或有明顯吸收障礙疾病病史；⑤合并有情緒障礙、認知障礙。本次試驗共入組患者64例，采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組。觀察組32例，年齡22～40(35.8±4.7)歲；病程(25.9±10.3)個月(6個月～6年)。對照組32例，年齡25～40(37.1±6.0)歲；病程(23.6±8.8)個月(9個月～5.5年)。2組一般資料經(jīng)統(tǒng)計學檢驗差異無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法

1.2.1對照組 給予克齡蒙(戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片，拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準字J20130006，5 mg/片)口服1片/次，1次/d，無間斷的服用21 d(11片白片，10片淺橙紅色片)。撤退性出血第5天重復使用此法，2個月經(jīng)周期為1個療程，共3個療程。

1.2.2觀察組 在對照組治療基礎(chǔ)上采用逍遙散加味治療，方藥組成：柴胡10 g、當歸15 g、白芍15 g、茯苓10 g、香附15 g、熟地黃15 g、菟絲子30 g、淫羊藿15 g、生甘草6 g。所有中藥均由宿遷市人民醫(yī)院中藥房統(tǒng)一提供，1劑/d，常規(guī)煎煮400 mL，早晚分服。2個月經(jīng)周期為1個療程。共3個療程。

1.3觀察指標 ①中醫(yī)證候積分：治療前后參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]對腰膝酸軟、潮熱盜汗、頭暈耳鳴、善嘆息、胸脅乳房脹痛，進行評分，每項分值0～3分，分值越高提示癥狀越嚴重。②血清標志物檢查：于月經(jīng)周期或克齡蒙撤退性出血后第3天檢測性激素(FSH、LH、E2)；晨起空腹時肘靜脈抽取3 mL血液，采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平。③婦科超聲：于月經(jīng)期第10天進行陰道彩超，記錄子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡個數(shù)(AFC)。安全性評價：記錄2組患者治療期間發(fā)生的所有不良事件，并與藥物相關(guān)性進行分析。

1.4療效判定標準[8]顯效：臨床癥狀基本消失或明顯改善，月經(jīng)來潮且行經(jīng)正常3個月經(jīng)周期以上；有效：臨床癥狀有所改善，月經(jīng)來潮但行經(jīng)未恢復正常；無效：經(jīng)治療后臨床癥狀無改善，且月經(jīng)未見來潮。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效及中醫(yī)證候積分比較 療程結(jié)束后，觀察組總有效率明顯優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床療效比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.22組中醫(yī)證候積分比較 治療前2組各項中醫(yī)證候積分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；療程結(jié)束后，2組治療后各項中醫(yī)證候積分均顯著低于治療前(P均<0.05)，且觀察組各項中醫(yī)證候積分均顯著低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組血清標志物水平比較 治療前2組性激素、免疫指標水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；療程結(jié)束后，2組血清FSH、LH均出現(xiàn)不同程度的下降(P均<0.05)，而2組E2、IgG、IgM、IgA水平均出現(xiàn)不同的升高(P均<0.05)，但是觀察組血清指標改善更加明顯(P均<0.05)。見表3。

2.42組婦科超聲檢查比較 治療前2組患者子宮內(nèi)膜厚度、AFC比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)；治療后2組子宮內(nèi)膜厚度、AFC均較治療前顯著增加(P均<0.05)，觀察組增加程度更為顯著(P均<0.05)。見表4。

表3 2組治療前后血清標志物水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.52組安全性比較 對照組中有5例出現(xiàn)胃腸道

表4 2組婦科超聲檢查比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

不適反應(yīng)(惡心、嘔吐、腹脹、食欲不振)，有4例出現(xiàn)乳腺增生，有5例出現(xiàn)肝腎功能輕度異常，未予特殊處理，復查后肝腎功能恢復正常；觀察組有3例出現(xiàn)胃腸道不適反應(yīng)(主要表現(xiàn)為惡心、腹脹)，有5例出現(xiàn)乳腺增生，有3例出現(xiàn)肝腎功能輕度異常，療程結(jié)束停藥后恢復正常。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討 論

隨著我國二胎政策的放開，很多高齡女性開始考慮能否再次生育的問題，所以臨床上POF得到了越來越多的關(guān)注?，F(xiàn)代醫(yī)學認為如果不及時對POF患者進行干預(yù)，則會加速正常卵子的耗竭，失去最終治療的機會。正常卵巢的排卵功能與下丘腦-垂體-卵巢軸和卵巢局部反應(yīng)性病變密切相關(guān)[9]，而POF的具體病因尚不明了，屬于特發(fā)性疾病。既往臨床針對本病常采取對癥治療，如激素替代療法，但是不良反應(yīng)一直困擾臨床工作者。近年來人們開始探尋本病新的治療方法和手段，而中醫(yī)學的“腎氣-天癸-沖任-胞宮”的月經(jīng)機制與西醫(yī)的“丘腦-垂體-卵巢-子宮”作用環(huán)路相對應(yīng)[10]。因此，運用中醫(yī)的“補腎氣，調(diào)沖任”的方法治療本病可以起到事半功倍的療效。

中醫(yī)并無卵巢早衰之名，根據(jù)其臨床癥狀可以歸屬于“絕經(jīng)前后諸證”“血枯”“閉經(jīng)不孕”等范疇。《傅青主女科》記載：“經(jīng)水出諸腎，經(jīng)水早斷，似乎腎水衰涸”“腎氣本虛，何能盈滿而化經(jīng)水外泄”。故本病的基本病機是腎氣不足，腎精虧耗。回顧目前中醫(yī)藥治療POF的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，從肝腎入手進行辨證施治可以起到意想不到的療效，因“女子以血為本，以肝為先天”，而腎為先天之本，影響先天生殖之精，所以在臨床治療上采用疏肝補腎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之法治療本病。逍遙散源自《太平惠民和劑局方》，是治療肝郁脾虛證的經(jīng)典良方。筆者在臨床治療過程中以本方作為方底進行加減，對肝郁腎虛型POF的治療取得了較佳的療效。方中菟絲子滋腎鎖精，淫羊藿補腎壯陽，熟地黃滋陰補腎，香附為“氣病之總司，婦科之主帥”，具有理氣活血化瘀之功，當歸養(yǎng)血調(diào)經(jīng)，茯苓補氣健脾，白芍則斂陰補血，柴胡疏肝解郁、理氣調(diào)經(jīng)，甘草調(diào)和諸藥為佐藥，全方共奏疏肝補腎、養(yǎng)血調(diào)經(jīng)之功。現(xiàn)代醫(yī)學認為熟地黃、菟絲子、淫羊藿具有促進卵泡發(fā)育，增加子宮內(nèi)膜雌孕激素受體含量的作用[11]；當歸、芍藥、香附可以改善卵巢血液供應(yīng)、加快卵泡發(fā)育進程[12]。

本研究結(jié)果顯示，逍遙散加味聯(lián)合克齡蒙可以顯著地改善患者的中醫(yī)證候積分，提高臨床療效，并有效降低FSH水平進而改善卵巢功能；本研究也觀察到逍遙散加味聯(lián)合克齡蒙在增加子宮內(nèi)膜厚度、竇卵泡個數(shù)方面均優(yōu)于單獨使用克齡蒙，提示逍遙散加味有助于改善卵巢局部微循環(huán)，從而達到減緩卵巢萎縮的目的。細胞免疫在POF的發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用，研究結(jié)果提示逍遙散加味可以調(diào)節(jié)血清免疫球蛋白(IgG、IgM、IgA)水平，提高患者免疫功能。另外，在整個療程過程中，2組在安全性分析方面無明顯差異，提示逍遙散加味治療本病并無明顯毒副作用。

綜上所述，逍遙散加味聯(lián)合克齡蒙可以有效改善肝郁腎虛型POF患者的臨床癥狀，其作用機制可能與糾正性激素的紊亂、調(diào)節(jié)機體免疫功能、促進卵巢功能的恢復有關(guān)。但本研究樣本量偏少，且缺乏后續(xù)的跟蹤隨訪，所以在以后的治療過程中尚需多中心、大樣本研究，以進一步驗證逍遙散加味的臨床療效。

[1] 肖蘋妹,徐漾漾,施余環(huán). 克齡蒙聯(lián)合坤泰膠囊治療卵巢早衰療效觀察[J]. 中華全科醫(yī)學,2015,13(5):774-775；778

[2] 顧超,孫曉溪,李斌. 卵巢早衰的生育治療策略[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2015,31(7):676-678

[3] 秦佳佳,吳倩,楊靜. 卵巢早衰的病因病機及中醫(yī)藥干預(yù)策略[J]. 中國老年學雜志,2014,34(16):4720-4721

[4] 曹曉靜,王小云. 王小云辨治卵巢早衰經(jīng)驗[J]. 中醫(yī)雜志,2015,56(5):372-375

[5] 牛建昭,薛曉鷗. 中西醫(yī)結(jié)合女性生殖內(nèi)分泌學[M]. 北京:人民軍醫(yī)出版社,2008:134-135

[6] 謝幸. 婦產(chǎn)科學[M]. 8版. 北京:人民衛(wèi)生出版社,2013:354-356

[7] 張蕓娜,金哲,睢叢璐,等. 自擬柴郁寄生湯治療肝郁腎虛型高泌乳素血癥月經(jīng)后期臨床研究[J]. 疑難病雜志,2014,13(6):615-618

[8] 國家中醫(yī)藥管理局. 中醫(yī)病證診斷療效標準[S]. 南京:南京大學出版社,1994:233-234

[9] 徐暉,冼妮. 大補陰丸加減聯(lián)合克齡蒙對卵巢早衰患者卵巢儲備功能和免疫功能的影響[J]. 中醫(yī)學報,2016,31(9):1365-1368

[10] 董曉英,柳順玉. 毓麟珠治療脾腎陽虛型卵巢早衰的臨床觀察[J]. 中華中醫(yī)藥學刊,2016,34(10):2364-2366

[11] 王瑞鶴. 補腎陽中藥的現(xiàn)代藥理作用研究[J]. 湖北中醫(yī)藥大學學報,2011,13(4):63-66

[12] 彭偉,宋冬冬,趙婧. 自擬滋腎養(yǎng)陰方聯(lián)合西藥治療腎陰虛證卵巢早衰療效觀察[J]. 現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志,2016,25(23):2535-2537