胡 丹

(河北省唐山市協(xié)和醫(yī)院，河北 唐山 063000)

β-內(nèi)酰胺類抗生素由于不良反應(yīng)少、作用安全且療效確切，已經(jīng)成為臨床兒科中最常用的抗生素之一。目前，隨著抗菌譜更廣的β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的不斷出現(xiàn)，由該類藥物引起的抗生素相關(guān)性腹瀉(AAD)的發(fā)生率呈現(xiàn)逐年增高的趨勢[1]，一般在8%～35%，其中有一半以上是由β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物引發(fā)[2]。有研究證實，在引起AAD發(fā)生發(fā)展的環(huán)節(jié)中，腸道菌群失調(diào)以及免疫功能紊亂發(fā)揮了重要作用，一旦發(fā)生AAD，則顯著增加了患兒的治療難度，延長了患兒住院時間及康復(fù)過程，因此，如何早期對此類患兒進(jìn)行干預(yù)，以促進(jìn)患兒病情恢復(fù)就成為臨床醫(yī)師關(guān)注的重點[3-4]。既往臨床中西醫(yī)多采用止瀉、抗炎、微生態(tài)制劑、免疫增強劑等對癥治療，但療效不甚滿意。本研究觀察了中醫(yī)推拿聯(lián)合自擬四君子湯直腸滴注治療小兒β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相關(guān)性腹瀉的療效及對腸道菌群及免疫功能的影響，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2015年7月—2016年10月我院收治的94例β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相關(guān)性腹瀉患兒為研究對象，診斷符合《諸福棠實用兒科學(xué)》[5]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：患兒應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類抗生素時間大于3 d，有腹瀉表現(xiàn)，大便頻率≥3次/d，連續(xù)2 d以上，稀便或水樣便；患兒出現(xiàn)不同程度的腹痛、腹脹、嘔吐、食量減少、口干等；大便常規(guī)檢查中涂片出現(xiàn)白細(xì)胞、紅細(xì)胞、偽膜狀物等。排除腸道感染、病毒性腸炎、嚴(yán)重的肝腎功能不全、免疫缺陷性疾病、對試驗藥物及其輔料等過敏者。將94例患兒隨機分為2組，2組性別、年齡、體質(zhì)量、藥物應(yīng)用時間、基礎(chǔ)病、腹瀉嚴(yán)重程度、β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物種類比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組治療前一般資料比較

1.2治療方法 對照組患兒入院后給予糾正水電解質(zhì)失衡、補充維生素及營養(yǎng)支持治療，同時給予枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒(媽咪愛，北京韓美藥品有限公司生成，國藥準(zhǔn)字S20020037) 用40 ℃以下溫開水或牛奶沖服，<1歲每次0.5 g，2次/d；1～3歲每次1 g，2次/d；>3歲每次2 g，2次/d；蒙脫石散(先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H19990307)口服，<1歲每日1袋，3次/d；1～3歲每日1～2袋，3次/d；3歲以上每日2～3袋，3次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上給予中醫(yī)推拿聯(lián)合自擬四君子湯直腸滴注治療。中醫(yī)推拿：清脾經(jīng)，醫(yī)師用拇指偏峰沿患兒掌根部邊緣直推120次；清大腸、清小腸各直推150次；退六腑，直推100次；推三關(guān)、磨臍、揉腹各200次；揉天樞100次；揉龜尾、按揉足三里，推上七節(jié)骨各150次。自擬四君子湯組成：炙甘草6 g、茯苓10 g、黨參6 g，白術(shù)8 g，上述中藥煎汁50～100 mL，沖調(diào)赤石脂(濃度10%)，中藥液維持在38 ℃，之后將藥液灌入無菌輸液瓶之中，患兒取左側(cè)臥位，取一次性輸液器緩慢插入患兒肛門(插入深度8～12 cm)，滴速保持在20～30滴/min(以患兒感覺下腹部溫暖、無便意為準(zhǔn))，中藥滴注劑量根據(jù)患兒年齡調(diào)整，<1歲30～40 mL，1～3歲40～60 mL,3歲以上為60～100 mL。2組療程均為7 d。

1.3觀察指標(biāo) ①治療前后按照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]對患兒大便頻率、大便性狀、腹痛、腹脹、嘔吐、食量減少、口干情況進(jìn)行量化評分，按照無、輕、中、重分別記為0，1，2，3分。②觀察組2組治療的臨床結(jié)局，包括腹瀉緩解時間、嘔吐緩解時間、腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、便常規(guī)恢復(fù)正常時間、住院時間。③檢測2組治療前后糞便球/桿菌比例、sIgA含量及血清二胺氧化酶、降鈣素原(PCT)、IgG、IgA水平及CD4+、CD4+/CD8+比值。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后臨床癥狀積分比較 2組治療后大便頻率、大便性狀、腹痛、腹脹、嘔吐、食量減少、口干積分均明顯降低(P均<0.05)，且觀察組上述積分均低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組主要臨床結(jié)局比較 觀察組腹瀉緩解時間、嘔吐緩解時間、腹痛緩解時間、腹脹緩解時間、便常規(guī)恢復(fù)正常時間及住院時間均明顯短于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后臨床癥狀積分比較分)

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后腸道菌群相關(guān)指標(biāo)比較 治療后2組糞便球/桿菌比例、sIgA含量及血清二胺氧化酶、PCT水平均顯著改善(P均<0.05)，且觀察組改善情況顯著優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表4。

表3 2組主要臨床結(jié)局比較

注：①與對照組比較，P<0.05。

2.42組治療前后免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療

表4 2組治療前后腸道菌群相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

后2組IgG、IgA、CD4+、CD4+/CD8+均明顯改善(P均<0.05)，且觀察組各種指標(biāo)改善情況均優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表5。

3 討 論

表5 2組治療前后免疫功能相關(guān)指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

隨著廣譜抗生素在兒科疾病中的大量應(yīng)用，AAD發(fā)病率逐年增加，已經(jīng)引起了兒科醫(yī)生的廣泛關(guān)注。在引起AAD的抗生素當(dāng)中(尤其是廣譜抗生素)，以β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物最為常見[2]。AAD的發(fā)病機制可能與腸道菌群失調(diào)密切相關(guān)。由于廣譜抗生素(尤其是β-內(nèi)酰胺類抗生素)能夠?qū)純耗c道正常的菌群產(chǎn)生殺傷作用，導(dǎo)致腸道菌群紊亂，革蘭陰性菌等致病細(xì)菌大量增殖，并釋放內(nèi)毒素，引起腸道黏膜屏障及炎性反應(yīng)，患兒腸道功能紊亂，最終引起AAD發(fā)生。sIgA是腸黏膜合成分泌的免疫球蛋白，是腸黏膜防御系統(tǒng)中的重要組成部分，腸道菌群失調(diào)后引起腸道黏膜屏障受損，sIgA合成顯著下降[7]。二胺氧化酶主要分布在絨毛上層細(xì)胞及腸黏膜細(xì)胞中，當(dāng)腸黏膜遭受到應(yīng)激、感染、炎性反應(yīng)損傷后，二胺氧化酶從受損的腸黏膜細(xì)胞中漏出，引起血液含量顯著升高，二胺氧化酶升高與腸道菌群失調(diào)后引起的腸黏膜通透性增高密切相關(guān)[8]。PCT則是一種炎性蛋白質(zhì)，在細(xì)菌感染時其含量顯著增高，腸道菌群失調(diào)后致病菌增多，內(nèi)毒素合成增加，可直接誘導(dǎo)PCT合成增加，監(jiān)測PCT能夠間接評估腸道菌群失調(diào)性腹瀉的病情發(fā)展以及預(yù)后轉(zhuǎn)歸[9]。

免疫功能紊亂則是引起AAD發(fā)生以及患兒病情遷延的另一重要原因，此類患兒通常表現(xiàn)為機體內(nèi)細(xì)胞免疫及體液免疫功能失調(diào)[10]。CD4+/CD8+維持動態(tài)的平衡是機體保持正常細(xì)胞免疫功能的關(guān)鍵，當(dāng)機體受到細(xì)菌、內(nèi)毒素等致病因素的作用后，外周血中CD4+水平降低，而CD8+水平增高，CD4+/CD8+降低，細(xì)胞免疫功能紊亂，可加速病情的惡化[10]。IgG、IgA是反映體液免疫功能的免疫球蛋白，當(dāng)體液免疫功能異常時，B淋巴細(xì)胞受到抑制，引起IgG、IgA合成降低，導(dǎo)致腸黏膜對致病菌及內(nèi)毒素的防御力降低，引起AAD。

目前，臨床中西醫(yī)多采用常規(guī)對癥治療AAD，但療效不甚滿意。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為小兒臟腑嬌嫩，脾胃虛弱，在治療中由于抗生素的應(yīng)用、加之外邪入侵，容易引起肺脾氣虛而泄瀉?！毒霸廊珪ば篂a論證篇》曾記載：“泄瀉之本無不由于脾胃?！蓖颇茂煼ㄊ侵嗅t(yī)常用的外治法之一，用于兒童呼吸系統(tǒng)疾病、消化系統(tǒng)疾病的治療療效較好[11-12]。該治療手段通過手法刺激患兒相應(yīng)的體表穴位，起到平衡陰陽、補虛瀉實、扶正祛邪、調(diào)和脾胃等諸多功效，從而達(dá)到止瀉、調(diào)節(jié)機體功能、改善患兒體質(zhì)、增強患兒機體免疫功能的目的。

直腸滴注是臨床常用的給藥途徑，藥物不經(jīng)過小腸和胃，因此避免了消化酶、酸堿對藥物破壞作用，同時還避免了肝臟首過效應(yīng)以及藥物對胃黏膜的刺激，因此，能夠顯著提高藥物的生物利用度，并減輕藥物的毒副作用。該治療手段操作簡單，經(jīng)濟(jì)實惠，目前已經(jīng)獲得了諸多醫(yī)師和家長的好評[13]。本研究采用自擬四君子湯直腸滴注，方中以黨參為君藥，具有健脾養(yǎng)胃、補中益氣之功效；白術(shù)為臣藥，可健脾燥濕，增加益氣助運之效；茯苓則為佐藥，具有滲濕健脾之功，以提高脾胃運化之效；炙甘草調(diào)和脾胃，調(diào)和諸藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，四君子湯能夠調(diào)節(jié)機體免疫功能，可提高巨噬細(xì)胞活性及T淋巴細(xì)胞的增殖率[14]。還可調(diào)節(jié)腸道菌群 (提高腸道乳酸桿菌、雙歧桿菌的比例)，提高胃腸道生長抑素以及胃泌素水平，有保護(hù)胃黏膜細(xì)胞的作用[15]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后臨床癥狀、臨床結(jié)局及糞便的球/桿菌比例、sIgA含量和血清二胺氧化酶、PCT水平、免疫學(xué)指標(biāo)改善情況均明顯優(yōu)于對照組。提示中醫(yī)推拿與自擬四君子湯直腸滴注治療可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，共同促進(jìn)了β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物相關(guān)性腹瀉患兒臨床癥狀的改善，并促進(jìn)病情恢復(fù)及縮短住院時間，其機制可能與改善患兒免疫功能，并促進(jìn)患兒腸道菌群平衡有關(guān)。

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