李志鵬，徐 磊

(鄂東醫(yī)療集團(tuán)市中醫(yī)醫(yī)院，湖北 黃石 435000)

脛骨骨折是臨床常見骨折，多為高能量損傷，常合并多器官損傷，手術(shù)切開復(fù)位內(nèi)固定是治療脛骨骨折的首選方法，手術(shù)操作不當(dāng)、內(nèi)固定選擇不當(dāng)、感染、血運(yùn)障礙及提前進(jìn)行功能煅煉等均可導(dǎo)致骨折不愈合發(fā)生[1-2]。骨折不愈合可給患者帶來精神上的傷害和經(jīng)濟(jì)上的損害，影響患肢功能，甚至導(dǎo)致終生殘疾。臨床治療脛骨骨折不愈合的常用方法為

手術(shù)治療，取出固定內(nèi)植入物，徹底清理充斥在骨折斷端間的肉芽組織，打通髓腔，整理骨端，使之能緊密對合，然后重新固定骨折[3]。研究顯示，采用中醫(yī)藥辨證施治輔助治療骨折術(shù)后不愈合效果較好[4]。2014年1月—2015年12月，筆者采用杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒聯(lián)合交鎖髓內(nèi)釘治療脛骨骨折不愈合37例，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時(shí)期在我院就診的脛骨骨折不愈合患者74例，均為骨折后超過9個(gè)月仍未愈合，且有3個(gè)月患者的骨折部位沒有繼續(xù)愈合的傾向，骨折處有疼痛、叩擊痛、異?；顒?dòng)、畸形等，X 線片提示骨折斷端之間沒有連續(xù)性骨痂連接，斷端髓腔發(fā)生硬化；符合腎虛血瘀的辨證標(biāo)準(zhǔn)[5]，骨折部位疼痛并有腰膝酸痛，痿軟無力，舌淡暗或有瘀斑，脈沉澀或沉弦。患者年齡≥18歲，均為初次骨折術(shù)后；患者及家屬對研究知情并簽署知情同意書。排除病理骨折，伴嚴(yán)重心、肝、肺、凝血功能障礙者，多次植骨手術(shù)治療者，感染性骨折不愈合者，精神疾病患者。隨機(jī)將患者分為2組：對照組37例，男21例，女16例； 年齡19～63(37.24±11.39)歲；交通傷19例，墜落傷13例，砸傷5例；首次受傷距手術(shù)時(shí)間(3.74±2.08)d；有長期吸煙史7例，糖尿病5例，長期激素應(yīng)用史2例。研究組37例，男19例，女18例；年齡22～61(38.15±12.09)歲；交通傷21例，墜落傷12例，砸傷4例；首次受傷距手術(shù)時(shí)間(3.87±3.29)d；有長期吸煙史9例，糖尿病4例，長期激素應(yīng)用史1例。2組性別、年齡、受傷方式、首次殺傷距手術(shù)時(shí)間、個(gè)人史比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對照組給予交鎖髓內(nèi)釘治療，患者入組后均完善實(shí)驗(yàn)室檢查和X線檢查，準(zhǔn)備型號(hào)合適的交鎖髓內(nèi)釘?；颊呷∑脚P位，硬膜外麻醉后自原手術(shù)切口進(jìn)入，取出內(nèi)固定物，徹底清除骨折斷端增生骨痂，咬除骨折端硬化骨，至新鮮滲血為止，打通骨髓腔，試行復(fù)位后，按常規(guī)方法打入術(shù)前選用的交鎖髓內(nèi)釘，C臂X射線機(jī)透視位置滿意后，于交鎖髓內(nèi)釘?shù)尼斘矓Q入打拔器，向膝關(guān)節(jié)方向打拔，收緊兩骨折端，再裝入近端2枚鎖釘。術(shù)后常規(guī)應(yīng)用抗生素3～5 d，2周左右視情況拆除縫線，術(shù)后早期行不負(fù)重功能煅煉，4周后扶雙拐行部分負(fù)重行走。研究組在對照組的基礎(chǔ)上于術(shù)后次日開始給予杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒口服，方劑組成：杜仲12 g、熟地黃12 g、骨碎補(bǔ)12 g、補(bǔ)骨脂6 g、山茱萸9 g、枸杞子9 g、菟絲子9 g、淫羊藿9 g、當(dāng)歸9 g、白芍9 g、丹參9 g、桃仁9 g、紅花6 g、黃芪12 g、牛膝10 g，水煎至200 mL，早晚分服，連續(xù)服用2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①于術(shù)前、術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月抽取患者空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)、可溶性細(xì)胞間黏附分子(sICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子(sVCAM-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、特異性堿性磷酸酶(ALP水平及血流變指標(biāo)。②觀察2組骨痂生成時(shí)間。骨痂生成評判標(biāo)準(zhǔn)參照文獻(xiàn)[6]相關(guān)方法：少量骨痂指有少量骨痂生成，未通過骨折線；中量骨痂指骨痂較前增多，骨痂生長經(jīng)過骨折斷端形成骨橋連接，骨折線變模糊；大量骨痂指骨痂明顯增多，骨橋連接環(huán)抱骨折斷端，骨折線較前模糊; 骨折臨床愈合指大量骨痂生成，骨折線模糊不清。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療不同時(shí)間血清標(biāo)志物水平比較 2組術(shù)前BMP-2、IGF-1、sICAM-1、sVCAM-1、VEGF、ALP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月時(shí)BMP-2、IGF-1、VEGF、ALP均顯著升高(P均<0.05)，且研究組明顯高于對照組(P均<0.05)；2組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月時(shí)sICAM-1、sVCAM-1水平均顯著降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組治療不同時(shí)間血清標(biāo)志物水平比較

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后1個(gè)月比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.2 2組不同時(shí)間血流變指標(biāo)比較 2組術(shù)前全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；2組術(shù)后1個(gè)月、術(shù)后2個(gè)月時(shí)全血高切黏度、全血低切黏度和紅細(xì)胞聚集指數(shù)均顯著降低(P均<0.05)，且研究組明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組不同時(shí)間血流變指標(biāo)比較

注：①與術(shù)前比較，P<0.05；②與術(shù)后1個(gè)月比較，P<0.05；③與對照組比較，P<0.05。

2.3 2組骨痂生成時(shí)間比較 研究組少量骨痂、中量骨痂、大量骨痂和臨床愈合時(shí)間均明顯短于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 2組骨痂生成時(shí)間比較周)

注：①與對照組相比較，P<0.05。

3 討 論

骨折愈合是個(gè)復(fù)雜的過程，在骨重建過程中膜內(nèi)化骨及軟骨內(nèi)化骨具有重要意義，多種因素均可影響骨折愈合過程。骨折斷端的血液供應(yīng)是影響骨折愈合的根本因素，血管生成對骨折段供氧、提供營養(yǎng)物質(zhì)，為骨再生和代謝提供適宜的微環(huán)境。

VEGF是血管生長調(diào)節(jié)因子，可特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和血管生成，促進(jìn)骨折部位新生骨痂新血管的形成、維持軟骨細(xì)胞形成及促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換[7]。BMP-2是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族中的一組多功能細(xì)胞因子，可誘導(dǎo)間充質(zhì)細(xì)胞遷徙、增殖、分化，有很強(qiáng)的促進(jìn)成骨細(xì)胞分化和誘導(dǎo)體外成骨能力，骨愈合后期BMP-2還可刺激破骨細(xì)胞分化，參與骨重建。IGF-1與胰島素原類似，在骨折愈合過程中，IGF-1以自分泌、旁分泌的方式分泌，通過不依賴促有絲分裂的途徑，促進(jìn)骨基質(zhì)的合成和礦化，介導(dǎo)了骨形成和骨吸收的平衡，促進(jìn)成熟板層骨的形成，在骨折愈合過程中發(fā)揮重要作用。骨折正常愈合患者內(nèi)固定術(shù)后6、12周BMP-2和IGF-1水平均顯著升高，而延遲愈合組患者術(shù)后6、12周BMP-2和IGF-1水平均顯著低于術(shù)前，進(jìn)一步證明BMP-2和IGF-1在骨折愈合中發(fā)揮著重要作用[8]。ALP主要由成骨細(xì)胞分泌，可反映成骨細(xì)胞的成骨能力，骨折患者成骨細(xì)胞處于活躍狀態(tài)，可反映骨質(zhì)轉(zhuǎn)變的過程。sICAM-1、sVCAM-1是細(xì)胞間和細(xì)胞外基質(zhì)的黏附因子，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞的黏附和趨化，導(dǎo)致骨折部位微炎癥狀態(tài)，影響骨折愈合。研究顯示，骨折延遲愈合患者sICAM-1、sVCAM-1顯著高于正常愈合患者，ALP低于正常愈合患者[9]。創(chuàng)傷性骨折可迅速激活大量凝血酶原，形成凝血酶，釋放到血液中，激活凝血途徑，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，肝臟應(yīng)激時(shí)也會(huì)大量合成纖維蛋白等急性時(shí)相蛋白，導(dǎo)致患者血流變發(fā)生變化，表現(xiàn)為全血黏度和血漿黏度增加。有研究顯示，延遲骨折愈合患者術(shù)后8周、12周血液流變學(xué)指標(biāo)水平顯著高于正常愈合患者，提示血漿黏度增加影響骨折部位血供是導(dǎo)致骨折不愈合的重要因素[10]。

中醫(yī)認(rèn)為，骨折不愈合患者術(shù)后久病，肝腎虧虛，氣血不足，腎主骨生髓，腎氣不足則無以充養(yǎng)骨髓，筋骨失養(yǎng)，骨髓枯耗則骨折難愈；骨折不愈合患者活動(dòng)不利，病程遷延可致瘀血內(nèi)生，氣血停滯，無以滋養(yǎng)斷端，致“所傷不得完、所折不得續(xù)”，因此腎虛血瘀是骨折不愈合患者的重要病機(jī)，治益補(bǔ)腎益氣、活血化瘀。

本研究使用的杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒是基于中醫(yī)基礎(chǔ)理論和臨床實(shí)踐所擬，方中以杜仲補(bǔ)肝腎、強(qiáng)筋骨，熟地黃補(bǔ)血養(yǎng)陰、益精填髓，二者合用，陰陽并補(bǔ)，補(bǔ)益肝腎、壯筋健骨，共為君藥。淫羊藿補(bǔ)腎壯陽、祛除風(fēng)濕；骨碎補(bǔ)溫補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋健骨，且能活血續(xù)傷；枸杞子滋補(bǔ)肝腎；山茱萸補(bǔ)肝養(yǎng)血、益腎澀精；菟絲子辛以潤燥，甘以補(bǔ)虛，為平補(bǔ)陰陽之品，補(bǔ)腎陽，益腎精，共為臣藥。當(dāng)歸活血調(diào)經(jīng)，養(yǎng)血補(bǔ)肝，與補(bǔ)腎之品合用共補(bǔ)精血；丹參、白芍養(yǎng)血活血，祛瘀止痛；桃仁、紅花活血祛瘀，消腫止痛；黃芪性微溫，味甘，歸脾肺經(jīng)，可健脾補(bǔ)中，升陽舉陷，補(bǔ)益后天之精以滋養(yǎng)先天之精，且氣旺則血行，與活血藥相配，益氣活血，諸藥共為佐藥。牛膝歸肝腎經(jīng)，補(bǔ)肝腎，強(qiáng)筋骨，活血利水，具有走而能補(bǔ)，性善下行之特點(diǎn)，與當(dāng)歸、白芍、桃仁、紅花等活血藥相配，則引血下行，活血祛瘀，與諸補(bǔ)益肝腎之藥相配則能引藥歸經(jīng)，既能活血祛瘀，又能補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨，是為使藥。全方共具補(bǔ)腎生骨、祛瘀生新、續(xù)筋接骨之功。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，杜仲有效成分可誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞成骨分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和增強(qiáng)ALP活性，調(diào)節(jié)骨代謝平衡，促進(jìn)毛細(xì)血管再生，改善局部微循環(huán)，補(bǔ)充骨折所需微量元素，促進(jìn)骨痂生長和骨折愈合[11]；熟地黃有效成分可促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖，提高ALP活性，增加IGF分泌，對骨折愈合具有重要促進(jìn)作用[12]；骨碎補(bǔ)總黃酮可促進(jìn)兔骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞增殖，而淫羊藿苷可明顯促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的成骨性分化[13]；補(bǔ)骨脂中的異補(bǔ)骨脂素具有促進(jìn)成骨細(xì)胞增殖和分化作用，新補(bǔ)骨脂異黃酮可激活p38依賴的信號(hào)通路上調(diào)Runx2和Osx的mRNA水平，刺激骨基質(zhì)蛋白表達(dá)[14]；菟絲子含藥血清可明顯上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞BMP-2 mRNA，對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和成骨細(xì)胞增殖均有一定促進(jìn)作用[15]；桃仁配伍紅花，黃芪配伍花紅均可增加骨折動(dòng)物模型BMP-2表達(dá)，增加骨痂厚度，黃芪配伍當(dāng)歸可增強(qiáng)誘導(dǎo)骨髓干細(xì)胞VEGF蛋白的表達(dá)和分泌，促進(jìn)體外培養(yǎng)的骨髓干細(xì)胞增殖[16-17]；丹參可促進(jìn)成骨樣細(xì)胞的分裂和增殖，促進(jìn)成骨樣細(xì)胞合成和分泌更多骨質(zhì)基質(zhì)，促進(jìn)和加速鈣鹽沉積及骨組織形成，改善患者血流變，促進(jìn)骨折愈合[18]。

本研究顯示，研究組術(shù)后1個(gè)月、2個(gè)月BMP-2、IGF-1、VEGF、ALP水平均高于對照組，sICAM-1、sVCAM-1、全血高切黏度、全血低切黏度、紅細(xì)胞聚集指數(shù)明顯低于對照組，少量骨痂、中量骨痂、大量骨痂生成時(shí)間和臨床愈合時(shí)間均明顯短于對照組。提示杜仲補(bǔ)腎健骨顆粒聯(lián)合交鎖髓內(nèi)釘治療脛骨骨折不愈合可增加成骨細(xì)胞活性，改善微炎癥狀態(tài)，增加骨折部位血管生成，改善血液流變學(xué)指標(biāo)及骨折部位營養(yǎng)供應(yīng)，促進(jìn)骨折愈合。

[1] 劉欣偉，趙勇，項(xiàng)良碧，等. 股骨干骨折不愈合的臨床研究進(jìn)展[J]. 創(chuàng)傷與急危重醫(yī)學(xué)，2015，3(4)：214-217

[2] 孟亞軻，郭永飛. 股骨干骨折不愈合的治療進(jìn)展[J]. 實(shí)用骨科雜志，2015，21(7)：630-633；662

[3] 蔣渭仙，姜頌軍. 脛骨骨折不愈合原因分析與治療[J]. 現(xiàn)代實(shí)用醫(yī)學(xué)，2015，27(10)：1269-1270

[4] 鄭志永，張遜，齊雨，等. 鹿瓜多肽注射液穴位注射配合補(bǔ)腎填髓續(xù)筋方治療骨折術(shù)后不愈合療效觀察[J]. 河北中醫(yī)，2013，35(11)：1674-1675

[5] 國家中醫(yī)藥管理局. 中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[S]. 北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2002：383-388

[6] 周英勇，程少文，安濤，等. 經(jīng)皮自體骨髓移植治療脛骨骨折延遲愈合及不愈合的臨床研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究雜志，2016，45(3)：22-25

[7] 熊為，丁金玉，張勁松，等. 血府逐瘀湯對股骨頸骨折患者TGF-β、VEGF及BMP-2表達(dá)的影響[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2016，16(5)：901-903

[8] 羅興良，吳堅(jiān)，單堅(jiān)貞，等. BMP-2和IGF-1聯(lián)合動(dòng)態(tài)檢測對四肢骨干骨折術(shù)后患者骨折延遲愈合的預(yù)測價(jià)值[J]. 全科醫(yī)學(xué)臨床與教育，2016，14(4)：389-391；408

[9] 李治國，楊丹，李軍，等. 骨折延遲愈合患者血流變及血清sICAM-1、sVCAM-1、IGF-1、ALP水平檢測意義研究[J]. 海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2013，19(2)：212-215

[10] 張瓊美，張秀軍. 血流變學(xué)指標(biāo)及血清人可溶性細(xì)胞間黏附分子1、可溶性血管細(xì)胞黏附分子1、胰島素樣生長因子、血小板衍生生長因子水平在骨折延遲愈合患者中的臨床意義[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，10(27)：43-45

[11] 朱福群，唐芳瑞，劉榮華. 杜仲強(qiáng)筋健骨的藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2015，27(4)：92-96

[12] 賴滿香，陳俠，任宏. 熟地黃含藥血清對成骨細(xì)胞及分泌胰島樣生長因子1的影響[J]. 廣州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2014，42(4)：19-22

[13] 史曉治，趙詠芳，郭海玲. 骨碎補(bǔ)總黃酮與淫羊藿苷對人骨髓基質(zhì)干細(xì)胞增殖及蛋白表達(dá)的影響[J]. 中醫(yī)學(xué)報(bào)，2015，30(5)：693-695

[14] 汪慶飛，高家榮. 補(bǔ)骨脂的藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中國婦幼保健研究，2016，27(1)：256-257

[15] 劉星，李嘯紅，王燕，等. 菟絲子含藥血清對大鼠肢芽細(xì)胞、骨形成蛋白2及Ⅱ型膠原表達(dá)的影響[J]. 山東大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2014，52(7)：37-40

[16] 王軒，潘琪，張慧萍，等. 桃仁、木香、黃芪分別與紅花配伍對大鼠早期橈骨骨折愈合過程中BMP-2表達(dá)的影響[J]. 中華中醫(yī)藥雜志，2011，26(6)：1423-1425

[17] 沈斌，陳雷，周凱，等. 黃芪與當(dāng)歸對體外培養(yǎng)糖尿病骨髓干細(xì)胞增殖和血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響[J]. 中國骨傷，2011，24(8)：652-655

[18] 方芳，王平珍. 丹參促進(jìn)骨折愈合的研究進(jìn)展[J]. 河南中醫(yī)，2015，35(2)：311-312