黃 麗

(湖北省恩施市中心醫(yī)院，湖北 恩施 445000)

潰瘍性結(jié)腸炎(UC)為病因尚未完全明確的慢性非特異性大腸黏膜炎性反應(yīng)疾病，病變主要累及機(jī)體的結(jié)直腸黏膜層與黏膜下層，患者臨床表現(xiàn)多樣，主要是以黏液膿血便和腹瀉腹痛為主，該病極易復(fù)發(fā)，且病程較長(zhǎng)，治療棘手[1]。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，在UC發(fā)生及發(fā)展過(guò)程中炎癥反應(yīng)具有重要促進(jìn)作用，5-氨基水楊酸作為輕中度活動(dòng)期UC的常用藥物，具有較好療效，其作用機(jī)制便是通過(guò)抑制自由基、白三烯的產(chǎn)生和前列腺素分泌，進(jìn)而起到治療的作用[2-3]。美沙拉嗪屬于5-氨基水楊酸類藥物的一種，目前臨床中用藥方式為每天3次或者4次。不過(guò)亦有相關(guān)研究指出，僅有約50%患者可以遵醫(yī)囑規(guī)律用藥[4]。研究顯示，每天的用藥次數(shù)會(huì)影響患者的治療依從性，較高的依從性有助于改善臨床療效[5]。本研究分析了分次或頓服美沙拉嗪治療輕中度活動(dòng)期UC的有效性與安全性，旨在為臨床治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選取2015年1月—2016年12月收治的90例UC患者作為研究對(duì)象，均經(jīng)病理檢查及腸鏡檢查確診，均符合中國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，患者均為輕度或者中度活動(dòng)期UC；真菌培養(yǎng)及常規(guī)糞便培養(yǎng)均無(wú)致病菌；均無(wú)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎或者過(guò)敏性哮喘等自身免疫性疾??；入組前1個(gè)月內(nèi)未給予糖皮質(zhì)激素或者糖皮質(zhì)免疫抑制劑者；均無(wú)嚴(yán)重肝腎功能障礙者。排除標(biāo)準(zhǔn)：處于妊娠期或者哺乳期者；合并中毒性結(jié)腸擴(kuò)張、惡性腫瘤或者腸梗阻者；存在十二指腸潰瘍、胃潰瘍、放射性腸炎、缺血性腸炎或者感染性結(jié)腸炎者；暴發(fā)型UC者；對(duì)本研究用藥過(guò)敏者；既往有腸道手術(shù)史者。將90例患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，每組各30例。3組一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

1.2 方法 3組入院后均給予保留灌腸、改善內(nèi)環(huán)境等常規(guī)處理，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上均給予美沙拉嗪緩釋顆粒劑(法國(guó) Ethypharm公司生產(chǎn)，注冊(cè)證號(hào)：H20100063，規(guī)格：500 mg/袋)口服，A組每天1次，每次4 g；B組每天2次，每次2 g；C組每天4次，每次1 g。3組療程均為8周。

表1 3組一般資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 分別于治療前及治療8周后，于清晨抽取患者空腹靜脈血5 mL，通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患者白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-10和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。治療8周后，于腸鏡下仔細(xì)觀察患者黏膜潰瘍、黏膜脆性或者黏膜血管紋理模糊等完全消失為黏膜愈合。治療期間每周詢問(wèn)并詳細(xì)記錄患者是否規(guī)律、按時(shí)用藥，有無(wú)多服、漏服等情況，規(guī)律、按時(shí)用藥，無(wú)多服、漏服等為依從性良好。癥狀改善為治療后患者便血消失，每天排便次數(shù)在3次以內(nèi)。臨床療效參照對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見中的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]進(jìn)行評(píng)價(jià)，完全緩解：治療后患者腹瀉腹痛等臨床癥狀基本消失，腸黏膜基本愈合為完全緩解；有效：治療后患者腹瀉腹痛等臨床癥狀基本消失，假息肉形成或者腸黏膜輕度炎癥；無(wú)效：治療后患者臨床癥狀無(wú)明顯改善或加重；總有效=完全緩解+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床療效比較 治療8周后，3組總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 3組臨床療效比較 例(%)

2.2 3組治療前后炎性因子水平比較 治療8周后，3組TNF-α、IL-6均明顯低于治療前，IL-10均明顯高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)；且3組間TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.3 3組用藥依從性、癥狀改善時(shí)間以及黏膜愈合薄情況比較 3組黏膜愈合率和癥狀改善時(shí)間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；A組依從性良好率明顯高于C組(P<0.05)，B組和C組依從性良好率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表3 3組治療前后炎性因子水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4 3組用藥依從性、癥狀改善時(shí)間以及黏膜愈合率比較

注：①與C組比較，P<0.05。

2.4 安全性評(píng)價(jià) 治療期間，3組不良反應(yīng)主要有便秘、口干、輕度頭暈及輕度胃部不適，其中以輕度胃部不適多見，均未給予對(duì)癥處理，可自行緩解，未影響治療；治療前后均未見肝腎功能及尿常規(guī)明顯變化，無(wú)一例患者死亡。

3 討 論

美沙拉嗪緩釋顆粒劑為丙烯酸樹脂所包裹的5-氨基水楊酸，為pH依賴型藥物，進(jìn)入機(jī)體之后可于回腸末端釋放5-氨基水楊酸，其有效成分在結(jié)腸腔局部發(fā)揮治療作用，幾乎不參與血液循環(huán)[8]。臨床相關(guān)研究證實(shí)指出，與柳氮磺吡啶相比較，患者對(duì)美沙拉嗪的耐受性要更高，而且美沙拉嗪無(wú)論是分次用藥還是頓服用藥，患者二便中的藥物濃度并無(wú)較大差異[9]。本研究重點(diǎn)分析了每日美沙拉嗪緩釋顆粒劑總量相等的情況下，分次用藥或者頓服用藥的臨床療效有無(wú)顯著差異，結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)8周的治療之后，3組總有效率、黏膜愈合率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明頓服用藥可以獲得與傳統(tǒng)分次用藥相近的臨床療效；同時(shí)，3組癥狀改善時(shí)間亦相近，提示頓服用藥亦可以較快達(dá)到改善臨床癥狀。不過(guò)每天用藥1次或者2次的癥狀改善時(shí)間要低于每天4次，雖然并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與本研究樣本量偏少有關(guān)，可在隨后的研究中進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。國(guó)外相關(guān)研究也指出，頓服用藥具有和傳統(tǒng)分次用藥相近的臨床療效[10]，Kruis等[11]研究顯示，美沙拉嗪緩釋顆粒劑總劑量為3 g情況下，經(jīng)過(guò)1個(gè)月的治療發(fā)現(xiàn)，每天用藥3次和每天用藥1次的總緩解率分別為75.7%和79.1%，療效基本一致。

多數(shù)臨床研究報(bào)道均指出，UC的發(fā)生與發(fā)展與促炎因子和抑炎因子失衡所引起的炎癥反應(yīng)有密切關(guān)系[12-13]。因此，對(duì)促炎因子和抑炎因子失衡進(jìn)行糾正在一定程度上對(duì)臨床療效有一定裨益。TNF-α主要是由血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等所分泌的促炎因子，能夠加強(qiáng)炎癥細(xì)胞對(duì)腸黏膜的黏附，進(jìn)而促使了局部炎癥反應(yīng)的發(fā)生與加重；IL-6也是比較常見的促炎因子之一，可誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞的分化與增值，炎癥細(xì)胞在腸黏膜病變部位聚集并活化，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)；而IL-10則屬于抗炎癥因子的一種，主要是由T淋巴細(xì)胞分泌，通過(guò)間接或者直接下調(diào)促炎因子水平起到抗炎作用。本研究中，3組治療8周后TNF-α、IL-6均明顯低于治療前，IL-10均明顯高于治療前，且3組TNF-α、IL-6、IL-10水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，研究結(jié)果提示,頓服用藥具有和傳統(tǒng)分次改善炎癥反應(yīng)的效果相近。其作用機(jī)制可能為UC患者結(jié)腸黏膜中白三烯與前列腺素E2的含量比較高，而美沙拉嗪可以減少其合成與分泌，進(jìn)而減輕了炎癥反應(yīng)的放大效應(yīng)；同時(shí)還可以抑制血小板活動(dòng)因子的合成，而后者可以促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)展[14-15]。

國(guó)外關(guān)于美沙拉嗪藥代動(dòng)力學(xué)的研究指出，頓服用藥的血藥峰濃度和分次用藥的平均血藥濃度并沒有明顯的差異[16]。因此，相對(duì)于傳統(tǒng)的分次用藥，頓服用藥并沒有增加美沙拉嗪的血藥濃度，因而不會(huì)增加肝臟與腎臟的負(fù)荷。本研究中，3組不良反應(yīng)主要以輕度胃部不適為主，均未見肝腎功能及尿常規(guī)明顯變化，說(shuō)明頓服用藥具有與分次用藥的相近的安全性，患者可耐受頓服用藥。同時(shí)，3組用藥依從性存在明顯差異，A組依從性良好率明顯高于C組，提示頓服用藥能夠明顯提高患者的用藥依從性。這對(duì)于長(zhǎng)療程用藥患者而言，可作為一個(gè)用藥方式的選擇，但要做好患者不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

綜上所述，分次或頓服美沙拉嗪治療輕中度活動(dòng)期UC具有相近的效果，均可明顯改善微炎癥狀態(tài)，但頓服的用藥依從性更高，且未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，值得臨床重視。由于本研究觀察樣本有限，該結(jié)論尚需擴(kuò)大研究數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)。

[1] 董衛(wèi)國(guó),徐曼,李軍華,等. 回顧性分析82例潰瘍性結(jié)腸炎的臨床特征[J]. 胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2015,24(9):1079-1082

[2] 朱向東,曹燕飛,王燕,等. 潰瘍性結(jié)腸炎大鼠血清白細(xì)胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-4動(dòng)態(tài)表達(dá)規(guī)律[J]. 中國(guó)老年學(xué)雜志,2015,35(2):410-412

[3] Hindryckx P,Baert F,Hart A,et al. Clinical trials in ulcerative colitis:a historical perspective[J]. J Crohns Colitis,2015,9(7):580-588

[4] Cerveny P,Bortlík M,Kubena A,et al. Nonadherence in inflammatory bowel disease:results of factor analysis[J]. Inflamm Bowel Dis,2007,13(10):1244-1249

[5] Travis SP,Stange EF,Lémann M,et al. European evidence based consensus on the management of ulcerative colitis:current management[J]. J Crohns Colitis,2008,2(1):24-62

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病協(xié)作組. 對(duì)我國(guó)炎癥性腸病診斷治療規(guī)范的共識(shí)意見[J]. 中華消化雜志,2007,27(8):545-500

[7] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組. 炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(2012年,廣州)[J]. 中華消化雜志,2012,32(12):796-813

[8] 李曉玲. 美沙拉秦不同給藥途徑治療活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎的療效及對(duì)血清炎性因子的影響[J]. 河北醫(yī)學(xué),2016,22(10):1595-1597

[9] Hussain FN,Ajjan RA,Kapur K,et al. Once versus divided daily dosing with delayed-release mesalazine:a study of tissue drug concentrations and standard pharmacokinetic parameters[J]. Aliment Pharmacol Ther,2001,15(1):53-62

[10] Connolly MP,Kuyvenhoven JP,Postma MJ,et al. Cost and quality-adjusted life year differences in the treatment of active ulcerative colitis using once-daily 4 g or twice-daily 2 g mesalazine dosing[J]. J Crohns Colitis,2014,8(5):357-362

[11] Kruis W,Kiudelis G,Rácz I,et al. Once daily versus three times daily mesalazine granules in active ulcerative colitis:a double-blind,double-dummy,randomised,non-inferiority trial[J]. Gut,2009,58(2):233-240

[12] Hauso ?,Martinsen TC,Waldum H. 5-Aminosalicylic acid, a specific drug for ulcerative colitis[J]. Scand J Gastroenterol,2015,50(8):933-941

[13] Gupta RA,Motiwala MN,Dumore NG,et al. Effect of piperine on inhibition of FFA induced TLR4 mediated inflammation and amelioration of acetic acid induced ulcerative colitis in mice[J]. J Ethnopharmacol,2015,164:239-246

[14] Watanabe M,Nishino H,Sameshima Y,et al. Randomised clinical trial:evaluation of the efficacy of mesalazine (mesalamine) suppositories in patients with ulcerative colitis and active rectal inflammation-a placebo-controlled study[J]. Aliment Pharmacol Ther,2013,38(3):264-273

[15] Hayashi Y,Aoyagi K,Morita I,et al. Oral administration of mesalazine protects against mucosal injury and permeation in dextran sulfate sodium-induced colitis in rats[J]. Scand J Gastroenterol,2009,44(11):1323-1331

[16] Connolly MP,Nielsen SK,Currie CJ,et al. An economic evaluation comparing once daily with twice daily mesalazine for maintaining remission based on results from a randomised controlled clinical trial[J]. J Crohns Colitis,2009,3(1):32-37