楊彥立，安巨會，薛增明

(河北省廊坊市人民醫(yī)院，河北 廊坊 065000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病是臨床常見心血管疾病，長期冠狀動脈粥樣硬化，可導(dǎo)致病變血管遠端心肌血供減少，影響支配部位心肌氧供不足，心肌細胞能量代謝障礙，長期發(fā)展導(dǎo)致不同程度缺血性心肌病發(fā)生，影響心臟泵功能。大部分冠心病患者經(jīng)過規(guī)范藥物與介入手術(shù)治療可恢復(fù)心肌血氧供應(yīng)，患者心肌泵功能損傷程度較小，心力衰竭發(fā)生率較低，但部分患者急性期發(fā)生大面積心肌梗死，造成心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)，出現(xiàn)不同程度心肌泵功能障礙，嚴重者可造成患者活動耐力減低，影響患者生活質(zhì)量。對于缺血性心肌病合并心力衰竭患者，如何有效防治病情進一步發(fā)展，保存或延緩心臟功能進一步減退，是臨床治療重點。曲美他嗪是改善心肌細胞能量代謝藥物，有助于改善心肌細胞能量代謝，增強心肌耐受缺血乏氧能力，減少心肌細胞壞死或凋亡發(fā)生[1]。尼可地爾屬于三磷酸腺苷鉀通道開放劑，類似硝酸酯類藥物，可解除冠脈痙攣，擴張冠狀動脈，增加心肌血供[2]。2015年3月—2017年2月筆者觀察比較了曲美他嗪、尼可地爾單用及聯(lián)合應(yīng)用治療慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇上述時期在本院治療的慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者160例，男87例，女73例；年齡57～84(64.82±5.39)歲；伴高血壓143例，糖尿病35例，高血脂癥86例。心力衰竭診斷符合中國心力衰竭診斷與治療指南(2014)[3]標準，且有陳舊性心肌梗死；臨床存在胸悶、喘憋、活動耐力減低癥狀；心臟超聲示左室射血分數(shù)<47%，或者心臟舒張功能減退，E/Ea值>8。排除急性心肌梗死者，心功能Ⅳ級者，肺部感染疾患者。本研究經(jīng)醫(yī)院科研倫理委員會批準，所有治療方案經(jīng)患者及家屬知情同意，簽署知情同意書。將患者隨機分為4組：基礎(chǔ)組40例，男20例，女20例；年齡(62.49±4.70)歲；平均動脈血壓(97.54±5.27)mmHg(1mmHg=0.133kPa)；低密度脂蛋白(3.58±0.42)mmol/L。曲美他嗪組40例，男21例，女19例；年齡(63.68±4.52)歲；平均動脈血壓(96.09±4.28)mmHg；低密度脂蛋白(3.61±0.56)mmol/L。尼可地爾組40例，男22例，女18例；年齡(64.02±4.25)歲；平均動脈血壓(96.09±4.27)mmHg；低密度脂蛋白(3.47±0.51)mmol/L。聯(lián)合組40例，男19例，女21例；年齡(63.50±3.87)歲；平均動脈血壓(96.80±5.62)mmHg；低密度脂蛋白(3.49±0.26)mmol/L。4組性別、年齡、平均動脈血壓、低密度脂蛋白比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 基礎(chǔ)組患者按照中國心力衰竭診斷和治療指南(2014)針對危險因素給予規(guī)范治療。在此基礎(chǔ)上，尼可地爾組給予尼可地爾片(喜格邁，中外制藥株式會社，國藥準字H20150022，5mg/片)口服，每次1片，每日3次；曲美他嗪組給予曲美他嗪(萬爽力，中外制藥株式會社，國藥準字H20140220，20mg/片)口服，每次1片，每日3次；聯(lián)合組給予喜格邁與萬爽力聯(lián)合治療，用法同上。3組治療時間均為3個月。

1.3 觀察指標 ①治療前后晨空腹抽取肘靜脈血3mL,3 000r/min離心，靜置15min，取上清液上機檢測。采用免疫熒光法檢測血漿鈉尿肽(BNP)水平，免疫比濁法檢測血清C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，化學(xué)發(fā)光法檢測血清肌鈣蛋白I(cTnI) 水平，試劑盒購自南京科偉達生物技術(shù)有限公司。②治療前后采用美國GE公司SX780型彩色超聲診斷儀進程超聲檢查，心臟凸陣探頭，頻率2～5MHz。患者左側(cè)臥位，二維超聲檢查估算患者左室射血分數(shù)(LVEF)、 血流多普勒檢測二尖瓣舒張早期/晚期血流速度峰值(E/A)比值，組織多普勒檢測二尖瓣環(huán)根部運動速度峰值，計算E/A值、二尖瓣舒張早期血流速度峰值/組織多普勒超聲測量二尖瓣環(huán)根部運動速度峰值比(E/Ea)。③治療前后采用6min步行距離評估患者日?；顒幽芰?。④治療前后分別進行動態(tài)心電圖檢查，分析患者24h內(nèi)ST段下降頻次、持續(xù)時間與心肌缺血總負荷。心肌缺血總負荷=ST段壓低值(mm)×持續(xù)時間(min)。

2 結(jié) 果

2.1 4組治療前后血清CRP、cTnI與血漿BNP水平比較 治療后,4組血漿BNP、血清CRP、cTnI水平均顯著下降(P均<0.05)，其中聯(lián)合組均明顯低于其他3組(P均<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組均明顯低于基礎(chǔ)組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 4組治療前后血清CRP、cTnI與血漿BNP水平比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

2.2 4組治療前后心臟超聲指標比較 治療后,4組LVEF值、E/A比值均顯著升高(P均<0.05)，E/Ea比值顯著下降(P均<0.05)，其中聯(lián)合組改善幅度均明顯高于其他3組(P均<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組改善情況均明顯優(yōu)于基礎(chǔ)組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

2.3 4組治療前后24h動態(tài)心電圖指標比較 治療后,4組24h內(nèi)ST段下降頻次、持續(xù)時間與心肌缺血總負荷均顯著降低(P均<0.05)，其中聯(lián)合組上述各指標均明顯低于其他3組(P均<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組均明顯低于基礎(chǔ)組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

2.4 4組治療前后6min步行距離比較 治療后,4組6min步行距離均明顯增加(P均<0.05)，且聯(lián)合組明顯高于其他3組(P<0.05)，尼可地爾組與曲美他嗪組明顯高于基礎(chǔ)組(P均<0.05)，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

3 討 論

心力衰竭是一系列心臟嚴重疾患后期表現(xiàn)綜合征，占人群死亡病因的第2位[4]。造成心力衰竭病因較多，既往常見病因為瓣膜性心臟病、肥厚性心肌

表2 4組治療前后心臟超聲指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表3 4組治療前后24 h動態(tài)心電圖指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05。

表4 4組治療前后6 min步行距離比較

病、擴張型心肌病等。隨著人口老齡化，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)病率上升，導(dǎo)致心力衰竭疾病譜發(fā)生顯著變化。冠心病引起心肌長期供氧供血不足導(dǎo)致缺血性心肌病發(fā)病率顯著上升。缺血性心肌病致相關(guān)性心力衰竭已經(jīng)成為心力衰竭病因第2位，特別是對于左、右冠狀動脈嚴重狹窄或者三支冠脈彌漫性病變者，盡管經(jīng)積極介入手術(shù)再灌注治療，但患者心臟泵儲備功能顯著下降，心肌耐受缺氧缺血能力進一步下降，心力衰竭發(fā)生率顯著上升。

缺血性心肌病合并心力衰竭發(fā)病機制復(fù)雜。有觀點認為當冠狀動脈粥樣硬化性病變發(fā)生后，狹窄罪犯血管可以導(dǎo)致遠端心肌血供不足，出現(xiàn)支配區(qū)域內(nèi)心肌細胞缺血壞死，壞死后心肌以心肌纖維瘢痕組織形成發(fā)生心室重構(gòu)，嚴重影響心臟泵功能收縮性[5-6]。還有觀點認為長期冠狀動脈粥樣硬化斑塊形成，不僅阻塞心肌供血的左、右冠狀動脈大血管，而且對于心肌纖維之間微血管病變影響也較為明顯，嚴重心肌微血管病變可以造成大面積心肌處于低灌注狀態(tài)，心肌細胞長期處于乏氧代謝，降低心肌細胞內(nèi)能量代謝，肌漿攝取Ca2+速度減慢，心肌細胞內(nèi)Ca2+含量減少，造成心肌細胞內(nèi)泵功能障礙，心肌細胞凋亡數(shù)量增加，影響心肌收縮力[7-8]。

目前，對于心力衰竭的防治已經(jīng)成為臨床研究重要課題。隨著循證醫(yī)學(xué)發(fā)展，關(guān)于心力衰竭的治療也不斷演變，從最初重視洋地黃類藥物使用與利尿劑減輕負荷，到目前強調(diào)以醛固酮為代表的神經(jīng)內(nèi)分泌生物學(xué)治療與以ACEI/ARB類藥物為代表的防治心室重構(gòu)治療觀念的轉(zhuǎn)變，心力衰竭治療理念經(jīng)歷了一系列重大變化[9-10]。多國也相繼發(fā)表了相關(guān)心力衰竭診斷與治療指南或?qū)＜夜沧R，但目前相關(guān)指導(dǎo)意見多以瓣膜性心臟病或擴張型心肌病為主因的心力衰竭治療，對于缺血性心肌病合并心力衰竭的治療研究尚不充分。有研究提出對于缺血性心肌病合并心力衰竭患者，應(yīng)該在常規(guī)加強心肌收縮力，減輕心臟負荷、防治心室重構(gòu)同時，給予改善心肌氧供，加強心肌耐受缺血、乏氧能力代謝需求治療，可能對于缺血性心肌病合并心力衰竭防治具有一定意義[11]。

尼可地爾是一種硝酸基化合物，體內(nèi)代謝產(chǎn)物一氧化氮可以激活鳥苷酸環(huán)化酶，刺激心肌內(nèi)環(huán)磷酸鳥苷酸生成增加，對于循環(huán)系統(tǒng)血管平滑肌具有顯著擴張作用，臨床上可以產(chǎn)生與硝酸酯類藥物相似的藥理作用，可擴張冠狀動脈，增加狹窄病變部位血流量，增加缺血心肌氧供；同時尼可地爾還可以作用于心肌細胞膜K+通道，K+內(nèi)流增加，Ca2+內(nèi)流減少，減輕缺血心肌細胞內(nèi)Ca2+負荷超載，緩解缺血心肌細胞損傷，減少心肌細胞凋亡，保護血管內(nèi)皮細胞[12-13]。曲美他嗪可以通過提高三磷酸腺苷水平，使腺苷酸環(huán)化酶活性增強，提高線粒體代謝水平，加強氧離子代謝利用率，減少細胞內(nèi)酸蓄積中毒；同時隨著三磷酸腺苷水平增高，心肌細胞葡萄糖氧化過程加快，一定程度上抑制心肌細胞脂肪酸氧化過程，加強心肌細胞膜穩(wěn)定性，從而保護心肌細胞[14]。

本研究結(jié)果顯示,治療后4組患者EF值、E/A比值明顯升高，E/Ea比值明顯下降，血漿BNP及血清CRP、cTnI水平下降，24h內(nèi)ST段下降頻次、持續(xù)時間與心肌缺血總負荷降低，6min步行距離提高，其中聯(lián)合組改善幅度明顯優(yōu)于其他3組，尼可地爾組與曲美他嗪組改善情況明顯優(yōu)于基礎(chǔ)組，但尼可地爾組與曲美他嗪組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。上述結(jié)果表明尼可地爾與曲美他嗪聯(lián)合治療可以顯著改善缺血性心肌病合并心力衰竭患者心臟收縮與舒張功能，增加日?；顒幽芰?，改善生活質(zhì)量，且有助于下調(diào)患者體內(nèi)血清微炎癥反應(yīng)水平，這也可能是聯(lián)合用藥減少心肌細胞凋亡，保護心臟泵功能機制之一，但具體作用機制尚待進一步深入研究。

[1] 許蓉. 鹽酸曲美他嗪片與復(fù)方丹參滴丸對心血瘀阻型心絞痛發(fā)作頻率及活動耐量的影響[J]. 時珍國醫(yī)國藥,2011,22(9):2291-2292

[2] 黃偉勝,羅森華,羅偉祥. 尼可地爾對慢性缺血性心肌病合并心力衰竭患者的臨床療效及安全性研究[J]. 實用醫(yī)學(xué)雜志,2016,32(15):2544-2546

[3] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會. 中國心力衰竭診斷和治療指南2014[J]. 中華心血管病雜志,2014,42(2):98-102

[4] 周京敏,崔曉通,葛均波. 中國心力衰竭的流行病學(xué)概況[J]. 中華心血管病雜志,2015,43(12):1018-1021

[5] 高閱春,何繼強,姜騰勇,等. 冠心病患者冠狀動脈病變嚴重程度與冠心病危險因素的相關(guān)分析[J]. 中國循環(huán)雜志,2012,27(3):178-181

[6] 何禹辰,郭旭,蔣昆,等. 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病抗心肌缺血治療的新觀念[J]. 實用藥物與臨床,2016,19(8):1031-1034

[7] 李捷,羅建方. 穩(wěn)定性冠狀動脈疾病的治療[J]. 嶺南心血管病雜志,2014,20(2):145-147

[8] 杜海波,鄧悅,牟宗毅. 冠狀動脈微血管病變與絡(luò)病相關(guān)的理論探討[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥,2016,9(6):705-708

[9] 張健,鄒長虹. 歐美心力衰竭指南更新亮點初析[J]. 中國循環(huán)雜志,2013,28(7):481-482

[10] 黃峻,楊杰孚. 遵循新指南規(guī)范心力衰竭防治工作[J]. 中華心血管病雜志,2014,42(2):91-93

[11] 李國慶,郭自同. 缺血性心肌病性冠心病概述[J]. 醫(yī)學(xué)與哲學(xué),2012,33(8):20-24

[12] 姚峰,劉波,劉敏,等. 尼可地爾治療慢性缺血性心肌病患者心力衰竭的臨床療效觀察[J]. 中國臨床醫(yī)生雜志,2016,44(1):30-31

[13] 趙勇,劉先霞. 尼可地爾在三支血管病變冠心病患者中的應(yīng)用價值[J]. 海南醫(yī)學(xué),2015,26(11):1572-1573

[14] 馮曉娟,李永新,尹建華,等. 曲美他嗪治療冠狀動脈造影正常的急性心肌梗死患者心功能的臨床研究[J]. 中國醫(yī)藥導(dǎo)刊,2010,12(7):1180-1181