楊甜甜，王振宇

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院,黑龍江 哈爾濱 150086)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)是以多關(guān)節(jié)炎性改變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊。瑸槁约膊?，以慢性炎癥和血管翳的形成為特點(diǎn)，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)僵硬畸形，導(dǎo)致不同程度的殘疾。目前該病病因尚不明確，臨床無(wú)特效治療方法，西醫(yī)主要采用改善病情抗風(fēng)濕藥(DMARD)和非甾體抗炎藥(NSAIDs)治療，DMARD藥主要有甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶、來(lái)氟米特等，但此類藥物毒副作用大，不能長(zhǎng)期服藥，限制了其應(yīng)用。隨著現(xiàn)代藥理研究的發(fā)展，中醫(yī)藥治療RA的研究越來(lái)越多，中醫(yī)藥獨(dú)特療效以及不良反應(yīng)小的優(yōu)勢(shì)逐漸顯現(xiàn)出來(lái)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為RA屬痹證范疇，根據(jù)痹證的病因病機(jī)特點(diǎn)，我院在20世紀(jì)70年代研制了以補(bǔ)宜肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛為主要治法的烏梅透骨湯，臨床觀察發(fā)現(xiàn)療效較好，不良反應(yīng)少，深受患者的歡迎。2015年4月—2016年2月筆者觀察了烏梅透骨湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療RA的臨床療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 選擇我院上述時(shí)期中醫(yī)科收治住院確診RA的患者60例，均符合ACR/EULARR 2010年RA分類標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng)相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。C反應(yīng)蛋白(CRP)、抗CCP抗體、類風(fēng)濕因子(RF)陽(yáng)性；受累關(guān)節(jié)X射線片示2級(jí)以下改變且病程6個(gè)月～20年；中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，符合中醫(yī)辨證分型肝腎虧虛夾瘀證診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥:①肌肉瘦削；②腰膝酸軟；③關(guān)節(jié)肌肉刺痛；④關(guān)節(jié)屈伸不利，變形僵硬。次癥：①面色黯；②瘀斑；③胸悶；④心煩口干；⑤陽(yáng)痿；⑥遺精。舌脈：舌質(zhì)紫暗瘀斑或薄白，脈弦澀或細(xì)數(shù)。符合主癥和次癥中的2項(xiàng)及以上者，結(jié)合舌脈即可診斷。排除合并有心臟病、腦血管病以及肝腎功能較差者；合并有免疫系統(tǒng)疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等患者；合并有較重的血液系統(tǒng)疾病患者；在治療前服用激素持續(xù)1個(gè)月以上者；妊娠或哺乳期婦女；不能按規(guī)定服藥或者未能耐受者。將符合條件的60例患者按照治療時(shí)不同用藥方案分為對(duì)照組30例和治療組30例，2組患者均為自愿入組，簽字同意，并經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。其中治療組男12例，女18例；年齡25～75(45.70±9.09)歲；病程(24.47±7.23)個(gè)月。對(duì)照組男10例，女20例；年齡25～77(45.47±7.34)歲；病程(23.46±6.49)個(gè)月。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者口服扶他林緩釋片(北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字10980297，75 mg/片)75 mg，1次/d；甲氨蝶呤(上海信宜制藥廠生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020644，2.5 mg/片)10 mg，每周1次。治療組患者在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用烏梅透骨湯(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院制劑室生產(chǎn))，50 mL/次，2次/d。該中藥方劑組成為烏梅、紅花、續(xù)斷、五味子、當(dāng)歸、菊花、木通、透骨草、延胡索、伸筋草、穿山龍。2組療程均為12周。

1.3 觀察指標(biāo) ①觀察2組治療2，6，12周后臨床癥狀體征如關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)疼痛(VAS)評(píng)分以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)RF、CRP、血沉(ESR)的變化。②評(píng)定活動(dòng)性評(píng)分(DAS28評(píng)分)及關(guān)節(jié)腫脹緩解程度，DAS28評(píng)分>5.1分提示疾病高度活動(dòng)，評(píng)分<2.6～3.2分提示疾病低度活動(dòng)，評(píng)分≤2.6分提示疾病緩解。關(guān)節(jié)腫脹緩解程度依據(jù)美國(guó)風(fēng)濕病協(xié)會(huì)提出的ACR20、ACR50、ACR70進(jìn)行判定[3]，顯效：達(dá)到ACR70(指標(biāo)減少≥70%)；有效：達(dá)到ACR50(20%≤指標(biāo)減少<70%)；無(wú)效：未達(dá)到ACR20(指標(biāo)減少<20%)。③療程結(jié)束后評(píng)定2組臨床療效。④觀察2組治療后不良反應(yīng)，包括胃腸道反應(yīng)及肝腎功能等，監(jiān)測(cè)血、尿、便常規(guī)及心電圖。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照衛(wèi)生部《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[2]制訂療效判定標(biāo)準(zhǔn)。顯效：主要癥狀體征改善率≥75%，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(ESR、CRP) 正?；蝻@著改善或接近正常；有效：主要癥狀體征改善率≥30%，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(ESR、CRP)有改善或無(wú)改善；無(wú)效：主要癥狀體征整體改善率<30%，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(ESR、CRP)無(wú)改善。主要癥狀體征是指晨僵時(shí)間、雙手平均握力、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、疼痛水平視力對(duì)照表值5項(xiàng)，癥狀體征改善率是指以上5項(xiàng)指標(biāo)的改善百分率。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者治療前后臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較2組治療后臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均較治療前明顯改善(P均<0.05)，且治療組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組疾病活動(dòng)性評(píng)分比較 治療后治療組疾病活動(dòng)性評(píng)分<3.2分者明顯多于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 2組患者關(guān)節(jié)腫脹緩解程度比較 治療6周和12周后，治療組關(guān)節(jié)腫脹緩解程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2組臨床療效比較 治療后治療組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較 治療組有3例患者發(fā)生胃腸道不適反應(yīng)，癥狀較輕，給予適當(dāng)治療后緩解，未出現(xiàn)其他不良反應(yīng)。對(duì)照組有2例患者出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，有1例患者出現(xiàn)肝功能異常，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 2組患者治療前后臨床癥狀、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對(duì)照組比較，P<0.05。

表2 2組疾病活動(dòng)性評(píng)分<3.2分比較 例

注：①與對(duì)照組比較，P<0.05。

表3 2組患者關(guān)節(jié)腫脹緩解程度比較 例(%)

注:①與對(duì)照組比較,P<0.05。

3 討 論

表4 2組患者臨床療效比較 例(%)

注：①與對(duì)照組比較,P<0.05。

RA是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的難治性自身免疫性疾病，該病可侵犯多個(gè)關(guān)節(jié)，主要以手足等小關(guān)節(jié)受累為主，多呈對(duì)稱性、持續(xù)性。臨床多表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、畸形、腫脹，此外患者可有貧血、類風(fēng)濕結(jié)節(jié)等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)。本病可導(dǎo)致活動(dòng)受限甚至致殘，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療RA多采用甲氨蝶呤聯(lián)合非甾體抗炎藥，非甾體抗炎藥作用快,但只能起到緩解關(guān)節(jié)癥狀的作用,并不能阻止病情的進(jìn)展[4]。甲氨蝶呤能有效地抑制免疫反應(yīng)，延緩病情發(fā)展，但是骨髓抑制和肝臟損害等不良反應(yīng)大，患者耐受性差，不能長(zhǎng)期服用，限制了其臨床應(yīng)用[5]。

RA屬中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“痹證”“歷節(jié)風(fēng)”等范疇，主要是由于風(fēng)寒濕等邪氣閉阻脈絡(luò)，氣血運(yùn)行不暢，導(dǎo)致筋骨肌肉等酸楚麻木，或者關(guān)節(jié)僵硬屈伸不利。《金匱要略》曰：“寸口脈沉而弱，沉主腎，弱即為肝。汗出如水中，如水傷心，歷節(jié)黃汗出，故曰歷節(jié)。”指出肝腎虧損是本病的根本原因。清·葉天士《臨證指南醫(yī)案》認(rèn)為痹證是由于氣血虧損，濕痰濁血內(nèi)生，臟腑經(jīng)絡(luò)不能暢達(dá)。祖國(guó)醫(yī)學(xué)采用辨證分型的方法治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，療效獨(dú)特，不良反應(yīng)小，具有一定優(yōu)勢(shì)。因此筆者針對(duì)肝腎虧虛夾瘀型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎選用烏梅透骨湯補(bǔ)益肝腎、活血化瘀、通絡(luò)止痛。烏梅透骨湯中烏梅酸能生津止渴，當(dāng)歸甘能補(bǔ)血活血止痛，二者合用，酸甘化陰，能達(dá)到補(bǔ)血養(yǎng)肝的功效。延胡索與紅花配伍能活血行氣止痛。川斷補(bǔ)肝利腎、強(qiáng)筋健骨，伸筋草舒筋活絡(luò)，穿山龍活血通絡(luò)，二藥配伍能祛風(fēng)濕，通絡(luò)止痛。木通利血脈、通關(guān)節(jié)，助當(dāng)歸行血活血。透骨草舒筋活絡(luò)、祛風(fēng)除濕、活血止痛。諸藥合用共奏補(bǔ)肝腎、活血脈、止痹痛之功。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為紅花可以降低毛細(xì)血管通透性，減少炎性滲出，具有抗炎鎮(zhèn)痛的作用[6]。當(dāng)歸含有氨基酸以及阿魏酸等有機(jī)酸，具有抗炎抗氧化以及鎮(zhèn)痛等作用[7]。 實(shí)驗(yàn)研究表明烏梅透骨湯能夠降低血中TNF-α、IL-1β以及PGE2的含量，具有明顯的抗炎、鎮(zhèn)痛及活血功效，能減輕局部組織病理反應(yīng)[8]。

本研究結(jié)果顯示，治療組臨床治療總有效率顯著高于對(duì)照組;治療后，晨僵時(shí)間、關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)及關(guān)節(jié)疼痛評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，并且各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況均顯著優(yōu)于對(duì)照組。在關(guān)節(jié)腫脹緩解程度和DAS28評(píng)分方面，治療組也明顯優(yōu)于對(duì)照組。表明在甲氨蝶呤聯(lián)合扶他林緩釋片的基礎(chǔ)上加用烏梅透骨湯可增強(qiáng)臨床療效，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床推廣應(yīng)用。由于本研究樣本有限，結(jié)論可能具有一定的局限性，對(duì)于烏梅透骨湯的療效還有待于進(jìn)一步研究。

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